U NIVERSITY OF P ITTSBURGH C ANCER I NSTITUTE A National Cancer Institute (NCI)-designated Comprehensive Cancer Center Важность Приоритета Профилактики в Крупных Академических Онкологических Центрах Рональд Б. Герберман, врач, Онкологический Институт Питтсбургского Университета (ОИПУ) Март 2009

Существующая Исследовательская Парадигма в большинстве Академических Онкологических Центров Основное внимание уделяется: – Созданию и улучшению лечебных методик – Карциногенезу – Раннему выявлению Недостаточное внимание профилактике рака или снижению риска

Традиционные пути профилактики рака в Академических Онкологических Центрах(1) Исследования Здорового образа жизни – Стратегии сокращения привычек, неблагоприятных для здоровья – Профилактика курения; физические нагрузки; сбалансированное питание; снижение калорийности пищи Исследования карциногенеза на молекулярном уровне (Взаимодействие генов и среды) – Выявление генов, увеличивающих риск рака – Выявление факторов риска в окружающей среде

Традиционные пути профилактики рака в Академических Онкологических Центрах(2) Популяционный скрининг для выявления генетических факторов риска и генетическое консультирование лиц с генетическим риском Исследования по разработке новых, более чувствительных и специфичных биомаркеров для раннего выявления рака Популяционный скрининг для раннего выявления определенных видов рака

Профилактика обеспечивает мощное воздействие на широкий спектр заболеваний Величайшим достижением Общественного здоровья в 19 и 20 веках была профилактика инфекционных заболеваний Ключевое воздействие на Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) оказало широкое применение статинов для снижения риска Важнейшее значение оказало применения ремней безопасности и шлемов на снижение травматических повреждений Применение профилактических, снижающих риск стратегий очевидно окажет значительное влияние на снижение бремени онкологичесикх заболеваний

Сердечно-сосудистые заболевания(ССЗ) демонстрируют превосходный пример успешной профилактики За последние 30 лет произошло значительное снижение ССЗ 50% этого снижения связано со стратегиями использования лекарственных профилактических средств Фармакологические вмешательства с использованием препаратов, снижающих холестерин и артериальное давление использовались в профилактике атерогенеза.

ОИПУ и Онкологические центры в рамках Медицинских Центров Питтсбургского Университета: Интеграция центров в соответсвии с планом борьбы с онкологическими заболеваниями для улучшения оказания помощи больным [источник: Современный План контроля онкологических заболеваний в Пенсильвании, Декабрь, 2003]

Эпидемиологический подход к 4 уровням профилактики рака Базовая или общественная Профилактика – Предотвращение непредвиденных ситуаций и организация общественной, экономической и культурной жизни общества для предотвращения повышенного риска заболеваний на основе накопленного опыта Первичная профилактика – Контроль причин и факторов риска Презервативы, одноразовое применение игл или вакцин для профилактики распространения Спида, Гепатита В и вируса папилломы Вторичная профилактика (от момента начала заболевания до диагноза) – Развитие безопасных точных методов определения (на самых ранних стадиях, когда уже возможно лечение) и создание профилактических лекарств и вакцин Третичная профилактика – Снижение заболеваемости и смертности (как только диагноз установлен) Раннее выявление вторичных случаев первичного рака

Наследумые дефекты Генов не могут объяснить весь риск онкологических заболеваний Менее чем 1 случай из 10 при раке молочной железы возникает у женщин с врожденными генетическими дефектами -Национальный Институт Рака-

Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные стратегии профилактики рака (1) Исследования Средовых факторов риска – Оценка географичеких областей с вероятными воздействиями для определения факторов риска и влияния на здоровье – Базовые исследования для выявления связей между воздействием и раком включая механизм действия – Определение биомаркеров для идентификации людей с высоким риском Исследования по развитию действий для снижения и устранения средовых факторов риска Определение эффективных путей блокирования канцерогенных эффектов средовых канцерогенов – Открытие и разработка радиопротективных веществ – Открытие и разработка свободнорадикальных утилизаторов для предотвращения повреждений ДНК и подходов к улучшению репарации ДНК

Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные стратегии профилактики рака (2) Находить эффективные пути изменения общественного, экономического и культурного укладов жизни, которые известны вкладом в повышенный риск заболевания Обеспечивать современные, с использованием уже имеющейся информации в онкологических центрах, междисциплинарные подходы для идентификации контролируемых или избегаемых причин рака, связанных с окружающей средой и стратегий для снижения риска Развивать и обосновывать вмешательства, которые информируют, образовывают и изменяют привычки индивидуума и его окружения, ассоциированные с повышенным риском

Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные стратегии профилактики рака (3) Разработка эффективных вмешательств для профилактики рака – Открытие и разработка средств химиопрофилактики для лиц с повышенным риском онкологических заболеваний – Исследования нутрацевтиков – Разработка и улучшение профилактических вакцин Развитие и обоснование улучшенных стратегий раннего выявления – Внедрение улучшенных и удобных биомаркеров (в крови или моче) для скрининга и раннего выявления

Профилактика рака в ОИПУ Центр Онкология и Среда Программа Биохимиопрофилактики Биомаркеры воздействия, повышенного риска и ранних стадий рака

Что такое Средовая Онкология Клиническая онкология обнаруживает и лечит болезнь Средовая Онкология ведет поиск для идентификации причин болезни для предсказания и предотвращения рака – Определяет, разрабатывает и оценивает биомаркеры воздействия и восприимчивости – Выясняет механизм восприимчивости – Разрабатывает и применяет вмешательства для снижения риска у людей, подвергающимся воздействию при наличии высокого риска

Центр Средовой Онкологии (ЦСО) Фокус на Средовые риски, воздействия, исследования эффектов на здоровье и популяционное образование – Обеспечение современного, базирующегося в уже признанных онкоцентрах, кросс-дисциплинарного подхода для обнаружения контролирумых или избегаемых причин рака, связанных со средой – Развитие и пропаганда ключевых изменений в средовой политике для снижения факторов риска – Создание и обоснование вмешательств, которые информируют, образовывают и изменяют образ жизни и привычки поведения, в том числе и в окружении/популяции или имеют потенциал для снижения рака у лиц с повышенным риском Открыт в июле 2004 в ОИПУ

4 отделения Центра Средовой Онкологии Фундаментальные исследования Генетическая, Средовая, и Клиническая Эпидемиология Оценка Среды и Контроль Распространение, Образование, и Общественная Политика

Стратегические области Фундаментальные исследования – Обеспечение научных доказательств средовых карциногенов, взаимодействий генов со средой, а также биомаркеров средовых карциногенов Генетическая, Средовая и Клиническая Эпидемиология – Выполнение общественных и клинических исследований для обнаружения фактов и трендов заболеваний связанных со средовыми воздействиями Профилактические вмешательства, базирующиеся на эпидемиологических фактах для лиц с высоким риском – Поведенческие изменения – Биохимиопрофилактика Средовая Оценка, мониторинг и контроль – Развитие Протоколов для мониторинга и контроля загрязнения воздуха для больниц и популяции Популяционное и профессиональное Образование и общественная Политика – Разъяснение связей между средой и раком и развитие плана действий для снижения риска рака для индивидуумов и организаций

Доказательства, поддерживающие Средовые воздействия как Причину Рака Экспериментальные Эпидемиологические Исследования Случай-Контроль Тренды заболеваемости Раком

Известные Средовые Карциногены Акринонетрил Афлотоксин 4-Аминовифенил Мышьяк Бензол Бензидин Бериллий Б-Нафтидамин Бис(хлоро)метилэфир Сплавы хрома Угольная смола (ароматический гидрокарбон) Циклофосфамид Диетилстилбестерол (аналог гормона) Кожа и древесная пыль Горчичный газ Неопрен Никелевые сплавы Нитрозамины Радиация(ионизирую щая, ультрафиолет, радиочастотная) Курение табака Винилхлорид

Профессии с повышенным риском заболеваемости раком молочной железы Работники лабораторий Химики Медсестры и врачи Зубные врачи Художники Парикмахеры

Оценка риска воздействия и меры предосторожности при работе с педиатрическими сканерами головы CT Scans-2008 Воздействие – Педиатрические CT Scans - метод выбора при неотложной помощи – Врачи не осознают уровень радиации при этом сканировании – Педиатрическое CT scans может быть эквивалентом ,000 рентгеновских снимков легких Семинар проведен ОИПУ – 26 Марта, 2008 с участием национальных экспертов Подготовлен проект, освещающий риски, преимущества и лучшие способы работы при неотложных состояниях со сниженным риском рака, учитывая рекомендации по снижению уровня радиации

Длительное использование сотовых телефонов и опухоли головного мозга–Предварительные данные Исследования случай-контроль ((Hardell et al Int. J of Oncology. 28: , 2006) – Слуховая неврома: OR=2.9 (CI ; аналоговые сотовые телефоны), OR=1.5 (CI ; цифровые сотовые телефоны); OR=1.5-fold (CI , телефоны без шнура) – Слуховая неврома > 15 years: OR=3.8 (CI ; аналоговые сотовые телефоны) Обзор 11 публикаций по исследованиям случай-контроль с > 10 летним использованием сотовых телефонов (Hardell et al. Occ Env Med. 64: , – Возрастание случаев слуховой невромы (4 исследования статистически достоверны) – Рост глиом (во всех исследованиях возрастание шансов, 4 статистически достоверны) – Мета-анализ Слуховая неврома (ипсилатеральное положение) OR=2.4 (CI ) Глиома (ипсилатеральное положение) OR 2.0 (CI ) Мета-анализ (Hardell et al. Int J of Oncology, 32: , 2008) – 6 исследований глиомы: задержка > 10 лет, 4 исследования ипсилатеральное положение OR=2.0 (CI ) – 4 исследований слуховой невромы : задержка > 10 лет, ипсилатеральное положение OR=2.4 (CI ) Мета-анализ (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study) – 5 исследований случай-контроль с использованием сотовых телефонов > 10 лет: опухоли мозга OR=1.25 (CI ) ИнтерФон исследование (данные на 2008 год) - Глиома, ипсилатераная OR=1.39 (CI ); Nordic study (Lahkola et al, 2007)

Радиоволны от сотовых телефонов более глубоко поглощаются детским мозгом Оценка степени поглощения электромагнитной радиации от сотового телефона в зависимости от возраста (Частота GSM 900 мгц (цветная шкала справа показывает степень поглощения in W/кг) Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, Electromagnetic Absorption in the Human Head and Neck for Cell Telephones at 835 and 1900 MHz. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques, (10): p

Гипотеза: если исследования долговременного использования сотовых телефонов правильно указывают на растущий риск рака мозга, то заболеваемость детей и подростков этим видом рака должна возрастать

SLER Регистры для Глиом возрастно- специфическая заболеваемость, 0-39 лет Год диагноза Incidence (per 100,000)

Оценка риска воздействия и предосторожности использования сотовых телефонов; Наблюдения Июль, 2008: Рональд Герберман, после консультаций в ОИПУ и с международными экспертами, включая эпидемиологов и нейрохирургов, разослал Е-мейл с предостережением о более безопасном использовании сотовых телефонов и поднял вопрос о проведении исследований для более точного определения риска пользования сотовыми телефонами. Пресса восприняла это предостережение и новость облетела мир в основном правдиво передав суть предостережения, но не без неточностей – Другие страны поддержали предостережение (Франция, Индия, Израиль,Канада) Октябрь 2008: Рональд Герберман был приглашен для дачи разьяснения Конгрессу по научным фактам риска использования сотовых телефонов, рациональности его советов и необходимости дальнейшего узучения вопроса Октябрь 2008 : анализ возрастно-специфических опухолей мозга показал возрастание случаев глиом особенно в молодом возрасте – статья подана в печать Сентябрь, 2009: Началось планирование семинара, на базе ОИПУ, в координации с Конгрессом, по сотовым телефонам и потенциальному риску рака Разрабатываются планы по будующим исследованиям в области способности радиочастотной радиации вызывать повреждения ДНК и определению механизмов этого процесса.

Идентификация риска и стратегий по его снижению (примеры) Педиатрическое CT Scans – пропаганда знаний, что CT радиационное воздействие для головного сканирования у детей может быть эквивалентом от 200 до 6000 рентгенологических исследований грудной клетки – Национальный семинар, проведенный в Питтсбургском Университете, весной 2008 года привел к разработке проект протокола с рекомендациями для врачей неотложной помощи, использующих сканирование. Сотовые телефоны и опухоли мозга – Обзор литературы и внимание ко множеству отчетов, связывающих длительное использование сотовых телефонов с возрастающим риском глиом и слуховых невром – Распространение предостерегающей информации для работников ОИПУ и онкологических центров в системе Медицинских центров Питтсбургского Университета. – Обеспечение разьяснений на слушаниях в Конгрессе для запроса необходимости исследований безопасности сотовых телефонов. Пассивное курение в Округе Аллгени – призыв к запрещению курения в общественных зданиях, включая бары и рестораны – Обьяснения для ведущих политиков в округе Аллгени – ОИПУ и Питтсбургский Университет стали зонами без курения в 2007 году – Округ Аллгени одобрил запрет курения в 2007 в ресторанах и барах, что одновременно принесло значительный процент прибыли от заказов пищи. – Штат Пенсильвания одобрил аналогичный запрет на территории всего штата в 2008 году Сдерживатели распространения огня в постельном белье и компьютерах – пропаганда на национальном и интернациональном уровнях осознания ненужности химических сдерживателей огня и повышения знаний о токсичности этих веществ – Блокировка правил использования сдерживателей огня на национальном и интернациональном уровнях

Биологические эффекты Средовых Ксеноэстрагенов Оценка эффекта роста эстрогензависимых клеток при раке молочной железы Обоснование анализов скрининга эстрогенов, которые показывают сродство к рецепторам и эффект роста клеток Talal El-Hefnawy

Количественные BrdU анализы, темные пятна показывают высокий синтез ДНК Talal El-Hefnawy Эстрогенные агенты вызывают разрастание клеток рака молочной железы

Ксенобиотики добавлены Ксенобиотические Организмы (LR) могут чистить некоторые Эстрогенные загрязнения **Непрямой анализ через измерение эффекта MCF7 рака молочной железы и A549 клеток рака легких

Биохимическая программа профилактики Институт рака при Университете Питтсбурга

Продолжение исследований по доклинической профилактике рака (1) Профилактика рака с помощью извлеченных из чеснока органических серосодержащих компонентов – Рак простаты (Singh) – Табачные карциногены и рак легкого (Singh) Профилактика рака с выделенными из крестоцветных овощей изотиоционатами – Рак простаты (Singh, Dhir, Nelson) – Рак молочной железы (Singh and Vogel) – Рак поджелудочной железы (Srivastava) – Рак головы и шеи (Grandis and Singh) – Рак мочевого пузыря (Singh) – Меланома (Brown and Singh) Сосудистая профилактика – Ресвератрол (красное вино) плюс статины (Li) – Изотиоционаты и органосульфиды (Singh)

Продолжение исследований по доклинической профилактике рака (2) Профилактика рака толстой кишки с помощью нестероидных противовоспалительных средств (Zhang) Профилактика рака традиционными аюрведическими средствами (Singh) Профилактика рака путем вакцинации или другими путями воздействия на иммунитет (Finn, Gorelik) Профилактика рака путем комбинаций малых молекул и биологиков (Gorelik, Li)

Торможение роста PC-3 Xenograft путем приема извлеченного из чеснока Диаллил Трисульфида (DATS) ACB DATS (5 ммоль) прием внутрь три раза в неделю *P < 0.05 by Students t-test. Shivendra Singh

Натуральные источники: Виноград ( g/g) Красное вино (1-3 mg/L) Арахис TCM Polygoum cuspidatum Фитоалексин Ресвератрол Shivendra Singh Ресвератрол является профилактическим химическим агентом, получаемым из натуральных источников

Эксперименты показали, что ресвератрол предотвращает возникновение рака DMBA-induced skin cancer model. 0, 1, 5, 10, or 25 µmol of RSVL plus 5 µmol of TPA Copied from Jang et al, Science, 1997 Shivendra Singh

Химиопрофилактика для остановки прогрессии презлокачественных или нарушений на стадии 0 ОИПУ исследования – NSABP - профилактическое исследование полипов – Оценка Целекоксиба как химиопрофилактического агента рака молочной железы с межклеточными биомаркерами – Серийная оценка дуктального эпителия – NSABP STAR исследование – Muc1 вакцина для профилактики кишечных полипов

Биомаркеры, которые оценивались в исследовании Целекоксиба по профилактике рака молочной железы Изменения в цитологии Изменения в биологических маркерах COX- 2, ароматазе и эстрадиоле Изменения во фракционном мутационном индексе (определяемом как число смутировавших маркеров разделенное на сумму всех информативных маркеров среди 20 выбранных генов)

MUC1-Poly ICLC (Hiltonol TM ) Вакцина у лиц аденомой кишечника (Colorectal Adenoma) Robert Schoen & Olivera Finn

Смысл Химиопрофилактика аденом с помощью– ASA, COX2, витаминов Иммунотерапия нетоксична высокоспецифична Стимулирует или улучшает собственную иммунную функцию предотвращает прогрессию к озлокачествлению Вакцина потенциально более эффективна до момента супрессии иммунного ответа опухолью

Метаанализ: Muc 1 Иммунотерапия при CRC 32 исследования, 527 пациента Мягкая токсичность – симптомы гриппа, реакция в области иньекции Гуморальный иммунный ответ 59%, клеточный иммунитет – 44% Клинический ответ 10-14% Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064

Зачем изучать аденому? Цель для CRC скрининга Более высокий риск для последующего рака Высокий показатель возврата аденомы: следующий за q3yr выживаемостью Незадействованная иммунная система экспрессии Muc 1 Основной кандидат для использования вакцины

Цели Оценить иммунный ответ на MUC1-Poly ICLC Первичная Вторичные Мониторинг MUC1 изотипов: IgG, IgM Мониторинг побочных эффектов Оценить корреляцию между противо- MUC1 ответом и возвращением аденомы (не усиленная к этой конечной точке)

Плазма и Ткань - связанные открытия биомаркеров – что необходимо Сравнительные\распределительные протеомика и метаболомика – Обнаружить и охарактеризовать белковые образцы, которые разделяют лиц с полученным воздействием от здорового контроля с использованием этих биологических образцов – Обнаружить и охарактеризовать гормоны или другие метаболиты, которые разделяют лиц с полученным воздействием от здорового контроля Сравнительные\распределительные геномы – Обнаружить и охарактеризовать изменения в ДНК и ядерной ДНК как и образцы белковой метиляции, которые разделяют лиц с полученным воздействием от здорового контроля с использованием биологических образцов Применение: идентификация биомаркеров воздействия, включая: 1. Клеточные подписи, помеченные токсическими воздействиями 2. Эпигенетические изменения, связанные с измененной экспрессией генов 3. Метаболиты гормонов и риск рака

Открытие Биомаркеров в ОИПУ Создание тканевых и плазменных коллекций с высоким качеством образцов от здоровых индивидуумов и больных раком Поддержка Биоинформатики как для тканевых аннотаций так и анализа последующих данных Развитие и поддержка интегрированного центра Онкологических Биомаркеров для анализа образцов Платформы для анализа генома, включая технологию, базирующуюся на ряде чипов со множественным генотипированием Платформы для высокопроизводительного протеомического анализа Платформы для современного метаболомического анализа

Плазма против Мочи при раке яичников Плазменные 4 биомаркера SN=90% SP=98% Мочевые 3 биомаркера SN=100% SP=100% Анна Локшин

ROC кривая для классификации эндометриального рака SENSITIVITY = 98% SPECIFICITY = 94% Prolactin, HE4, CA 72-4, MMP-3, and FasL Анна Локшин

Ожидаемые результаты в Академических Онкологических Центрах Фокус на 4 уровня профилактики рака Быстрая идентификация средовых факторов и подходов для снижения воздействий Развитие доказательности для приоритезации значимой стратегии контроля рака Улучшенные стратегии для раннего вывления и биохимиопрофилактики Создание региональных масштабных сетей для облегчения применения эффективного образования и основанных на профилактике вмешательств Идентификация ресурсов и их более эффективное использование путем сотрудничества для более эффективного распространения профилактических стратегий