GCP ММА им.И.М.Сеченова. Каф.фармакологии фарм.ф-та Лекция Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук

Этапы успешного создания ЛС 1. Анализ рынка (выявление неудовлетворенной потребности) - проблемы, лекарства - «сироты». 2. Скрининг патентов и потенциальных решений проблемы (научно-промышленный шпионаж). 3. Получение ЛВ в оптимальной ЛФ. 4. Доклинические исследования. 5. Клинические исследования. 6. Регистрация, патентная защита (минимум - 5 лет). 7. Продвижение на рынок, дистрибьюция, логистика, постмаркетинговые исследования и модификация.

Создание новых ЛС EMEA (Европейское Агенство по оценке ЛП): 2004 год - одобрено 8 биотехнологических и 23 традиционных ЛС, включая новые молекулярные соединения (НМС), 2003 год - соответственно 7 и 17 FDA (Управление по пищевым продуктам и лекарствам) 2004 г НМС, 2003 г ЛС (15 НМС), 1996 г.-63 ЛС Лидер 2004 года - GENENTECH (в Европе одобрено 4 ЛС) - Xolair (бронхилитик), Tarceva (рак легких), Raptiva (псориаз), Avastin (рак прямой кишки). Лицензии на эти ЛС приобрели Novartis, Roche и Serono

Перспективы рынка разработок НЛС - экспансия азиатских рынков 1. КИТАЙ - лидер аутсорсинга - проведение клинических испытания дешевле чем на Западе - на 30% (5%). К 2020 году - лидер фарминдустрии (увеличение рынка в 25 раз с 2004 до 2012 года - до $ 23 млрд.) 2. ИНДИЯ - 8% всех лекарств в мире, новый патентный режим с 2005 года, высокообразованный англоговорящий персонал, низкая стоимость разработок, 300 крупных компаний мелких фармзаводов - 30% на экспорт ($ 500 млн. - в США). 3. Сингапур - вложения в 2004 году - Pfizer ($ 350 млн. - субстанции для Neurontin и Lycra) + Novartis ($ 180 млн.). Лидеры 2004 года - Pfizer (США), GlaxoSmithKline (прездент - француз, бизнес в США), Sanofi-Aventis (Франция).

Две главные задачи и проблемы исследования: 1. Нужно получить достоверные данные о лекарственном средстве. 2. Нельзя подвергать испытуемых людей излишнему риску сначала на животных.

НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ МЗ РФ ДЕПАРТАМЕНТ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА, ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛС. НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЭКСПЕРТИЗЫ И ГОС. КОНТРОЛЯ ЛС ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ Фисенко В.П., Арзамасцев Е.В., Бабаян Э.А. и др. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Москва, 2000 г. Ремедиум, 380 стр., тираж 2000 экз. Составители - НИИ фармакологии РАМН, ЦХЛС-ВНИХФИ, НИИ: иммунологии, токсикологии, НЦ БАВ.

1-й раздел Руководства: Правила доклинических исследований безопасностии эффективности фармакологических веществ (Правила качественной лабораторной практики в РФ - GLP или ПДИ) Составители - Т.А.Гуськова, Б.И.Любимов, Е.В.Арзамасцев и др. Подготовлены с учетом требований: ГОСТ Р "Общие требования к испытательным лабораториям", ГОСТ Р «Общие требования к аккредитации испытательных лабораторий», и соответствуют Правилам GLP.

Методические указания: 1. Токсикология (8 разделов) 18 мес. (краткосрочные) лет (отсроченные) Общетоксическое действие (кролик, свинка, крыса, мышь) Аллергизирующее действие Иммунотоксическое действие Репродуктивная токсичность. Мутагенность Канцерогенность Раздражающее действие Общетоксическое действие противоопухолевых ЛВ Оценка безопасности в клинике по результатам доклинических исследований Фармакокинетика

Оценка безопасности Составители - Т.А.Гуськова, В.П.Фисенко Разделы методического указания- 1. ЭКСТРАПОЛЯЦИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ 2. СООТНОШЕНИЕ МЕЖДУ МАССОЙ ТЕЛА И ПЛОЩАДЬЮ ПОВЕРХНОСТИ ТЕЛА ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ 3. КОЭФФИЦИЕНТЫ ПЕРЕСЧЕТА ДОЗЫ С ЖИВОТНОГО НА ЧЕЛОВЕКА 4. РАСЧЕТНЫЙ БЕЗОПАСНЫЙ КУРС ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА (ДНИ) 5. ИНДЕКС БЕЗОПАСНОСТИ = РБК / КЛИНИЧЕСКИЙ КУРС 6. КЛАССИФИКАЦИЯ ОПАСНОСТИ ЛС I класс (высокоопасные) - Индекс Безопасности 5 Фармакокинетика обязательно на 2 видах животных, один из них - обязательно не грызун - (собака, кошка, обезьяна + крыса, мышь, свинка, кролик) Оцениваемые показатели - Клиренс, AUC и др.

Методические указания (34 метода моделирования): 1. Нейролептическая активность 2. Антидепрессанты 3. Транквилизаторы 4. Снотворные 5. Антипаркинсонические 6. Ноотропное 7. НМК и мигрень 8. Морфино- и налоксоноподобное 9. Алкоголизм 10. Наркомания и токсикомания 11. Местная анестезия 12. Кардиотоническое 13. Противоишемическое 14. Гипотензивное 15. Гиполипидемические и антиатеросклеросклеротические 16. Гепатозащитное 17. Антиоксиданты и хелаторы

18. НПВС 19. Бронхиальная астма и бронхобструкция 20. Гемостаз 21. Иммунотропные 22. Противомикробные 23. Противовирусные 24. Интерфероны и индукторы интерферонов 25. ТВС 26. Противогрибковые 27. Антипротозойные 28. Антигельминтные 29. Противоопухолевые 30. Гормонзависимые опухоли 31. Антидоты, комплексоны, радиопротекторы 32. Радиопротекторы 33. Антидоты 34. Природное сырье Статистика Проект инструкции по применению в КИ - изменен в 2004 году.

Почему лекарства испытывают на людях ? - объективная информация об эффективности. Нельзя получить такую информацию о лекарстве, основываясь только на экспериментах in vitro и на животных: 1. Сложности моделирования. 2. Особенности фармакодинамики. 3. Особенности фармакокинетики.

Нормативная документация (состояние на март 2004 г.) 1. Федеральный закон «О лекарственных средствах» ( 86-ФЗ, ) 2. Приказ МЗ РФ «Правила клинической практики» 266 от Учебные пособия 1. Руководство ICH по Качественной Клинической Практике (GCP) David Hutchinson. 15 Golden IND/GCP Rules for Investigators Draft Guidelines on Good Clinical Practice, WHO,1992

ИСТОРИЯ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ в III веке до н.э. Птолемей настаивал на том, чтобы при испытании лекарств на осужденных преступниках было получено их согласие В годах общественная служба по венерическим заболеваниям США в штате Джорджия проводила исследование естественного течения нелеченного сифилиса у 400 чернокожих больных из бедных слоев общества.

Талидомид - в ФРГ в гг. В ФРГ было зарегистрировано детей с деформациями конечностей, из которых выжили. Всего в мире насчитывается около таких больных. в 1962 г. в США был принят закон, непосредственно определяющий правила проведения клинических испытаний медицинских препаратов (Drug Amendment Act).

Этот процесс продолжился в Европе - на основании уже существующих национальных требований к качеству лекарственных препаратов и принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964 г.) сформировались и были закреплены в виде законов правила проведения клинических испытаний.

Со временем эти правила получили название Good Clinical Practice (GCP). Впервые этот термин прозвучал в 1977 году в США, в материалах FDA. Правила проведения КИ с таким названием были приняты затем в Австралии и Японии.

В 1989 году Скандинавские страны приняли унифицированные правила Good Clinical Practice Nordic Guidelines. В 1991 году страны ЕЭС утвердили обязательным условием проведения исследований в странах Содружества соблюдение единых European Guidelines for GCP.

Осенью 1991 года в Брюсселе встретились представители США, Европейского Сообщества и Японии. Целью этого совещания, которое впоследствии было названо 1-й Международной конференцией по гармонизации (ICH-1), было выработать подходы к созданию общих правил медицинских научных исследований.

К 1992 году существовало 3 основных региона с различными законами в этой области: 1. Соединенные Штаты Америки, где действовали правила FDA (U.S. General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs, 1977) 2. Европейское Сообщество (European Guidelines for GCP, имевшие в своей основе EU Recommended Basis for the Conduct of Clinical Trials, 1987) 3. Япония, где имели силу требования Japanese Koseiso - Министерства здравоохранения и социального обеспечения (Japanese General Considerations for the Clinical Evaluation of New Drugs, 1992).

Принципы проведения клинических испытаний были разработаны и ВОЗ - Draft Guidelines on Good Clinical Practice, Вслед за конференцией в Брюсселе совещания состоялись в Орландо, США (ICH-2, 1993), и Йокогаме, Япония (ICH-3, 1995).

1 мая 1996 года международная экспертная рабочая группа закончила работу над единым документом. В письме, распространенном 20 июня 1996 года от имени экспертной группы, содержится текст документа "Международные гармонизированные трехсторонние правила GCP" (ICH Harmonised Tripartite Guideline for GCP, или ICH GCP), и призыв ко всем участникам процесса гармонизации придать ему силу закона в разных странах.

В 1997 году правила GCP начали действовать в США, Европейском Союзе и Японии. С 1998 года - в Российской Федерации. Правила GCP - это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся КИ, а также анализируются и сообщаются их результаты. GCP объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников исследований.

ICH GCP содержат 10 разделов: введение, словарь терминов, принципы ICH GCP, этический комитет, исследователь, спонсор, протокол клинического испытания и поправки к нему, брошюра исследователя, основные документы для проведения клинического испытания.

Защита прав субъектов испытания базируется на принципах Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964 г., последняя редакция в 1989 г.), наблюдении за исследованием со стороны этических комитетов и получении информированного согласия от каждого пациента/субъекта исследования до включения его в испытание.

Гарантия достоверности получаемых данных строится на разделении обязанностей сторон клинического испытания, работе в строгом соответствии с заранее составленным протоколом и системе контроля качества (включающий мониторинг КИ, аудит и инспекцию).

Четыре участника любого клинического испытания: спонсор исследования, монитор (или контрактно- исследовательская организация), врач-исследователь и пациент.

8 основных принципов GCP : 1. Экономический - затраты на проведение испытаний с точки зрения человеческих и денежных ресурсов должны быть оправданы ожидаемыми результатами испытания (фирмы получат прибыль, больные - лекарство). 2. Испытание должно быть тщательно продуманным, научно здравым и этически оправданным.

3. Испытания проводятся в соответствии с этическими принципами, содержащимися в действующей редакции Хельсинкской Декларации и законами и положениями страны, в которой проводятся исследования. 4. Все, кто принимает участие в исследовании, должны полностью соблюдать все действующие правила.

5. Медицинские решения и помощь всегда должны находиться на ответственности квалифицированного медика. Все участники исследования должны иметь соответствующую квалификацию, то есть быть профессионалами. 6. Самый главный приоритет исследования - это безопасность испытуемых.

7. Любая полученная информация должна быть зарегистрирована. 8. Должны быть введены в действие системы, гарантирующие качество каждого аспекта испытания.

Принципы GCP разработаны американской организацией, которая называется FDA. Это федеральная организация, контролирующая оборот лекарств. Это полностью независимая часть Службы Общественного Здоровья находится в ведении Федерального Управления Безопасности США.

Пионером FDA был Харли Вашингтон Вайли, химик, организовавший в 1906 году Бюро Химии из 12 человек, которое занималось исследованием качества продуктов питания. Результатом деятельности группы стала работа Джунгли - книга о производстве мяса в Америке, 50% которого в то время не соответствовало элементарным нормам гигиены.

Работой Бюро химии заинтересовался президент Франклин Рузвельт, предложив энтузиастам постоянную работу специальных инструкторов по проведению проверок на производстве. По данным проведенных проверок выходят законодательные Акты - Акт о Продовольствии и Лекарствах, и Акт об Инспекции Мяса. В 1931 году Бюро Химии переименовывается в FDA

Сегодня в FDA ~ 9 тысяч сотрудников - врачи, химики, дантисты, фармакологи, аптекари, медсестры, вирусологи, инженеры, юристы, микробиологи, ветери- нары, специалисты по санитарии. С 1996 года FDA проводит семинары для Российских специалистов.

Притягательность России в плане проведения экспериментов объясняется двумя факторами: 1. Многочисленным больным, нищим и доверчивым населением. 2. Высококвалифицированными, нищими исследовательскми кадрами.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ НОВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА (НЛС)....Любое лекарственное средство, не общепризнанное в качестве безопасного и эффективного по условиям, предписанным, рекомендуемым или предлагаемым в описании... (вынесенное на рынок после 1938 года)

Этапы разработки НЛС: 1 - Доклинические исследования (открытие и проверка) - 18 месяцев Рассмотрение в FDA результатов доклинических исследований и присвоение перспективному соединению знака АйЭнДи (IND) - 30 дней Клинические исследования, в котором различают 3 фазы - в среднем 5 лет Окончательное Одобрение, одобрение ярлыка и предварительная инспекция - в среднем 24 месяца Постмаркетинговые исследования (4 фаза клинических исследований)

Доклинические исследования - проведение: 1. Преклинических 2. Фармакологических 3. Токсикологических испытаний на экспе- риментальных животных. Результаты, полученные за эти 18 месяцев, называются краткосрочными. Последующие исследования на животных, так называемые долгосрочные, проводятся для выявления возможных отдаленных побочных явлений еще не менее 5-7 лет.

При этом постоянно должно существовать четкое видение потенциальной токсичности для человека, а все лабораторные данные и данные, полученные в ходе испытаний на животных, должны отвечать условиям планируемого исследования на людях. Для того, чтобы провести лабораторные исследования на животных, надо предварительно получить на это разрешения у так называемого Больничного комитета по этике. Исследования можно проводить только в лабораториях, имеющих сертификат соответствия ДжиЭлПи (GLP)

По GLP специалисты FDA, так называемые мониторы, регулярно проводят тщательные инспекции (в 2000 году было около 100 таких инспекций по недели каждая), результатом которых могут служить 3 типа оценки соответствия: NAI - не предписывается никаких мер, все хорошо. VAI - предписываются меры рекомендательного характера. OAI - предписываются принудительные меры, из-за несоответствия стандартам GLP.

В России проведением этой фазы исследования занимается Государственный Институт Доклинической и Клинической Экспертизы Лекарств при Фармакопейном Комитете МЗ Российской Федерации - 90 человек, из них 70 - научные сотрудники (врачи, фармацевты, биологи, химики). Исследования на животных осуществляются в отделе токсикологии (зав. отделом - О.Л.Верстакова)

Цель 18 месячных испытаний на животных - Получение разрешения на проведение дальнейших исследований на людях. Если в экспериментах на животных показана эффективность и безопасность перспективного соединения, то FDA на основании заявки фирмы-изготовителя присваивает этому соединению название АйЭнДи (IND - Investigation New Drug). IND - это Заявка на новое лекарственное средство, а точнее, это уведомление о требуемом освобождении от разрешения проведения исследования нового лекарственного средства.

Второй этап разработки нового лекарственного средства - СОБСТВЕННО КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ, то есть испытания перспективного лекарственного соединения на людях. Этот период клинических испытаний занимает в среднем 5 лет, и перед их проведением фирма - изготовитель обязана получить IND. Но одного только разрешения FDA для этого мало - нужно еще раз получить разрешение на проведение испытания в Больничном Комитете по Этике, теперь уже на людях.

С 1993 года в нашей стране введены положения об этических аспектах проведения клинических исследований лекарств и биологически активных соединений. На основании этих положений, в каждом лечебном учреждении, лицензированном на проведении клинических исследований новых лекарственных препаратов должны быть учреждены Этические комитеты (Больничные комитеты по этике, БКЭ).

Условия формирования состава комитета: в составе его не менее 5 человек (обычно 7 - 9) разных профессий; немедики, включая юриста, учителя средней школы со знанием английского языка и священнослужителя той религиозной конфессии, к которой относится большинство проживающего на данной территории населения, женщина-домохозяйка. Должны обязательно входить лица разного пола. Врачи, входящие в состав комитета, должны представлять различные учреждения города и области, интересы членов комитета не должны противоречить друг другу. Комитет собирается на заседания 1 раз в 2 месяца.

Фирма-производитель представляет в Этический комитет следующие документы: - Заявление на имя председателя Этического комитета; - Протоколы исследований на животных; - Образец Информированного Согласия - это документ, который добровольно подписывает пациент после того как его ознакомят с условиями проведения на нем испытания нового лекарственного средства; - Документ о страховании лиц, принимающих участие в испытаниях.

В декабре 1995 года при Фармакопейном Комитете Российской Федерации создается Централизованное Бюро Агентства по оценке препаратов, дополняющее Европейский список специалистов специалистами из России: 1800 экспертов (клиницисты + фармакологи). Каждая страна, проводящая испытания по стандартам FDA направляет на работу в Швейцарию 2 экспертов на 3 года. Это сделано для свободного перемещения лекарств внутри стран, прежде всего стран Европейского сообщества.

Как GCP-испытания проходят в России? К сожалению, большая часть регистрируемых у нас лекарств клинических испытаний не проходит. Так, в 1993 году разрешено к применению 103 новых препарата, из них клинические испытания прошло только 14 (это 12,5 %). В 1994 году зарегистрировано 55 новых лекарственных средств, а клинические испытания прошло только 12 (это 22 %). В 1995 году зарегистрировано 129 новых лекарственных средств, а клинические испытания прошло только 15 (это 10 %). В 1996 и 1997 годах исследовалсь всего 15 препаратов.

ФАЗЫ (ЭТАПЫ) КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ К I Этапу или фазе клинического испытания относится первоначальное введение человеку нового экспериментального лекарственного средства. Главная цель исследований Фазы 1 - решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом и, если удастся, установить дозы, которые будут использоваться во время 2-й фазы испытаний. В ходе 1-й фазы получают предварительные данные о безопасности препарата и дают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.

Обычно к 1-й фазе относятся все фармакокинетические исследования. В ходе испытаний 1-й фазы исследуют: 1. Безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику одной дозы (в том числе определение максимально переносимой дозы). 2. Безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику множественных доз. 3. Биодоступность. 4. Пропорциональную фармакокинетику и фармакодинамику одной дозы и множественных доз при различных путях введения. 5. Метаболизм лекарственного средства и его взаимосвязь с массой тела. 6. Влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинетику и фармакодинамику. 7. Лекарственные взаимодействия.

I фаза клинического испытания проводится с участием небольшого количества добровольцев, от 4 до 24 (до 80 человек в течение всей 1-й фазы). Каждое исследование проводится в одном центре и длиться несколько дней, максимум недель. Иногда повышенная токсичность препарата (например для лечения рака или СПИДа) делает проведение таких исследований у здоровых неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающих соответствующим заболеванием. В эту группу могут включаться больные раком, СПИДом, хронические стабильные больные, больные диабетом.

На 1 этапе исследуется также участие лекарственного средства в обмене веществ, а также исследования, в которых экспериментальные лекарственные препараты используются как инструменты изучения биологических явлений или течения болезни.

II этап или 2-я фаза клинических испытаний предназначена для оценки эффективности воздействия лекарственного средства в связи с конкретным показанием или показаниями у больных, страдающих от изучаемого заболевания или недомогания, а также для того, чтобы выявить обычные кратковременные побочные явления и риск. связанный с применением препарата. Исследования II этапа проводят под очень строгим контролем и наблюдением на относительно небольшой группе больных, которое составляет не более нескольких сотен человек - обычно пациентов (исключение - лекарства-сироты).

2-я фаза делится на 2 части: Фаза 2а - первый опыт применения у пациентов ( ) с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарата. Иногда подобные исследования называют пилотными (pilot), так как полученные результаты обеспечивают планирование более обширных базовых исследований 2б- фазы. В ходе 2а фазы необходимо убедиться в активности исследуемого вещества, оценить краткосрочную безопасность, установить популяцию пациентов, режим дозирования, выяснить зависимость эффекта от дозы и т.п.

Фаза 2б. Более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является предполагаемым показанием к назначению лекарства. Главная цель - доказать эффективность и безопасность нового препарата. Результаты базовых исследований служат основой для планирования 3-й фазы и в значительной степени влияют на решение о регистрации препарата. Многие считают исследования 2-й фазы наиболее важным моментом в создании нового лекарства.

III этап или 3-я фаза клинического испытания. Исследования III этапа - это многоцентровые расширенные исследования. Их главная задача - получить дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных форм препарата, которые необходимы для оценки общего соотношения пользы и риска данного лекарственного средства, а также для получения дополнительных сведений для составления медицинской маркировки. Эти исследования обычно охватывают от нескольких сотен до нескольких тысяч человек (в среднем ). В последнее время появился термин мегаисследования, в которых могут принимать участие свыше пациентов.

При проведении 3 этапа определяются оптимальные дозы и схемы введения, изучается характер наиболее частых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.п. Условия исследований максимально приближены к нормальным условиям применения препарата. Такие исследования обычно проводятся с использованием двойного слепого контролируемого рандомизированного метода или параллельным исследованием с контролем и плацебо.

Тройной слепой метод (triple-blind) - это когда ни врач, ни больной, ни организаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента. Существует термин полные слепые исследования, когда в неведении относительно лечения находятся все, кто взаимодействует напрямую с пациентом, исследователем и данными, например, рентгенологи, патологоанатомы, статистики и т.д. Двойной слепой метод (Double blind)- это когда ни врач, ни больной не знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо.

В ходе тройных и двойных слепых методов исследования в каждом исследовательском центре находятся закрытые коды, которые в случае медицинской необходимости (например при осложнении) могут быть вскрыты, чтобы определить, какую терапию получает пациент. Одинарный слепой метод (Single blind)- это когда больной не знает, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо. Может проводиться и так называемое открытое (open) исследование.

Как можно больше исследований должно проводиться двойным или тройным слепым методом. К исключениям относятся исследования I фазы, ранние исследования II фазы, длительные исследования II и III фаз, обычно являющиеся продолжением двойных слепых исследований, а также исследования, которые не могут быть двойными или тройными слепыми по этическим соображениям.

В отношении плацебо стоит фактически неразрешимый этический вопрос - гуманно ли лишать человека всякого лечения? В последнее время пересмотр этого решения приводит к отказу от плацебо и проведению так называемых параллельных и перекрестных исследований

В параллельном исследовании одна группа пациентов получает одну терапию, а вторая - другую. При перекрестном исследовании каждая группа получает в разное время оба вида терапии, например, первая группа пациентов получает препарат А, затем В, а вторая - В, затем А.

Преимущества параллельного дизайна перед перекрестным: 1. Параллельное исследование можно закончить быстрее, так как в каждой группе будет всего один период лечения. 2. Качество данных параллельного исследования более устойчиво к нарушениям протокола, например, к пропускам пациентами визитов, их выбыванию из испытаний и т.д. 3. Перекрестный дизайн может быть использован только у пациентов со стабильным длительным течением заболевания, так как их состояние должно быть примерно одинаковым перед началом обоих периодов лечения. 4. При параллельном исследовании отсутствует влияние предшествующей терапии (carry over effect).

Недостатки параллельного дизайна по сравнению с перекрестным: 1. Для проведения параллельного исследования требуется большее количество пациентов. 2. Параллельный дизайн предполагает большой разброс данных, так как разные пациенты получают разную терапию. Для уменьшения влияния предшествующей терапии в перекрестных исследованиях между периодами лечения обычно существует отмывочный период (wash-out period). В течение этого периода пациенты не получают никакой терапии и их состояние приближается к исходному; кроме того, удается избежать возможных взаимодействий между исследуемыми препаратами.

Данные, полученные в клинических испытаниях 3-й фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для принятия официальными инстанциями решения о регистрации лекарственного средства и возможности его медицинского использования. Выделяют 3б фазу клинических испытаний, к которой относят исследования, проходящие в период от подачи материалов для регистрации препарата в официальные инстанции до момента регистрации. Их проводят, чтобы получить дополнительные сведения о препарате, оценить качество жизни и т.д.

Фаза 4. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности, различных формах и дозах, длительном применении у различных групп пациентов, и, таким образом, более полно оценить стратегию применения препарата. В исследованиях принимает участие большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления. Существует понятие постмаркетингового наблюдения - эти неэкспериментальные исследования иногда относят к фазе 5 клинических испытаний.

Всего в перспективе возможно функционирование 11 таких баз GCP в России: 5 - в Москве, 2 - в Кемерово, 1- в Санкт-Петербурге (ВМА), 1 - Рязань, 1 - Томск, 1 - Смоленск. В Новосибирске клиническая база закрылась. Подобные центры есть в Киеве, Харькове, Днепропетровске и Минске. Основная проблема - отсутствие сертифицированных лабораторий для биохимических исследований.

Получение квалификации для участия в GCP 1. FDA 2. Бостонский медицинский университет 3. Массачуссетский технологический ин- ститут - готовят технический персонал.

В России проводятся выездные семинары с вручением сертификатов специалистами FDA. После того, как фирма-производитель выберет для себя клинический центр, она рассылает по факсу предложения докторам, и если они согласны, то также по факсу высылается необходимая для заполнения документация.

Врачи заполняют протоколы исследований и отсылают их либо в договорную исследовательскую организацию, с которой он связан непосредственно, и которая проверяет его работу раз в 3-4 недели, либо непосредственно на фирму-производитель

Организация проведения клинических испытаний ЛС в ЛПУ 1. Область аккредитации (быстрый набор пациентов) 2. Сертификаты (2 КФ+2 КЛД+Специалисты) 3. Оборудование (лаборатория - GLP) 4. Аккредитация (Минздрав РФ - на 5 лет) 5. Лицензия (Минздрав РФ - на 5 лет) 6. Контракт с договорной исследовательской организацией на проведение GCP

1. Аккредитация - проводится Департаментом научно-исследовательских и образова- тельных медицинских учреждений Минздрава России (В.И.Сергиенко) ЭТАПЫ: - экспертиза поданных документов - предаккредитационная экспертиза (по заявлению учреждения здравоохранения) - аккредитационная экспертиза (выездная комиссия - 3 человека) - принятие решения по результатам экспертизы - оформление, регистрация и выдача свидетельства

ПОДАЮТСЯ ДОКУМЕНТЫ: Заявление на аккредитацию на имя председателя комиссии Минздрава РФ по аккредитации в произвольной форме с указанием области аккредитации Документы, подтверждающие право УЗ заниматься лечебной и научной деятельностью Заполненная анкета-вопросник Сведения об исследователях (копии сертификатов и лицензий на право проведения соответствующих исследований)

Анкета-опросник: Наименование учреждения, юридический статус, адрес, ФИО руководителя, тел/факс ФИО ответственных за клинические испытания, лечебную работу, обеспечение качества, повышение квалификации и обучение врачебного и среднего мед.персонала Основные направления научно- исследовательской и лечебной деятельности

Опыт проведения КИ по GCP (названия протоколов, дата начала и завершения, количество включенных специалистов, результаты аудиторских проверок) Общее число работающих, в том числе врачей, врачей-лаборантов, ср.мед.персонала, младшего мед.персонала, др.специалистов. Лечебные подразделения, заявляемые к аккредитации. Количество больных в отделении(ях), для амбулаторных подразделений - число посещений в день

Распределение на диагностические группы (%) Наиболее важные средства, используемые в отделении Наличие аптечной службы Виды медицинской помощи (стационарная, амбулаторная, неотложная, плановая, реанимация и интенсивная терапия, реабилитация, диспансерное и катамнрестическое наблюдение) Сотрудничество с другими подразделениями и учреждениями (копии договоров)

КАДРОВЫЙ СОСТАВ: Число занятых в КИ, из них (врачи и с.м.п.): в лечебных подразделениях в лабораторно-диагностических отделениях Ответственных за контроль лаб.техники Ответственных за контроль леч-диагн.техники Ответственных за хранение и учет исследуемых лекарственных средств Участвующих в работе комитета по этике Ответственных за анализ и контроль качества КИ

ФИНАНСИРОВАНИЕ МЕРОПРИЯТИЙ ПО АККРЕДИТАЦИИ УЗ - проводится на ПЛАТНОЙ ОСНОВЕ ЧТО проверяют - Анкету-опросник (все 19 пунктов): Раздел - Ссылка на документ - Фактическое состояние - Оценка эксперта Резюме: Замечания, Несоответствия (большие/малые) Прилагается: План устранения несоответствий

ЕЩЕ ПРИЛАГАЮТСЯ: Схема орг.структуры УЗ с краткими комментариями Перечень имеющейся документации, регламентирующей заявленную деятельность Перечень имеющегося оборудования и средств измерения с указанием паспортных данных и результатов поверки Список сертифицированных специалистов (специальность, стаж, уч.степень, звание, срок действия сертификата) План внутренних проверок Программа внутренних проверок

ОБЛАСТЬ АККРЕДИТАЦИИ 1. Номер по порядку 2. Наименование подразделения 3. Специальность 4. Нозологические формы 5. Фазы испытаний 6. Примечания

СРОКИ ПРОВЕДЕНИЯ - От подачи заявления + документов До Решения о выдаче свидетельства или об отказе в аккредитации 30 дней.

ОТКАЗ в выдаче свидетельства: отсутствие или недостоверность документов Несоответствие требованиям, предъявляемым к УЗ соответствующими нормативными документами (состояние м-т базы, оснащение лаб-диагностическим оборудованием, квалификация сотрудников и др.)

Продление срока действия свидетельства об аккредитации - заявление - за 6 месяцев до его окончания.