П АТОФИЗИОЛОГИЯ ВИЧ

О ПРЕДЕЛЕНИЕ ВИЧ / СПИД Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является причиной развития синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). ВИЧ относиться к подсемейству лентивирусов принадлежащих семейству ретровирусов (РНК- содержащий вирус). ВИЧ атакует клетки иммунной системы человека - CD4 клетки (T-лимфоциты) и моноциты / макрофаги защищающие организм от болезней. СПИД развивается тогда, когда иммунная система настолько ослаблена ВИЧ, что позволяет развиться оппортунистическим инфекциям и злокачественным опухолям.

И СТОРИЯ СПИД А Июнь, 1981 г – первые зарегистрированные случаи пневмоцистной пневмонии у 5 молодых геев в латинской Америке в промежутке октябрь май 1981 Июль 1981 – первый зарегистрированный случай саркомы Капоши у 26-летнего гея из Калифорнии Май 1982 – случаи персистенции генерализованной лимфаденопатии у геев Июнь 1982 – случаи Неходжкинской лимфомы у геев Сентябрь 1982 – введён термин Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) Декабрь 1982 – первые зарегистрированные случаи передачи СПИДа при переливании крови и от матери плоду 1983 – выделение вируса Luc Montagnier в институте Л. Пастера 1986 – дано официальной название Вирус иммунодефицита человека

Предполагают, что ВИЧ появился в результате мутации схожего с ним вируса иммунодефицита обезьян (ВИО). Некоторые общие теории о том, как ВИО стал ВИЧ: –Теория Охотник' Первый случай ВИЧ-инфекции в 1959 в Киншасе –Теория оральной поливакцины –Теория грязной иглы –Колониальная теория –Теория тайного заговора О ТКУДА ПОЯВИЛСЯ ВИЧ? 1. Gao et al., Nature 1999;397: Bailes et al., Science 2003;300: Nathan et al., The Lancet 2004;363: Blancou et al.,Nature 2001;410: Berry N. et al., Nature 2001;410: Chitnis et al., ARHR 2000;16(1):5-8.

Международные и внутренние поездки США. Поездки молодых мужчин в конце 70х и начале 80х. Африка. Расширение количества дешёвых дорог между малыми и большими городами. Производство препаратов крови Гемотрансфузии стали частью рутинной медицинской практики. –В некоторых странах донорам платили за сдачу крови, что часто приводило на донорские пункты людей, испытывающих финансовые затруднения, например, внутривенных наркоманов. –В конце 60х годов гемофилики также начали получать фактор свертывания крови VIII, получаемый из крови П ОЧЕМУ ВИЧ ТАК БЫСТРО РАСПРОСТРАНЯЕТСЯ ?

Наркоманы В 1970е годы увеличилась возможность приобрести героин из-за войны во Вьетнаме и других конфликтов на Ближнем Востоке, что способствовало росту количества внутривенных наркоманов. Увеличение доступности наркотиков и появление одноразовых шприцев привело к появлению «стреляющих галерей». П ОЧЕМУ ВИЧ ТАК БЫСТРО РАСПРОСТРАНЯЕТСЯ ?

Н А ЧТО ПОХОЖ ВИЧ И КАК ОН РЕПЛИЦИРУЕТСЯ ?

В ИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА (ВИЧ) Главные элементы: Оболочка gp120 gp41 Сердцевина ВИЧ Структурные белки p24 Двухцепочечная РНК Ферменты Обратная транскриптаза Интеграза Протеаза Структура ВИЧ

Ж ИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ВИЧ 1.Присоединение 2.Слияние 3.Обратную транскрипцию 4.Интеграцию 5.Транскрипцию и 6.трансляцию 6.Сборку и созревание Каждый из этих шагов является важнейшим в воспроизводстве полноценно функционирующего вируса. Жизненный цикл завершается полностью приблизительно в течение 2х дней, и включает в себя 6 главных шагов

Р ЕЗЕРВУАРЫ ВИЧ Локализация вируса в определённых тканях снижает эффективность антретровирусной терапии. Долгий жизненный цикл инфицированных Т- лимфоцитов памяти позволяет персистировать вирусу в течение многих лет Резервуары ВИЧ в организме обеспечивают длительную циркуляцию вируса даже при проведении эффективной антиретровирусной терапии. Для выздоровления необходимо достижение полной элиминации ВИЧ из всех резервуаров. Гемопоэтические клетки T - хелперы Моноциты Макрофаги Дендритные клетки B - лимфоциты Стволовые клетки T – лимфоциты памяти Клетки нервной системы Астроциты Олигоденроциты Макрофаги в ткани нервной системы Клетки кожи Клетки Лангерганса Фибробласты Другие Клетки толстой кишки, сетчатка глаза, цервикальный канал, почки

Т РОПИЗМ ВИЧ Белок gp120 в оболочке вируса инициирует связывание с первичным клеточным рецептором, CD4. Gp41 обеспечивает слияние с клеточной мембраной, посредством взаимодействия с ко-рецептором. Это химокиновый ко-рецептор может быть как CCR5, так и CXCR4. Клетки-мишени ВИЧ имеют на своей поверхности различные ко- рецепторы. Различные штаммы вируса могут использовать различные рецепторы. Предпочтительное использование определённых ко-рецепторов называется тропизмом (сродством). ВИЧ классифицируется в зависимости от тропизма: –Предпочитающие CCR5 (M-тропизм) – моноциты/макрофаги –Предпочитающие CXCR4 (T-тропизм) – T-лимфоциты –Использующие и CXCR4 и CCR5 (двойной тропизм)

Некоторые индивидуумы имеют шанс снизить опасность инфицирования ВИЧ вследствие: Отсутствие CCR5 1 Дефект в 32 паре гена CCR5 приводит к уменьшению количества молекул CCR5 на поверхности клеток. Однако, это бывает очень редко. Сильный анти-ВИЧ ответ CD8 T - клетками (цитотоксичные T клетки) 2 Этот ответ был обнаружен у секс-работниц в Африке. Сильный ответ на ВИЧ был обнаружен у женщин ко всем типам ВИЧ инфекции. П ОЧЕМУ НЕКОТОРЫЕ ЛЮДИ « РЕЗИСТЕНТНЫ » К ВИЧ ? 1 Paxton et al., Nat Med. 1996;2(4): Rowland-Jones et al., Immunol Lett. 1999;66(1-3):9-14

Т ИПЫ ВИЧ - С ЕРОТИПЫ ВИЧ-1 и ВИЧ-2 похожи по вирусной структуре, механизмам передачи и развивающимся оппортунистическим инфекциям, но имеют различное географическое распространение. ВИЧ-1 –ВИЧ-1 был первым выделенным серотипом ВИЧ и первым верифицированным этиологическим агентом СПИДа –ВИЧ-1 преобладает во всём мире. ВИЧ-2 –ВИЧ-2 серотип впервые был обнаружен в Западной Африке. –ВИЧ-2 менее патогенен, чем ВИЧ-1 и медленнее прогрессирует в СПИД, чем ВИЧ-1.

Г РУППЫ И ПОДТИПЫ ВИЧ Различия в генетической последовательности ВИЧ позволяют классифицировать их в соответствие с подтипами:. Выделяют три главных группы: –Группа M (от Major - главный-состоит из >10 подтипов A-J). >95% ВИЧ-инфицированных имеют ВИЧ-1, принадлежащий группе M. Подтип C имеют около половины всех инфицированных в мире. Подтип B распространён в основном в Европе и Северной Америке. –Группа O (от Outlier – внешний) – обнаруживается в Камеруне, Габоне и Экваториальной Гвинее,

Г ЕОГРАФИЧЕСКОЕ РАСПРОСТРАНЕНИЕ ПОДТИПОВ

Ч ТО - ЖЕ НА САМОМ ДЕЛЕ ДЕЛАЕТ ВИЧ С CD4 T- ЛИМФОЦИТАМИ ?

К ОЛИЧЕСТВО CD4 Т- ЛИМФОЦИТОВ И ИХ ДИСФУНКЦИЯ Ускоренное разрушение Скопление клеток в лимфоидных органах Снижение продукции Недостаточная реактивность

К АК ОБНАРУЖИТЬ ВИЧ И ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНИ ?

Т ЕСТ НА ВИЧ - ИФА Иммуноферментный анализ (ИФА) Стандартный тест на начальном уровне для диагностики ВИЧ. Удобен для обследования большого количества людей. Измеряет количество антител к ВИЧ в плазме крови. Высокочувствительный (низкая negative rate). Не дифференцирует ВИЧ-1 от ВИЧ-2.

Т ЕСТ НА ВИЧ – ИММУНОБЛОТ (W ESTERN B LOT ) Золотой стандарт подтверждения ВИЧ-инфекции после ИФА. Исследуются вирусные белки и, при наличии, антитела к этим белкам. Низкая чувствительность, особенно в ранние сроки инфицирования, более трудоёмкое и дорогостоящее исследование. Высокая специфичность (низкая частота ложноположительных результатов). Обследуемые с неопределенными результатами должны быть обследованы повторно через 1-3 месяца.

Т ЕСТ НА ВИЧ – P 24 p24 антиген появляется через дней после инфицирования: до появления антител к ВИЧ. Одобрен для диагностики острой стадии ВИЧ. Применяется также для скринингового теста препаратов из крови. Высокоспецифичен (низкая частота ложноположительных результатов) Комбинация Ab-Ag ИФА сечас становиться стандартным первым тестом серологической диагностики. –Может определить ВИЧ-инфекцию раньше, чем стандартный ИФА. –Менее трудоемкий и более дешёвый.

Естественная эволюция вирусной нагрузки и количества CD4 T-лимфоцитов

М ОНИТОРИНГ ВИЧ Вирусная нагрузка (ВН) Подсчет количества вирусных копий в крови. Цель: неопределяемая ВН, в настоящее время

Ч ТО ПРЕДПРИНЯТЬ ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ СКОРОСТИ ТЕЧЕНИЯ И РАСПРОСТРАНЕНИЯ ВИЧ?

Образование Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) Вакцинация (предупреждение инфицирования) П УТИ БОРЬБЫ С ВИЧ