Лекция 6 Лекарственные средства из группы производных урацила, фенотиазина, хинуклидина, хинолина Старший преподаватель В.И. Гнидец

ПЛАН 1. Получение, свойства, анализ, применение, условия хранения лекарственных препаратов производных. 1. Получение, свойства, анализ, применение, условия хранения лекарственных препаратов производных урацила. 2. Получение, свойства, анализ, применение, условия хранения лекарственных препаратов производных. 2. Получение, свойства, анализ, применение, условия хранения лекарственных препаратов производных фенотиазина. 3. Получение, свойства, анализ, применение, условия хранения лекарственных препаратов производных. 3. Получение, свойства, анализ, применение, условия хранения лекарственных препаратов производных хинуклидина. 4. Получение, свойства, анализ, применение, условия хранения лекарственных препаратов производных. 4. Получение, свойства, анализ, применение, условия хранения лекарственных препаратов производных хинолина.

Урацил – 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4- дион – подобно барбитуратам, может существовать в виде двух (имид-имидольная или лактам-лактимная таутомерия) таутомерных форм:

Урацил и тимин (метилурацил) являются нормальными продуктами расщепления нуклеиновых кислот. В живых организмах урацил находится в составе нуклеотидов (вместе с рибозой и фосфатной кислотой), играющих чрезвычайно важную роль в биосинтезе белков, углеводов, жиров и других жизненно важных веществ. Создание на основе целенаправленного синтеза структурно близких аналогов урацила привело к получению веществ- антагонистов, угнетающих синтез ДНК и тем самым рост злокачественных опухолей.

В медицинской практике применяют такие производные урацила: метилурацил, метилтиоурацил (ГФ Х), фторурацил, калия оротат, фторафур, допан и др. Характер заместителя в положении 1,5,6 влияет на фармакологическую активность препарата. В частности, производные 5-флуорурацила (фторурацил, фторафур) обладают противоопухолевой активностью; производное 6- метилурацила – метилурацил – стимулирует лейкопоэз; калиевая соль урацил-6-карбоновой (оротовой) кислоты (калия оротат) проявляет анаболическое действие; метилтиоурацил тормозит функцию щитовидной железы.

Свойства основных представителей этой группы препаратов и их применение в медицинской практике. МетилурацилMethyluracilumМетацил6- Метилурацил или 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4- тетрагидропиримидин

Белая крист. в-во., без запаха, горького вкуса, малораств. в воде ( до 0,9 % про 20 ºC) Стимулятор лейкопоэза. Орально при лейкопениях, ожогах, незаживающих ранах, язвенных колитах. Табл. по 0,5 г и 5–10 % мазь Метилтиоурацил Methylthiouracilum 6-Метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-4-он-2-тион Белый или белый со слегка желтов. оттенком крист. порошок без запаха, очень мало раств. в воде, мало раств. в спирте

Антитиреоидное средство (тормозит функцию щитовидной железы).Порошок и табл. по 0,25 г Флюороурацил Фторурацил Phthoruracilum 5-флюорурацил или 5-флюор-2,4-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидропиримидин

Белый крист. пор, малораств. в воде, очень мало раств. в спирте. При раке желудка, кишечника, молочной железы, опухолях поджел. железы. Раствор для в/в (одноразово или капельно) 5 % р-р Na-cоли по 5 мл

Калия оротат Kaliі orоtas Калиевая соль урацил-6-карбоновой кислоты Белое крист в-во без запаха, очень мало раств. в воде, практич нераств. в спирте и хлороформе.

Анаболическое средство. При растройствах белкового обмена: интоксикации, заболев. печени, инфаркт. Таблетки. по 0,25 г и 0,5 г Фторафур Phthorafurum Tegafur* N*-(2-фуранидил)-5-фторурацил

Белое крист. в-во без запаха, трудно раств. в воде и этаноле Злокачественные опухоли желудка и др. отделов жел.-кишечн. тракта. Действие обусловлено образованием фторурацила. Формы выпуска: 4 % р–р Na-соли по 10 мл для в/в- введения; капсулы для пероральн. применения по 0,4 г.

ДопанDopanum5-(ди-(2*-хлоретил)-амино-6-метилурацил

Получение Синтез производныъх урацила основан на циклизации алифатических соединений. Получение метилурацила конденсацией ацетоуксусного эстера с мочевиной:

Идентификация 1. Образование солей и комплексов с солями тяжелых металлов(кислотные свойства производных урацила).

2. Реакции на остаток урацила: 1) метилурацил 1) метилурацил 2) фторурацил 3) УФ-спектрофотометрия 4) Выявление Флуора в фторафуре и фторурациле после минерализации препаратов 5)Выявление Сульфура в метилтиоурациле после окисления препарата 6) Идентификация калия оротата

Н2С4Н4О6 + К+ КНС4Н4О6 + Н+

Испытания на чистоту Определение специфических примесей продуктов полусинтеза: 1. Фторурацил – метилтиофторурацил и тиофторурацил (метод тонкослойной хроматографии); 2. Фторафур – 5-фторурацил (метод тонкослойной хроматографии); 3. Метилтиоурацил – тиомочевина (ГФ Х), содержание которой определяют с помощью реакции с раствором аргентум нитрата AgNO3 при кипячении на водяном нагревателе; окраска полученного раствора не должна быть болеее интенсивной, чем в растворе сравнения.

Количественное определение 1. Метилурацил 1) Алкалиметрия, неводное титрование

Em = М. м.

2) Йодхлорометрия 2. Калия оротат 1) Ацидиметрия после минерализации K2CO3 + 2 НСl 2KCl + H2O + CO2 Em = М. м. 2) Спектрофотометрия в видимой области спектра (фотоколориметрия) 3) УФ- спектрофотометрия 3. Фторафур 1) Броматометрия, обратное титрование, с йодометрическим окончанием

I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6 I2 + 2е 2I– 2S2O32– – 2е S4O62– Br2 + 2KI = I2 + 2KBr

2) Уф- спектрофотометрия 4. Метилтиоурацил (в порошке и в таблетках по 0,25 г) 1) Алкалиметрия, неводное титрование Хранение. В плотно закупоренных контейнерах. Фторафур и фторурацил – список ядовитых и наркотических веществ. В защищенном от света месте. Фторурацил обладает высокой токсичностью, поэтому работу с ним необходимо проводить под тягой в резиновых перчатках и головном уборе, защищающем от пыли. При необходимости надевают противогаз или респиратор. Метилурацил хранят в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Список сильнодействующих препаратов.

Применение Фторурацил подавляет развитие некоторых новообразований у человека, так как нарушает синтез нуклеиновых кислот в раковых клтках. Фторафур является производным фторурацила (пролекарством) и его противоопухолевое действие обусловлено освобождением в организме фторурацила. Он лучше переностися больными. Фторурацил и фторафур применяют при злокачественных опухолях желудка и других отделов желудочно-кишечного тракта. Выпускают их в ампулах в виде 5 % раствора по 5 мл (фторурацил) и 4 % раствора по 10 мл (фторафур).

Вводят внутривенно (медленно) по 10–15 мг/кг веса в день. Внутрь назначают фторафур в капсулах. Суточная доза 1,6–2 г в два приема. Лечение должно проводиться под контролем состояния кровотворения. Метилтиоурацил применяется как антитиреоидное средство, угнетающее функцию щитовидной железы. Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 г. Метилурацил обладает анаболической и антикатаболической активностью. Ускоряет процессы клеточной регенерации и заживление ран; стимулирует эритро- и особенно лейкопоэз. Назначают при вяло заживающих ранах, ожогах, переломах, пролежнях, а также при гепатитах, панкреатитах, язвенной болезни.

Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,5 г; свечи по 0,5 г; мазь 10 %. Входит в состав мазей Левомеколь и Левосин, губки Метуракол. Калия оротат принимают внутрь при нарушении белкового обмена по 0,25–0,5 г как анаболическое средство.

Лекарственные средства – производные фенотиазина В основе молекул этой группы препаратов лежит фенотиазин – гетероциклическая система, содержащая гетероатомы Нитрогена и Сульфура и состоящая из трех конденсированных циклов – тиазина и двух бензольных циклов. Поэтому фенотиазин можно назвать дибензтиазин

Фенотиазин проявляет фармакологическую активность и его в давние времена применяли в медицине в качестве антигельминтного средства и как антисептик при заболеваниях мочевых путей. В настоящее время его применяют как антигельминтное средство в ветеринарной практике, а технический продукт – для уничтожения комаров. Лекарственные средства, производные фенотиазина, соержат заместители в положении N10 и C2 и имеют общую формулу:

В 1945 г. ученые установили, що введением диалкиламиноалкильных заместителей в положение 10 можно получить важные лекарственные средства. В настоящее время к ним принадлежат препараты с различным фармаколгическим действием: – седативные и нейролептики: хлорпромазин, левомепромазин, метеразин, флюфеназин; – холинолитические: динезин и др; – противогистаминные: пропазин, пипольфен; – противорвотные: алимемазин, тиэтилперазин, тиопроперазин и др; – антидепрессанты: фторазицин и др; – сердечно-сосудистые: этмозин, нонахлозин и др.

Для усиления активности и проявления избрательного действия на центральную нервную систему синтезированы производные фенотиазина с субституентами в положении 2: хлорпромазин, левомепромазин, флюфеназин и др. При этом фенотиазины, незамещенные в положении 2, проявляют умеренное седативное, противогистаминное, адреномиметичоеское и та холинолитическое действие (пропазин, пипольфен, алимемазин, динезин и др.)

Ацилирование атома Нитрогена приводит к потере нейролептических и адренолитических свойств и появлению антиаритмического и коронарорасширяющего (этмозин, нонахлозин и др.), а также антидепрессивного (фторазицин) действия. Все лекарственные средства, производные фенотиазина, разделяют на такие группы. І. Соединения, не содержащие в молекулах атомов Флуора.

1. Фенотиазины с диалкиламиноалкильными субституентами: а) нейролептики: хлорпромазина гидрохлорид (аминазин); пропазин (промазин); левомепромазин; алимемазин; б) противогистаминные средства: прометазин; в) для лечения паркинсонизма: динезин. 2. Фенотиазины с пиперазиновыми циклами в положении 10: а) нейролептики: прохлорперазина малеат; тиопроперазин; перфеназина гидрохлорид (этаперазин); метофеназин (френолон); б) противорвотные: тиэтилперазин.

3. Фенотиазины с пиперидиновыми субституентами в положении 10: а) нейролептики: перициазин; тиоридазин; неулептил, сонапакс; 4. Фенотиазины с ацильними субституентами в положении 10: а) сердечно-сосудистые: этмозин, нонахлозин. ІІ. Фенотиазины с атомами Флуора в молекулах: а) действуют на ЦНС: трифлюоперазина гидрохлорид (трифтазин); флюфеназина гидрохлорид; флюфеназина деканоат.

Получение Получают производное фенотиазина (заместитель в положении 2), а затем вводят субституент в положение 10 (при атоме Нитрогена). Наприклад, синтез аминазина состоит из таких стадий. 1. Получение 2-хлорфенотиазина

2. Получение заместителя в положении 10 – гидрохлорида 3-диметиламино-1- пропилхлорида. Его синтезируют с этиленгликоля по схеме:

Свойства Описание. Белые или белые с желтоватым или розоватым оттенком кристаллические порошки, некоторые имеют зеленовато-желтый цвет (трифтазин, мепазин). Растворимость. Очень легко растворимы или легко растворимы в воде, легко растворимы или растворимы в спирте, практически нерастворимы в эфире. Химические свойства Кислотно-основные свойства Большинство фенотиазинов являются солями сильных минеральных кислот (в основном, гидрохлориды) и органических нитрогенсодержащих оснований.

Поэтому при действии на растворы препаратов разбавленных растворов щелочей, карбонатов, аммиака выделяются основания в виде аморфных или маслообразных соединений. Как соли нитрогенсодержащих оснований, фенотиазины взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами (Драгендорфа, Майера, Бушарда, таннином, пикриновой кислотой и др.), часто с образованием кристаллических осадков, имеющих определенную температуру плавления. Это свойство используется для идентификации препаратов, например ГФХ рекомендует определение температуры плавления пикрата трифтазина.

В токсикологии используется характерная форма кристаллов продуктов взаимодействия производных фенотиазина с реактивом Драгендорфа. Образование окрашенных комплексов при взаимодействии с солями тяжелых металлов (например, палладия (ІІ) хлоридом PdCl2) используется для фотоколориметрического метода количественного определения. Восстановительные свойства Наиболее важным для анализа свойством фенотиазинов является их легкая способность к окислению (наличие атома Сульфура).

В качестве окислителей национальные фармакопеи рекомендуют использовать различные реактивы: бромную воду, раствор калий бромата в кислой среде (Фармакопейная статья), концентрированную сульфатную кислоту (Британская фармакопея), феррум(ІІІ) хлорид в кислой среде и церия (IV) сульфат (Японская фармакопея). Другие реакции В препаратах, являющихся гидрохлоридами, определяют хлорид-ионы в фильтрате после осаждения основания раствором щелочи.

Непосредственно действовать на препарат раствором аргентум нитрата AgNO3 нельзя, так как он будет окислять фенотиазиновый цикл, и некоторые нитраты (напр., аминазина) нерастворимы в воде. В этмозине и этацизине, содержащих уретановую группировку, можно провести гидролиз и по этанольному остатку провести йодоформную пробу. Амидная группа при N10 позволяет провести гидролиз с последующим определением его продуктов, а также гидроксамовую реакцию.

Идентификация 1. ИК-спектроскопия 2. УФ-спектроскопия 3. Окисление атома Сульфура фенотиазинового цикла 3. Окисление атома Сульфура фенотиазинового цикла

4. Взаимодействие с бромной водой

5. Реакция с общеалкалоидными реактивами 6. Выявление хлорид-ионов после осаждения основания фенотиазинов 7. Обнаружение Сульфура фенотиазинового цикла после минерализации препарата SO42– + Ba2+ BaSO4

8. ИК-спектроскопия 9. УФ-спектроскопия Испытания на чистоту Специфические примеси: исходные продукты синтеза: фенотиазин, 2-хлорфенотиазин. Количественное определение 1. Ацидиметрия, неводное титрование 2. Алкалиметрия в присутствии хлороформа 3. Метод Кьельдаля классический NH4HSO4 + 2NaOH NH3 + Na2SO4 + 2H2O

NH3 + H3BO3 NH4BO2 + H2O 2NH3 + 4H3BO3 (NH4)2B4O7 + 5H2O NH4BO2 + HCl + H2O NH4Cl + H3BO3 (NH4)2B4O7 + 2HCl + 5H2O 2NH4Cl + 4H3BO3 4. Цериметрия Em = М. м./2 5. Йодометрия 6. Йодхлорометрия 7. Спектрофотометрия 8. Фотоколориметрия

Хранение. Список сильнодействующих веществ. Фенотиазины гигроскопичны и способны легко окисляться, поэтому их хранят в плотно укопоренных контейнерах, банках оранжевого стекла, плотно закрытых пробками и залитых парафином, в сухом, защищенном от света месте. Эти вещества легко проникают в организм через дыхательные пути, кожу и слизистые оболочки, вызывая сильное раздражение и аллергические реакции (зуд, отеки, понижение артериального давления). Поэтому работать с ними необходимо под тягой, в резиновых перчатках! Руки мыть слегка подкисленной холодной водой, без мыла.

Применение Производные фенотиазина проявляют нейролептическое и седативное (аминазин, пропазин, этаперазин, трифтазин), антигистаминное (дипразин, пропазин), спазмолитическое и антиаритмическое (этмозин) действие. Более подробно – см. таблицу. Характерной особенностью аминазина является его способность снижать температуру тела, что используется при искусственном охлаждении организма (гипотермии).

Производные хинуклидина Хинуклидин – 1,4-этиленпиперидин или 1- азобицикло[2,2,2]октан. К производным хинуклидина относятся холиномиметические средства (ацеклидин), малые транквилизаторы (оксилидин), противогистаминные средства (фенкарол, бикарфен), миорелаксанты (квалидин), ганглиоблокаторы (темехин, имехин).

Ацеклидин Aceclidine Aceclidinum Ацеклидин Aceclidine Aceclidinum Glaudin Glaudin Glaunorm С9Н15NO2 C7H6O3 М. м. = 307,35 г/моль Не менее 99,0 % Glaunorm С9Н15NO2 C7H6O3 М. м. = 307,35 г/моль Не менее 99,0 %

Химическое название: 3- ацетооксихинуклидина салицилат Получение Ацеклидин синтезирован В. М. Рубцовым и соавторами по схеме:

Свойства Описание. Белый кристаллический порошок, температура плавления 137–141 С. Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире. Водные растворы (pН = 4,5–5,5) стерилизуют при +100 С в течение 30 мин. Идентификация 1. Взаимодействие с лимонной кислотой в присутствии ацетангидрида

2. Гидроксамовая реакция (на эстерную группу).

3. Реакция с раствором феррум(ІІІ) хлорида (на салицилат-ион)

Испытания на чистоту 1. Прозрачность и цветность раствора. Водный раствор препарата должен быть прозрачным и бесцветным. 2. Кислотность. рН 5,2–6,2 (5 % раствор). 3. Общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов – в пределах эталонов. Количественное определение 1. Ацидиметрия, неводное титрование

2. Фотоколориметрия 3. Алкалиметрия (за связанной салициловой кислотой) Хранение. Список ядовитых и наркотических веществ. В плотно укопоренном контейнере, банках оранжевого стекла, растворы и мази – в защищенном от света месте. Применение. Холиномиметическое (миотическое) средство. Применяется для предотвращения и лечения атонии мочевого пузыря, мускулатуры желудочно- кишечного тракта, при сниженном тонусе матки, для остановки кровотечений после родов.

Вызывает сужение зрачка и снижение внутриглазного давления (при глаукоме). Вводят подкожно по 1–2 мл 0,2 % раствора; в офтальмологии используют глазные капли (2 %, 3 % и 5 % водные растворы). В. р. д. под кожу 0,004 г В.с. д. под кожу 0,012 г Формы выпуска: порошок (для глазных капель); глазная мазь 3 % и 5 %; ампулы по 1 мл и 2 мл 0,2 % раствора для подкожного введения. Следует следить, чтобы растворы для глазных капель не были использованы для инъекций.

ОксилидинOxylidinum Benzoclidine hydrochloride* Benzoclidini hydrochloridum Химическое название: 3-бензоилоксихинуклидина гидрохлорид

Химическое название: 3-бензоилоксихинуклидина гидрохлорид Получение Синтезируют оксилидин по методу В. М. Рубцова и соавт. по схеме

Свойства Описание. Белый кристаллический порошок, температура плавления 246–250 С. Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в спирте, практически нерастворим в ацетоне и эфире. Водные растворы (pН = 3,8–5,5) устойчивы при хранении. Идентификация 1. Реакция с пикриновой кислотой (наличие третичного Нитрогена)

2. Гидроксамовая реакция (на эстерную группу).

3. Реакция на хлорид-ионы Cl– AgNO3 + HCl = AgCl + HNO3 AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O 6KCl + K2Cr2O7 + 7H2SO4 = 3Cl2 + Cr2(SO4)3 + 4K2SO4 + 7H2O Cr2O72– + 14H+ + 6е 2Cr3+ + 7Н2О 2Cl– – 2е Cl2 MnO2 + 4HCl = MnCl2 + Cl2 + 2H2O MnO2 + 4H+ + 2е Mn2+ + 2H2O 2Cl– – 2е Cl2

Количественное определение 1. Ацидиметрия, неводное титрование

2. Спектрофотометрия в видимой области спектра (фотоколориметрия) Метод основан на измерении оптической плотности окрашенного продукта гидроксомата феррума Метод основан на измерении оптической плотности окрашенного продукта гидроксомата феррума Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно закупоренных контейнерах, которые защищают от действия света и влаги, в защищенном от света месте

Применение. Успокоительное и гипотензивное средство. Применяют для лечения нерезко выраженных тревожно-депрессивных состояний, связанных с расстройствами мозгового кровообращения (гипертоническая болезнь, атеросклероз), при неврозах, психопатии. Формы выпуска: таблетки по 0,02 г и 0,05 г; ампулы по 1 мл 2 % и 5 % раствора для п/к и в/м введения.

Oxylidinum Benzoclidine hydrochloride* Benzoclidini hydrochloridum Химическое название: 3-бензоилоксихинуклидина гидрохлорид.

Получение Синтезируют по методу В. М. Рубцова и соавт. по схеме:

Свойства Описание. Белый кристаллический порошок, температура плвления 246–250 С. Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в спирте, практически нерастворим в ацетоне и эфире. Водные растворы (pН = 3,8–5,5) устойчивы при хранении. Идентификация 1. Осаждение пикриновой кислотой (наличие третичного Нитрогена)

2. Гидроксамовая реакция (на эстерную группу).

3. Реакция на хлорид-ионы Cl– AgNO3 + HCl = AgCl + HNO3 AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O 6KCl + K2Cr2O7 + 7H2SO4 = 3Cl2 + Cr2(SO4)3 + 4K2SO4 + 7H2O Cr2O72– + 14H+ + 6е 2Cr3+ + 7Н2О 2Cl– – 2е Cl2 MnO2 + 4HCl = MnCl2 + Cl2 + 2H2O MnO2 + 4H+ + 2е Mn2+ + 2H2O 2Cl– – 2е Cl2

Количественное определение 1. Ацидиметрия, неводное титрование

2. Спектрофотометрия в видимой области спектра (фотоколориметрия) Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно закупоренных контейнерах, которые защищают от действия света и влаги, в защищенном от света месте. Применение. Успокоительное и гипотензивное средство. Формы выпуска

Лекарственные средства – производные хинолина Хинолин – конденсированная бициклическая система, состоящая из бензенового и пиридинового циклов (бензопиридин )

Хинолин был открыт в 1834 г. в каменноугольной смоле. Он проявляет бактерицидное, антисептическое и жаропонижающее действие, однако из-за высокой токсичности (нервный яд!) в качестве лекарственного средства не применяется. Введение различных заместителей в ядро хинолина понижает его токсичность. Открытие хинолинового цикла в молекуле алкалоида хинина послужило толчком для синтеза многих производных хинолина

(8-окси-, 4-амино-, 8-амино- и др. замещенных), которые проявляют различное фармакологические действие и применяются как: 1. Противомалярийные средства: производное 4- аминохинолина – хлорохин (хингамин), производные 8-аминохинолина – хиноцид, плазмоцид и др. 2. Антисептические и антибактериальные средства: производные 8-оксихинолина – хинозол, хиниофон, нитроксолин, энтеросептол, хлорхинальдол и др. 3. Анестезирующее средство: производное 4- хинолинкарбоновой кислоты – совкаин (перкаин) и др.