Бинарные радиационные технологии – фотонзахватная терапия Ф Г У Ф М Б Ц и м. А.И. Б у р н а з я н а В.Н.Кулаков, А.А.Липенгольц

Современное состояние ЛТ Мишенный объем определяется врачом на основе ряда томографических исследований. Лечение организуется в как можно более точном соответствии обозначенному врачом мишенному объему для данной технологии. Используются методы, гарантирующие, что обозначенный врачом мишенный объем позиционирован надлежащим образом в начале и на протяжении курса облучения. Главная проблема - соотношение размеров облучаемой мишени и опухоли.

Проблемы, присущие дистанционным методам ЛТ 1.Облучается объем ткани: облучается нормальная ткань в объеме мишени. 2.Доза нарастает/спадает вне облучаемого объема: нормальная ткань вне объема мишени получит значительную дозу. 3.При дистанционной ЛТ ограничена возможность доставки дозы в соответствии c формой мишени: объем, получивший высокую дозу, всегда будет больше, чем мишень. 4.Методы визуального контроля несовершенны: мишенный объем всегда будет больше, чем сама мишень. 5.Субъективность определения объема мишени: мишенный объем меняется в зависимости от опыта врача и совершенства методов визуализации.

Проблемы, присущие дистанционным методам ЛТ. 2. Дорогое и трудоемкое оборудование, используемое в современных излучателях, или в таких альтернативных подходах, как дистанционно-управляемая роботизированная брахитерапия, протоны/тяжелые ионы, являются средством смягчения этих факторов, но как правило, не могут их полностью нивелировать.

Оценка состояния проблемы за рубежом Американское общество медрадиологов (M.Carol, 2004 г.) считает, что дальнейшее техническое совершенствование аппаратуры сегодня не в состоянии существенно повысить терапевтическую эффективность дистанционной ЛТ, необходима разработка совершенно нового способа доставки энергии в мишень.

Требования к повышению избирательности ЛТ (M.Carol) 1.Объем мишени определяется и маркируется на биологическом уровне. 2.Лечение должно быть разработано так, чтобы затрагивать только маркированные больные клетки, где бы они ни находились, щадя нормальные клетки даже в непосредственной близости к месту поражения. Данным требованиям соответствуют технологии БЛТ!

Виды бинарной лучевой терапии

Возможности различных видов БЛТ Вид БЛТ Цена-Число фракций Глубина поражения, см Побочные явления Применение: реальное и возможное ДЛТ **** до 25требуемаялучевая нагрузка на нормальные ткани широкое НЗТ ***** 12-10лучевая нагрузка на нормальные ткани в пределах радиорезистент- ности Неоперабельные, радиорезистент- ные и терминаль- ные состояния, ФДТ * 12лучевая нагрузка на нормальные ткани ограниченное ФЗТ * до 64лучевая нагрузка на нормальные ткани в пределах радиорезистент- ности широкое Ориентировочная расчетная оценка

Принцип фотон-захватной терапии Физический принцип фотон-захватной терапии заключается в увеличении локального энерговыделения, обусловленного электронами фотопоглощения и сопутствующего Оже-каскада при облучении фотонами опухоли, насыщенной элементами с высоким зарядовым числом Z

Идеология применения ФЗТ Облучение мишени в дозе ниже предела толерантности клеток здоровые клетки опухолевые клетки вторичное излучение в клетках опухоли с Избирательное поражение клеток опухоли Поток фотонов заданной энергии

Обязательные компоненты ФЗТ Источник фотонного излучения с изменяемой энергией пучка. Препарат, содержащий элемент с Z >53. Система планирования, обеспечивающая создание оптимальной дозы в мишени с учетом фармакокинетики препарата.

Конкурентные исследования в области ФЗТ Научные разработки ведутся в США, Канаде, Франции-Швейцарии, Германии. Исследования носят фундаментальный характер в связи с отсутствием на рынке специализированных источников фотонного излучения и препаратов.

Фотонно-активационная ЛТ (американское название ФЗТ) Использование излучения синхротрона для облучения опухоли, меченой платиновым препаратом (цисплатин). При такой комбинации сочетаются преимущества избирательной электронной активизации и ионизации монохроматическим рентгеновским пучком препарата платины с высоким Z, после его введения в ДНК опухолевой клетки. Это вызывает высвобождение оже-электронов с высокой ЛПЭ в среднем радиусе несколько десятков нанометров, таким образом уничтожая раковые клетки.

Синхротрон Общий вид, стоимость –несколько десятков миллионов долларов.

Проблемы, требующие решения (M.Carol) Дорого, либо очень дорого! Ограниченный доступ пациентов. Ограниченное повышение дозы с применяемыми препаратами: йоддезоксиуридин и цисплатин (из-за высокой токсичности).

Обеспеченность специализированными излучателями Специализированных для ФЗТ фотонных излучателей на рынке нет. Поэтому за рубежом в качестве источника фотонов применяется синхротрон. В России создан медицинский излучатель (ЗАО НИИ ФЛТ), предназначенный для ФЗТ, интраоперационного и внутриполостного облучения мишеней.

Образец созданного фотонного излучателя Назначение: Короткофоусная рентгенотерапия; Фотон-захватная терапия; Интраоперационная терапия; Внутриполостная терапия.

Элементы для препаратов ФЗТ Значения энергии ионизации K-оболочки некоторых элементов, при реализации фотоэффекта в технологии ФЗТ: ЭлементЕ, кэВЭлементЕ, кэВ 7N7N0,39 64 Gd43,90 26 Fe6,40 74 W59,30 53 I28,60 83 Bi77,10

Схема скрининга соединений Соединения, прошедшие отбор по физико- химическим характеристикам I. Отбор соединений по острой токсичности (LD 50 ) Критерий отбора: Количество вещества, обеспечивающее LD 50 / Доза > 1,5 Отбор Отбраковано II. Определение эффективности на культуре опухолевых клеток Критерий отбора : Жизнеспособность клеток после облучения в присутствии лексредства Отбор Отбраковано III. Фармакокинетическое изучение на животных с перевивными опухолями Критерий отбора : Отношение концентраций соединения в ткани опухоли к концентрации в нормальной ткани >3 Отобрано Отбраковано для детального изучения

Скрининг. Пример Дипентаст и Висиптаст стабильны. Концентрация в лекарственной форме 0,5 М Структуры основной субстанции Дипентаста с Gd и Висиптаста с Bi близки Результаты электрофоретического изучения Дипентаста (Cellogram, 300 B) рН раствора Электрофорет. подвижность, мм Относительное содержание, % 2, >99 7, >99

Скрининг. Пример Острая токсичность: LD 50 (мыши): Дипентаст с Gd – 3859 мг/кг; Отношение LD 50 /Доза = 137; LD 50 (мыши): Висиптаст с Bi мг/кг; Отношение LD 50 /Доза = 128

Скрининг. Пример Влияние рентгеновского излучения без и в присутствии Дипентаста на выживаемость клеток мышиной меланомы В-16

Скрининг. Пример Фармакокинетическая характеристика Дипентаста КРИТЕРИЙ ОТБОРА

Скрининг. Пример РЕЗЮМЕ ОЦЕНКИ Дипентаста и Висиптаста : Соответствие требованиям критериев: Критерий 1 (Физико-хим. свойства) - + ; Критерий 2 (LD 50 /ДОЗА > 10) - + ; Критерий 3 (Подавление роста клеток) - + ; Критерий 3 (Отношение ОП/НТ ~ 1,5) - +.

Оценка эффективности ФЗТ in vivo Модель - мыши (СВАхС57Bl)F1 (37 животных) с перевитой на голень асцитной карциномой Эрлиха. Объем опухоли 1 см 3. Дипентаст – интратуморально 0,175 мл 1. Облучение РИ одноразовое в дозе 31 Гр. 2 контроль – только РИ. Наблюдение 60 дней: 2 – индекс роста опухоли 1,0, животные пали (42-53 день); 1 – индекс роста опухоли 0,22, у 30% полная регрессия опухоли. 1 2

Препараты для ФЗТ Лекарственных средств, предназначенных для реализации технологии ФЗТ в мире нет. Предлагаемый дизайн препарата для БЛТ: ФЗТ и МРТ

Молекула для ФЗТ и МРТ на базе биоразлагаемой платформы с Gd МРТ- исследование саркомы С45 (крыса): До введения контраста(слева) Через 4 мин после введения контраста (справа). Зона опухоли

Что необходимо для реализации новой бинарной технологии (M.Carol) 1.Увеличить величину дозы вторичного излучения в мишени. 2.Обеспечить доставку препарата только в опухолевые клетки. 3.Создать недорогой фотонный источник. 4.Обеспечить широкий доступ к терапии.

Сопоставление российских и зарубежных результатов

Перспективы российских исследований Создание технологии ФЗТ соответствует общемировому развитию ЛТ. Проведенные инициативные исследования обеспечивают России сегодня лидирующее положение. Создание технологии ФЗТ требует организации целенаправленных исследований в областях: химия и химическая технология, аналитическая химия, организация выпуска специальных препаратов (GLP), организация серийного производства специальных излучателей, проведение доклинических и клинических исследований технологии ФЗТ со специальными препаратами. Нерешение указанных вопросов в конечном итоге приведет к закупке аппаратуры, препаратов и технологий ФЗТ за рубежом.

Что тормозит созданий новой технологии ФЗТ и возможные риски Отсутствие финансирования стадий практической реализации является главным тормозом процесса создания технологии ФЗТ. Научные риски практически отсутствуют. Основные риски лежат в организационной сфере и связаны с мультипрофильностью направления, что является основой для межведомственных разногласий.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!