Лекция 10 РАЗВИТИЕ ТИМУСА

Расположение тимуса в средостении человка

Анатомия тимуса человека

Анатомия тимуса человека (схематическое представление)

Инволюция тимуса с возрастом

Дольчатое строение частей тимуса Тимус (вилочковая железа)- лимфо- эпителиальный орган - расположен у млекопитающих в грудной полости над сердцем. Он состоит из двух основных долей, которые делятся на мелкие дольки, основа которых образована переплетением эпителиальных клеток. Орган в целом и отдельные дольки (фолликулы)заключены в соединительнотканную капсулу, внутренняя полость которой включает эпителиальную сеть, заполненную лимфоцитами (другое название лимфоцитов тимуса - тимоциты). В каждой дольке ясно выявляются два слоя: кора с плотной упаковкой малых тимоцитов (кортекс) и мозговое вещество (медулла), где количество тимоцитов снижено. Тимоциты медуллярного слоя относятся, в основном, к бластным формам.

Схематическое изображение дольки тимуса

Дольчатое строение частей тимуса Каждая латеральная доля составлена из многочисленных долек, скрепленных вместе тонкой оболочкой ( очаговой тканью); весь орган помещён в капсулу, из аналогичной, но более плотной ткани. Главные (первичные) доли варьируют в размерах от булавочной головки до небольшой горошины и состоят из множества маленьких узелков, или фолликул. Фоликулы имеют нерегулярные формы и размеры и в большей или меньшей степени связаны вместе, особенно во внутренней части тимуса.Каждый фолликул имеет размеры 1-2 мм в диаметре и состоит из «могового» и «коркового» слоёв. Эти слои различаются рядом существенных особенностей и свойств.

Каждая долька (фолликул) представлена двумя дискретными участками: внешним корковым слоем (корой) и центральной медуллой. Кора состоит из плотно упакованных незрелых малых тимоцитов, локально окруженных разветвленными эпителиальными клетками энтодермального происхождения. Между тимоцитами коры и эпителиальными клетками наблюдается тесный контакт. Среди скоплений тимоцитов встречаются отдельные макрофаги. Как тимоциты, так и макрофаги имеют костномозговое происхождение. Тимоциты, окружающие их эпителиальные клетки и макрофаги образуют фолликул Кларка. Медулла состоит из зрелых бластных форм тимоцитов, макрофагов и дендритных клеток. Все эти типы клеток имеют мезенхимальное костномозговое происхождение. В то же время эпителиоциты медуллы относятся к клеткам энтодермального источника. В медуллярном слое наблюдаются обнаженные, практически свободные от тимоцитов участки с округлыми скоплениями эпителиальных клеток - тельца Гассаля, функция которых пока неизвестна.

Кора (кортекс) Кортикальное вещество составлено главным образом из лимфоидных клеток, поддерживаемых хорошо разветвлённой сетью эпителиальных ретикулярных клеток, которая продолжается в аналогичную сеть клеток мозгового вещества. Эта часть сети формируется за счёт адвентиции кровеносных сосудов тимуса. Кора – место локализации ранних тимоцитов, в которых происходит перестройка генов Т- клеточных рецепторов и так называемая «позитивная селекция».

Схематическое изображение фолликула Кларка в корковом слое тимуса. Элементарная структурно-гистологическая единица органа, представляющая собой плотное скопление лимфоцитов (Л), окруженных вытянутыми эпителиальными клетками (Э). Среди лимфоцитов фолликула имеются и макрофаги (М).

Мозговое вещество (Медулла) В мозговом веществе фолликула клеточная сеть более крупная и число лимфоидных клеток сравнительно меньше, чем в корковом веществе. Здесь обнаруживаются особые гнездо-подобные тельца – концентрические частицы Гассаля. Центральная часть такой концентрической частицы – состоит из одной или более гранулярных клеток, которые окружены капсулой в виде эпителиоидных клеток. Фактически – это остатки эпителиальных трубок, растущих от третьей пары жаберных карманов зародыша, для того, чтобы сформировать тимус. Каждый фолликул окружен сосудистым сплетением, из которого сосуды направляются внутрь и формируют вторичную зону сплетения, как раз на границе мозгового вещества. В центре мозгового слоя также присутствует несколько мелких сосудов.

Кровоснабжение и иннервация тимуса Артерии, снабжающие тимус кровью, ответвляются от internal mammary и от superior и interior thyroid. Вены оканчиваются в левой innominate вене и в thyroid венах. Нервные окончания чрезвычайно мелкие и происходят от блуждающего нерва и от нервов симпатической нервной системы. Ответвления от нисходящего подъязычного и грудобрюшного нервов подходят к соединительно-тканной капсуле, но не проникают далее в фолликулы.

Развитие тимуса Две главные доли тимуса, лимфоидные тимоциты, клетки капсул происходят из различных зачатков.Первым формируется эпителий тимуса (лобных долей), за счёт двух колбообразных закладок, выростов энтодермы, по обе стороны от промежуточного зачатка – третьего жаберного кармана (глоточного выроста). Затем они разрастаются по бокам и назад и окружаются клетками мезодермы и мезенхимальными клетками нервного гребня (по бокам и вперед от брюшной аорты). Тимусные доли почти срастаются друг с другом, но соединены только соединительной тканью. Глоточные протоки каждого выроста вскоре облитерируют, хотя основные зачатки тимуса некоторое время существуют как плотные тяжи. Затем клетки этих зачатков пролиферируют, окружаются клетками мезодермы и образуют изолированнные дольки. Иногда образуются дополнительные участки тимуса, за счёт клеток 4-го жаберного кармана.

Формирование зачатков тимуса из глоточных карманов (6 пар глоточных карманов) (Gilbert,2003)

Закладка тимуса человека

Эмбриональное развитие тимуса человека

Парная закладка структуры тимуса

Эмбриональное развитие тимуса человека

Развитие тимуса На последних стадиях развития тимуса в него мигрируют лимфоидные клетки костного мозга, агрегируют и образуют лимфоидные фолликулы. Тимус продолжает развиваться после рождения до полового созревания, а затем начинает атрофировать под действием высокого уровня половых гормонов. Тимическая активность (продукция Т-клеток) прямо пропорциональна размерам тимуса и максимальна до начала полового созревания. Активность тимуса и его размеры затем начинают резко уменьшаться, а его структуры замещаются жировой тканью. (инволюция органа). Атрофия связана с высоким уровнем половых стероидов. Химическая или физическая кастрация вызывает увеличение размеров тимуса и его активацию.

Фазы созревания тимуса The generation of T cells expressing distinct T cell receptors occurs within the thymus, and can be conceptually divided into three phases: 1. A rare population of hematopoietic progenitor cells enter the thymus from the bone marrow and expands by cell division to generate a large population of immature thymocytes. 2.Immature thymocytes each make distinct T cell receptors by a process of gene rearrangement. This process is error-prone, and some thymocytes fail to make functional T cell receptors, whereas other thymocytes make T cell receptors that are autoreactive. Growth factors include thymopoietin and thymosin. 3. Immature thymocytes undergo a process of selection, based on the specificity of their T cell receptors. This involves selection of T cells that are functional (positive selection), and elimination of T cells that are autoreactive (negative selection).

Роль клеток-нянек в дифференцировке Т- лимфоцитов

Строма тимуса

Стадии созревания Т-лимфоцитов

Схема созревания Т-лимфоцитов

Кортекс – функциональная (позитивная) селекция Для прохождения позитивной селекции тимоциты должны провзаимодействовать с рядом молекул клеточной поверхности (MHC/HLA), чтобы приобрести реактивность и специфичность. В ходе позитивной селекции удаляются (апоптозом) клетки, слабо взаимодействующие с этими молекулами, и сохраняются только активно взаимодействующие (проверяется способность рецепторов T-клеток активно связываться либо с молекулами MHC I/II, либо с пептидами).

Аутореактивная (негативная) селекция в медулле Негативная селекция никогда не проходит с эффективностью 100%. Некоторые аутореактивные Т-клетки избегают цензурирования в тимусе и попадают в кровь. На периферии существуют дополнительные механизмы толерантности, выключающие малоээфективные, дефектные и регуляторные Т-клетки. Если эти механизмы периферийной толерантости не действенны, могут появиться аутоиммунные заболевания.

В тимусе экспрессируются многие гены, белковые продукты которых не должны узнаваться как аутоантигены (например инсулина). Их экспрессия осуществляется под контролем транскрипционного фактора AIRE The medulla is the location of the latter events in thymocyte development. Thymocytes that reach the medulla have already successfully undergone T cell receptor gene rearrangement and positive selection, and have been exposed to a limited degree of negative selection. The medulla is specialised to allow thymocytes to undergo additional rounds of negative selection to remove auto-reactive T cells from the mature repertoire. The gene AIRE is expressed in the medulla, and drives the transcription of organ-specific genes such as insulin to allow maturing thymocytes to be exposed to a more complex set of self-antigens than is present in the cortex

У человека

Эпителиальные клетки мозгового вещества тимуса (ЭКМВТ)

иРНК поверхностных антигенов всех клеток организма обнаружены в ЭКМВТ

Регуляция экспрессии множества генов

Эпителиальные стволовые клетки тимуса и проблема его регенерации

Искусственное воссоздание тимуса у мышей