Патогенетические подходы к лечению ренопаренхиматозной артериальной гипертензии Боровкова Н.Ю. Нижегородская медицинская академия Пермь, 2011

АГ при первичных заболеваниях почек самая частая симптоматическая АГ до 95% больных с нефрогенной АГ составляют лица, страдающие ренопаренхиматозными заболеваниями (E. Ritz, 1997) частота АГ при ренопаренхиматозных заболеваниях возрастает при ПН до 92 % (И.М. Кутырина, 2000; Н.А. Мухин, В.В. Фомин, 2005)

Для ренопаренхиматозной АГ характерны: молодой и средний возраст высокие уровни АД, плохо поддающиеся даже агрессивной антигипертензивной терапии хорошая субъективная переносимость даже высокой АГ

К ведущим звеньям патогенеза ренопаренхиматозной АГ относят нарушение водно-элекролитного баланса, активацию нейрогормональных систем с усилением прессорных и угнетением депрессорных влияний. Однако на современном этапе, тем не менее, остаются до конца не изучены интимные механизмы формирования и прогрессирования данной АГ, взаимосвязь состояния основных прессорных и депрессорных систем.

Клинические особенности АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек Сравнительный анализ в группах больных ХГН с АГ и ЭГ показал значительные различия (χ²=54,07, р

Соотношение суточных ритмов АД в группах больных с АГ при ХГН и ЭГ (в%) Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, % 48%

Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек * - р < 0,05 - отличие здоровых и больных ХГН с АГ 1 ст.; º - р < 0,05; ¹ - р < 0,01 - отличие больных ХГН без АГ и ХГН с АГ 2 ст.; ' - р < 0,01; '' - р < 0,001 – отличие больных ХГН без АГ и ХГН с АГ 2 и 3 ст.; ²- р < 0,001; ³ - р < 0, отличие здоровых и больных ХГН с АГ 2 и 3 ст. У больных ХГН с АГ было выявлено прогрессирующее снижение временных показателей ВРС, свидетельствовавшее об уменьшении влияний ВНС на ССС. Понижение показателя NN50 отражало значимое снижение парасимпатических воздействий. Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008

Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек * - р < 0,05 - отличие здоровых и больных ХГН с АГ; * - р < 0,05; **- р < 0,005 - отличие показателей больных ХГН без АГ и ХГН с АГ; # - р < 0, 05; ##- р < 0,005 - отличие показателей больных ХГН с АГ 1 и 3 ст. Сложившуюся картину дополнили спектральные показатели ВРС, достоверно снижаясь у пациентов с синдромом АГ Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008

Показатель ваго-симпатического баланса (L/H) у больных ХГН с сохранной функцией почек с различной тяжестью АГ (n=130) Н.Ю. Боровкова, Н.Н. Боровков, 2008 Показатель вагосимпатического баланса LF/HF у всех больных ХГН с АГ оказался повышенным, в сравнении со здоровыми, отражая симпатикотонию.

Показатель Больные ХГН без АГ Больные ХГН с АГ Норма (IMMUNO- TECH) АГ 1 ст.АГ 2 ст.АГ 3 ст. АРП, нг/мл/час1,59±1,291,37±1,073,48±2,88*5,52±3,31**#0,5 – 1,9 * р

Показатель Больные ХГН без АГ Больные ХГН с АГ Норма (IMMUN O-TECH) АГ 1 ст.АГ 2 ст.АГ 3 ст. КАП, пг/мл 170,74±90,64140,26±26,20109,77±89,91226,45±157,82#' А/Р15,02±8,8014,57±12,284,40±5,00*5,99±3,4 *

D – прирост диаметра плечевой артерии. * - р

Показатели эндотелий-зависимой вазодилатации у больных ХГН с сохранной функцией почек при АГ D – прирост диаметра плечевой артерии ПоказательЗдоровые Больные ХГН без АГ Больные ХГН с АГ АГ 1 ст.2 ст.3 ст. D (%)21,08±5,2119,06±4,0314,7±4,1911,59±3,64*7,57±2,79**#" * - р

Общие положения лечения ренопаренхиматозной АГ В настоящее время считается доказанным: Максимальное одномоментное снижение АД при АГ у больных с патологией почек не должно быть более 25% от исходного уровня (опасность ухудшения функции почек) Необходимо добиваться полной нормализации АД (устраняются основные неиммунные факторы прогрессирования патологии) «Мягкая» АГ требует постоянного лечения (необходимость нормализации внутрипочечной гемодинамики) И.М. Кутырина, И.Е. Тареева, М.В. Шестакова,1995; 2000 B. Brenner et al., 1997

Целевые уровни АД (мм рт.ст.) при хронических прогрессирующих нефропатиях «Целевым уровнем АД у пациентов с ХБП 3-5 стадий является АД

Антигипертензивные препараты для лечения ЭГ (рекомедации ВНОК, 2010) Основные ИАПФ БРА Антагонисты кальция -адреноблокаторы Тиазидные диуретики Дополнительные (в составе комбинированной терапии) Прямые ингибиторы ренина -адреноблокаторы Агонисты имидазолиновых рецепторов Основные иАПФ или БРА, антагонисты кальция Дополнительные бета-адреноблокаторы диуретики альфа – блокаторы агонисты имидазолиновых рецепторов И.М.Кутырина, И.Е. Тареева, 2000; Н.А. Мухин, В.В. Фомин, 2005 Антигипертензивные препараты для лечения ренопаренхиматозной АГ (рекомендации экспертов) Принятых рекомендаций для лечения АГ при первичных заболеваниях почек нет, есть мнения экспертов

Антигипертензивные средства для лечения АГ у больных ХБП Для достижения целевого АД могут быть использованы все классы антигипертензивных препаратов, при этом подавляющему большинству пациентов требуется комбинированная терапия Рекомендации ВНОК и Научного общества нефрологов,2008

Антигипертензивные средства для лечения АГ у больных ХБП иАПФ или АРА II Должны получать все пациенты с ХБП (уровень доказанности А - доказана способность замедления прогрессирования ХБП) При снижении СКФ

Фармакокинетические показатели ИАПФ и стартовые дозы при нормальной и нарушенной функции почек ПрепаратВремя действи я (час) Почечная экскреция, % Стандартная доза, мг/сут/кратность Доза при СКФ мл/мин/1,73 м 2, мг/сут/кратность приема Каптоприл /36,25-12,5/3 Эналаприл11882,5-20/2 Периндоприл /12-4/1 Лизиноприл12702,5-10/12,5-5/1 Квинаприл /12,5-5/1 Рамиприл ,5-10/11,25-5/1 Трандолаприл /10,5-1/1 Моэксиприл1073,75-30/1 Фозиноприл /1

Фармакокинетические показатели АРА II необходимость коррекции стартовой дозы при нарушенной функции почек ПрепаратВремя действия (час) Почечная экскреция, % Стандартная доза, мг/сут/кратн Доза при СКФ мл/мин/1,73 м 2, мг/сут/кратность приема Валсартан /1контроль креатинина сыворотки при ККр < 10 мл/мин Ирбесартан /1Нет Кандесартан4/ мг/14 мг/сутки при СКФ < 30 мл/мин Лозартан2/ /1Нет Олмесартан /1Снижение при ККр < 30 мл/мин Телмисартан /1Нет

Эффективность телмисартана (МИКАРДИСА) при почечной недостаточности у больных с АГ Sharma et al. Clin Nephrol 2005;63:250–257 Тяжесть почечной недостаточности * * P

Эффективность телмисартана (МИКАРДИСА) при лечении АГ у больных с терминальной ХПН / гемодиализе Cice et al. XLI ERA *P

Антигипертензивные средства для лечения ренопаренхиматозной АГ Антагонисты кальция обладают не только гипотензивным, но и нефропротективным действием (увеличивают почечный кровоток, снижают внутриклубочковую гипертензию, угнетают пролиферацию мезангия, не влияют на липидный спектр) предпочтение отдается препаратам пролонгированного (ретардированного) действия

Основные группы блокаторов кальциевых каналов Группа1 поколение2 поколение3 поколение Дигидропи- ридины Нифедипин Никардипин Нифедипин SR\GITS Бенидипин Исрадипин Фелодипин ER Манидипин Никардипин SR Нитрендипин Амлодипин Бензотиа- зепины ДилтиаземДилтиазем SR Фенилалкил- амины ВерапамилВерапамил SR Галлопамил ER – с длительным высвобождением вещества, GITS – желудочно-кишечная терапевтическая система, SR - с замедленным высвобождением действующего вещества

Влияние на внутриклубочковую гемодинамику дигидропиридиныДилтиазем / Верапамил ИАПФ Внутриклубочков ое давление альбуминурия Мезангиальный матрикс дилтиазем

Антигипертензивные средства для лечения ренопаренхиматозной АГ Бета-адреноблокаторы Не угнетают почечный кровоток Не снижают почечные функции Отчетливо уменьшают активность симпатоадреналовой системы При длительном лечении ББ второго и третьего поколений не ухудшаются СКФ, диурез и экскреция натрия. Для долговременной терапии у больных с ХПН (СКФ ниже 50 мл/мин) предпочтительны липофильные ББ, не имеющие метаболитов (метопролол) G. Eknoyan et al., 1991 Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, 1999

Другие гипотензивные средства Для систематического приема из группы диуретиков показаны гипотиазид и индапамид, при ХПН – фуросемид (И.М. Кутырина, И.Е. Тареева, 2000). Агонисты имидазолиновых рецепторов В продолговатом мозге подавляется симпатическая активность. Это ведет к снижению ПСС, уменьшению симпатической стимуляции сердца и почек, подавлению секреции ренина ( J.H. Larag, 1992;G.A. Head, 1995). Альфа – адреноблокаторы увеличивают почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, не влияют на электролиты, снижают уровень липидов. Поэтому возможен их прием при ХПН (И.М. Кутырина, И.Е. Тареева, 2000).

AASKСрАД

Количество и сочетание различных групп антигипертензивных препаратов используемых для лечения АГ у больных ХГН (n=130) Основной целью лечения АГ считали достижение и поддержание «целевых» уровней клинического АД (130/80 мм рт.ст.), нормализацию параметров СМАД. Степень АГ у больных ХГН Количество препаратов Группы препаратов АГ 1 ст. 2 иАПФ + АК(д) иАПФ + АК(а) иАПФ + ББ АГ 2 ст. 3 иАПФ + АК(д) + аИР иАПФ + АК(а) + аИР иАПФ + АК(а) + ББ АГ 3 ст. 4 иАПФ + АК(д) + аИР + Д иАПФ + АК(а) + ББ + аИР иАПФ + АК(а) + ББ + Д Боровкова Н.Ю., Боровков Н.Н., 2008

Динамика показателей клинического АД при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек в результате 12-месячной антигипертензивной терапии (M±m) Показа- тель Больные ХГН с АГ 1 ст.Больные ХГН с АГ 2 ст.Больные ХГН с АГ 3 ст До леч иАПФ +АК(д) иАПФ +ББ До леч иАПФ +АК(д) +аИР иАПФ +АК(к) +аИР иАПФ +АК(к) +ББ До леч иАПФ +АК(д) +аИР +Д иАПФ +АК(к) +ББ +аИР иАПФ +АК(к) +ББ +Д Клин САД мм рт.ст 149,88 ±4,94 124,38 ±3,20* * 123,50 ±4,94** 163,22 ±6,91 128,25 ±5,68* * 126,44 ±4,12* * 125,00 ±3,78** 207,52 ±13,01 138,33 ±13,46 * * * 133,33 ±10,51 * * * 136,24 ±12,46 * * * Клин ДАД мм рт.ст 94,32 ±2,54 74,38 ±3,20* * 74,00 ±3,16** 100,25 ±7,81 78,90 ±5,02* * 79,45 ±4,97* * 77,81 ±4,26** 113,04 ±10,31 85,56 ±8,82* * * 84,58 ±7,82* * * 84,97 ±6,39* * * Об эффективности лечения свидетельствовало снижение клинических значений САД и ДАД при всех степенях тяжести АГ. * - р

показате ль Больные ХГН с АГ 1 ст.Больные ХГН с АГ 2 ст.Больные ХГН с АГ 3 ст До лечения иАПФ +АК(д) иАПФ +ББ До лечени я иАПФ +АК(д) +аИР иАПФ +АК(а) +аИР иАПФ +АК(а) +ББ До лечени я иАПФ +АК(д) +аИР +Д иАПФ +АК(а) +ББ +аИР иАПФ +АК(а) +ББ +Д САД 24 мм рт.ст 129,50 ±3,76 128,50 ±6,36 128,75 ±4,43 139,36 ±9,37 129,08 ±7,74 125,56 ±5,42 121,35 ±8,45 160,38 ±10,87 138,00 ±10,21 * 135,33 ±9,89* 136,23 ±12,11 * ДАД 24 мм рт.ст 83,75 ±5,83 74,00 ±7,07 78,00 ±6,98 88,49 ±7,81 80,46 ±5,11 76,21 ±6,56 75,59 ±7,60 111,08 ±11,71 85,71 ±10,48 * 86,67 ±12,64 * 86,98 ±11,36 * ИВСАД 24 мм рт.ст 40,27 ±17,33 16,20 ±6,65* 19,57 ±13,75 61,91 ±21,75 31,55 ±19,55 23,12 ±15,27 * 18,32 ±17,01* 87,42 ±17,04 55,71 ±14,36 * 47,50 ±19,80 * 49,65 ±18,17 * ИВДАД 2 4 мм рт.ст 41,89 ±17,81 8,50 ±4,81* 17,80 ±18,48 57,18 ±15,46 32,55 ±17,03 26,89 ±14,97 * 21,78 ±18,97* 85,23 ±20,53 48,14 15,04* 45,00 ±19,06 * 46,43 ±18,97 * Динамика показателей СМАД при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек в результате 12-месячной антигипертензивной терапии (M±m) * - р

Динамика показателей ВРС при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек в результате 12-месячной антигипертензивной терапии (M±m) Пока- затель Больные ХГН с АГ 1 ст. Больные ХГН с АГ 2 ст.Больные ХГН с АГ 3 ст. До леч иАПФ +АК(д) иАПФ +ББ До леч иАПФ +АК(д) +аИР иАПФ +АК(к) +аИР иАПФ +АК(к) +ББ До леч иАПФ +АК(д) +аИР +Д иАПФ +АК(к) +ББ +аИР иАПФ +АК(к) +ББ +Д SDNN сут мс 130,58 ±18,19 163,00 20,13 152,25 ±37,01 121,21 ±33,57 138,13 ±34,31 135,76 39,98 135,20 ±41,43 87,75 ±28,11 146,00 ±30,94* 136,50 ±17,53* 138,21 ±22,65* NN50 сут 7234,50 ±6867, ,00 ±1525, ,77 ±1988, ,88 ±4638, ,86 ±4736, ,54 ±5003, ,93 ±6877, ,08 ±2814, ,00 ±3969,09* 7061,50 ±2287,96* 6998,67 ±1321,12* TotP сут мс² 19009,75 ±10866, ,00 ±7324, ,25 ±12094, ,09 ±1024, ,88 ±8959, ,45 ±9789, ,87 ±13470, ,17 ±1094, ,50 ±8950,00* * 20071,75 ±6575,38* * 22345,33 ±9123,05* * LF сут мс² 1126,58 ±745, ,00 ±1946, ,00 ±649,12 877,61 ±164,10 935,34 ±684,94 898,87 ±541,89 936,23 ±734,65 501,00 ±185, ,50 ±397,95** * 1184,25 ±435,55** 1326,24 ±590,35** HF сут мс² 512,50 ±494, ,00 315,68 625,00 ±432,62 336,55 ±130,42 442,63 ±283,36 438,67 ±301,91 516,53 ±398,32 189,83 ±47,65 540,50 ±200,45** 501,75 ±236,50** 621,29 ±325,67** LF/HF сут 2,95 ±1,38 2,09 ±0,95 2,05 ±0,98 2,99 ±1,40 2,16 ±0,71 2,24 ±0,91 2,40 ±0,97 2,74 ±0,75 2,49 ±0,54 2,51 ±0,90 2,36 ±0,89 Временные и спектральные показатели ВРС в результате лечения с достоверностью увеличивались при 3 ст. АГ. Именно у них выявлены наибольшие исходные отклонения вегетативного гомеостаза. Однако сохраняющийся повышенным показатель вагосимпатического баланса LF/HF указывал на достаточную стабильность нарушения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек. * - р

Динамика показателей уровня АРП, КАП, А/Р и показателя ЭЗВД при АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек в результате 12-месячной антигипертензивной терапии (M±m) показате ль Больные ХГН с АГ 1 ст.Больные ХГН с АГ 2 ст.Больные ХГН с АГ 3 ст. До лечения иАПФ +АК(д) иАПФ +ББ До лечени я иАПФ +АК(д) +аИР иАПФ +АК(а) +аИР иАПФ +АК(а) +ББ До лечени я иАПФ +АК(д) +аИР +Д иАПФ +АК(а) +ББ +аИР иАПФ +АК(а) +ББ +Д АРП (нг/мл/ча с) 1,37 ±1,07 0,66 ±0,62 0,83 ±0,49 3,48 ±1,88 2,62 ±1,27 2,38 ±1,18 2,41 ±1,59 5,52 ±3,31 1,72 ±0,38 ** 1,15 ±1,02 ** 1,13 ±1,04 ** КАП (пг/мл) 140,26 ±26,20 106,23 ±32,58 112,98 ±48,12 89,77 ±89,91 96,31 ±80,32 112,56 ±85,12 100,50 ±95,26 226,45 ±157, ,70 ±48,33 178,77 ±76,18 165,32 ±54,30 А/Р 14,57 ±12,28 12,57 ±11,13 14,50 ±12,52 4,40 ±1,00 12,13 ±8,41 14,87 ±9,34 13,79 10,20 5,99 ±3,34 21,65 ±7,89 ** 23,31 ±4,70 ** 20,98 ±8,02 ** D (%) 14,70 ±4,19 20,71 ±9,24 19,97 ±8,17 11,59 ±3,64 15,00 ±4,24 19,37 ±7,01 26,13 ±10,81 ** 7,57 ±2,79 19,07 ±9,57* * 14,43 ±2,18* * 18,61 ±3,12 *** * - р

Динамика СКФ у больных гипертонической формой ХГН в течение 5 лет при активной комплексной терапии # - p < 0,05 – отличие показателей до (исходно) и по результатам лечения. В течение 5-ти лет наметилась тенденция к снижению уровня СКФ у наблюдаемых больных. Тем не менее, её достоверное уменьшение в сравнении с исходными показателями зарегистрировано лишь через 5 лет (р < 0,05). показатель до лечения (n=136) через 1 год лечения (n=136) через 2 года лечения (n=115) через 3 года лечения (n=113) через 5 лет лечения (n=109) СКФ, мл/мин 132,72 ±25,22 122,03 ±12,92 114,11 ±17,14 113,36 ±18,85 65,96 ±19,89# года

Выводы 1.В патогенезе АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек имеет место нарушение нервных и гуморально- гормональных механизмов регуляции сосудистого тонуса. Выраженность этих нарушений определяет степень АГ. 2.Данная АГ характеризуется удовлетворительной субъективной переносимостью. Для нее характерен высокий уровень АД за все время суток и нарушение суточного ритма с недостаточным снижением его в ночные часы и ночной гипертензией.

Выводы 3. Эффективная терапия АГ у больных ХГН с сохранной функцией почек должна предусматривать комбинацию антигипертензивных препаратов с учетом показателей вегетативной, гуморально-гормональной регуляции сосудистого тонуса и уровня АД. 4. Адекватная антигипертензивная терапия в комплексном лечении больных гипертонической формой ХГН с сохранной функцией почек способствует сохранению функциональной способности почек.