Ефимцева Т.К. 1 GCP. Законодательные и нормативные требования к проведению клинических испытаний лекарственных средств Фазы и дизайны клинических испытаний Ефимцева Татьяна Константиновна

Ефимцева Т.К. 2 Пути создания (жизненный цикл) ЛС Достижения в области медицины, биологии, химии, фармакологии НТП, случайные открытия Изучение, разработка, регистрация Медицинское применение Новое показание Усовершенствование лекарственных форм

Ефимцева Т.К. 3 Процесс разработки нового ЛП Исследования до КИ Клинические исследования Регист рация Постмарке- тинг. иссл. Синтез и очистка Исследования на животных Короткие Длительные І фаза ІІ фаза ІІІ фаза ІV фаза 3,5 г.6 лет

Ефимцева Т.К. 4 Типы клинических исследований По цели исследования –Выдвигающие гипотезу - поисковые –Проверяющие гипотезу - подтверждающие По временным параметрам –Одномоментное (поперечное) – однократное обследование участников или объектов исследования –Динамическое (продольное) - многократное По соотношению времени сбора данных и формированию выборок –Проспективное (изучаемые группы формируют до сбора данных) –Ретроспективные (изучаемые группы формируют после сбора данных) По отсутствию или наличию вмешательства –Пассивное (наблюдательное, обсервационное, неинтервенционное) – наблюдение за пассивным течением заболевания) –Активное (интервенционное, экспериментальное, клиническое испытание) - исследование медицинского вмешательства – метода лечения или профилактики

Ефимцева Т.К. 5 Старт КИ. Формирование групп сравнения. Финиш продольное Типы исследований (в зависимости от времени проведения) ПрошлоеНастоящееБудущее Старт КИ. Формирование групп сравнения проспективное Формирование групп сравнения Старт КИ ретроспективное Финиш

Ефимцева Т.К. 6 Фазы клинического испытания I: Первые КИ на здоровых добровольцах II а: Первые на пациентах II b: Базовые III: Оценка эффективности и безопасности IV: Стратегия применения ЛС Безопасность ДоказательствоПодтверждение

Ефимцева Т.К. 7 I ФАЗА КИ Цель: впервые изучить новое лекарственное средство на людях здоровых добровольцев, 6 месяцев - 1 год Однократная доза: переносимость, фармакокинетические параметры, фармакодинамические эффекты Многократное введение: эскалация доз курсовое введение фиксированной дозы, Определяют: максимально переносимую дозу, дозозависимый эффект дозу для последующего изучения ? - Продолжать дальнейшую разработку

Ефимцева Т.К. 8 II ФАЗА КИ Первый опыт применения ЛС у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается его использовать пациентов, 2 года ПРОБНЫЕ (pilot) Оценка безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием Убедиться в активности ЛС и оценить краткосрочную безопасность ОБШИРНЫЕ БАЗОВЫЕ (pivotal) Оценка эффективности и безопасности Определить оптимальный уровень дозирования а б

Ефимцева Т.К. 9 Характеристика КИ ІІ фазы Сравнительные КИ Жесткие критерии включения Контроль: - плацебо - препарат аналогичного действия, - разные дозы изучаемого ЛС - стандартное лечение Слепые КИ Рандомизированные

Ефимцева Т.К. 10 III ФАЗА КИ Оценить ЛС в условиях максимально приближенных к практическому применению тысячи пациентов, 3 года Сравнительные без сравнения Слепые открытые КИ Рандомизация, стратификация Длительные исследования Контингент исследуемых - менее жесткие условия включения в КИ, - разные группы пациентов Оцениваются - редкие побочные реакции, - безопасность при длит.применении, - взаимодействие лекарств, - оценка качества жизни, экономическая оценка методов лечения (фармакоэкономика)

Ефимцева Т.К. 11 IV ФАЗА КИ Получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата КИ, тестирующие научную гипотезу: Уточнение схем применения ЛП Сравнение с другими стандартными курсами лечения Изучение исходов, выживаемости Исследования безопасности Общая безопасность Безопасность в особой популяции Изучение определенных ПР Обсервационные исследования (неинтервенционные)

Ефимцева Т.К. 12 Директива ЕС 2001/20, Приказ 66 НЕИНТЕРВЕНЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ – Исследование, в котором ЛС назначают обычным способом в соответствии с условиями, указанными в торговой лицензии. Включение пациента в группу с определенным методом лечения в протоколе заранее не предусмотрено, а диктуется современной практикой, и назначение ЛС четко отделено от решения включить пациента в исследование. Не применяют каких-либо специальных диагностических или мониторинговых процедур в отношении пациентов, а для анализа собранных данных используют эпидемиологические методы.

Ефимцева Т.К. 13 Технологии проведения КИ Проспективные Открытые, слепые (простое, двойное, тройное) Рандомизированные, стратифицированные Сравнительные (лечения эквивалентны, не хуже, лучше), не сравнительные (изучение исходов) Контроль: плацебо, активный контроль

Ефимцева Т.К. 14 Технологии проведения КИ Дизайны Исследования в одной группе Исследования в параллельных группах Перекрестная модель Другие методы: факторный, латинских квадратов, «игра на лидера», «связанных пар» и пр

Ефимцева Т.К. 15 Исследование в одной группе Открытое Не сравнительное Скрининг Включение в КИЛечение Контроль исходного состояния Вводный период

Ефимцева Т.К. 16 Исследование в 2 параллельных группах Открытое, слепое Сравнительное, не сравнительное Плацебо-контроль, активный контроль Рандомизация – процесс отнесения пациентов в различные группы случайным образом Включение в КИ Лечение Лечение А Лечение Б Скрининг Рандомизация

Ефимцева Т.К. 17 Использование плацебо скрининг Включение в КИ Плацебо Контроль исходного состояния Рандомизация Лечение А Плацебо Лечение Б Плацебо - фармацевтический препарат, не содержащий активных ингредиентов

Ефимцева Т.К. 18 Использование плацебо скрининг Включение в КИ Плацебо Контроль исходного состояния Рандомизация Препарат А + Плацебо Б Препарат Б + Плацебо А Техника двойной имитации - позволяет соблюсти процедуры слепого исследования, если два ЛС внешне не идентичны

Ефимцева Т.К. 19 Включение периода наблюдения скрининг Включение в КИ Плацебо Контроль исходного состояния Рандомизация Период наблюдения Лечение

Ефимцева Т.К. 20 Исследование различных доз скрининг Плацебо Контроль исходного состояния Рандомизация Плацебо (доза 0 А) Доза 2 А Доза 1 А

Ефимцева Т.К. 21 Стратификация – разделение (расслоение) исследуемой выборки на отдельные группы (страты) скрининг Доза 1 А Доза 2 Б Доза 1 Б Доза 2 А рандомизация стратификация без ИМ с ИМ

Ефимцева Т.К. 22 Перекрестный дизайн Рандомизация Отмывочный период Для учета вариабельности ответа на ЛС внутри популяции пациентов Б А А Б

Ефимцева Т.К. 23 Технологии проведения КИ Этапы исследования Включение пациента в исследование Скрининг - Подготовительный (вводный) период - Оценка исходного состояния Период лечения Период последующего наблюдения Дизайн исследования зависит от фазы клинической разработки ЛП и задач, стоящих перед конкретным испытанием

Ефимцева Т.К. 24 Технологии проведения КИ Многоцентровые клинические испытания - - клиническое испытание, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и, следовательно, более чем одним исследователем. GCP

Ефимцева Т.К. 25 Организация МКИ: Спонсор – CRO – Исследователь – Центральная лаборатория

Ефимцева Т.К. 26