Фундаментальные основы опосредованного противомикробного действия и преодоления лекарственной устойчивости: Глутоксим как первый представитель нового типа лекарственных препаратов во фтизиатрии С.Е. Борисов Московский городской научно-практический Центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы Российская медицинская академия последипломного образования, терапевтический факультет, кафедра фтизиатрии г. Новосибирск, 2 1 июня 2012 г.

ЦЕЛЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ Ликвидация клинических проявлений туберкулеза и стойкое заживление туберкулезных изменений с восстановлением трудоспособности и социального статуса больных

УЧАСТНИКИ ЛЕЧЕБНОГО ПРОЦЕССА ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ Пациент Химиотерапевтический агент M.tuberculosis ПРОБЛЕМА ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ПРОБЛЕМА ПЕРЕНОСИМОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПРОБЛЕМА ПРИВЕРЖЕННОСТИ К ЛЕЧЕНИЮ ПРОБЛЕМА КАЧЕСТВА ПРОБЛЕМА ВЗАИМОДЕЙ- СТВИЙ ПРОБЛЕМЫ ЛОГИСТИКИ ПРОБЛЕМА ПЕРСИСТЕНЦИИ ПРОБЛЕМА БЕЗОПАС- НОСТИ ПРОБЛЕМЫ МЕТАБОЛИЗМА, ИММУНИТЕТА, РЕПАРАЦИИ ПРОБЛЕМА ТРАНСМИССИИ

ОСНОВНЫЕ СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА Несоблюдение больными режимов лечения Нежелательные эффекты химиотерапии Лекарственная устойчивость M.tuberculosis

ИНТЕНСИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ В XXI ВЕКЕ Гигиено-диетический режим Этиотропное лечение (химиотерапия) Патогенетическое лечение в самом широком смысле Хирургическое лечение (включая коллапсотерапию) Предотвращение и купирование побочных эффектов химиотерапии Лечение сопутствующих заболеваний Медицинская и социальная реабилитация Психотерапевтическое воздействие …

НЕОБХОДИМОСТЬ НОВЫХ PЕЖИМОВ ЭТИОТРОПНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА Сокращение сроков лечения Эффективное воздействие на лекарственно устойчивые штаммы МБТ Снижение частоты побочных эффектов Эффективное лечение латентной туберкулезной инфекции Сочетанное лечение туберкулеза и ВИЧ- инфекции

ПАТОГЕНЕЗ ГРАНУЛЕМАТОЗНОГО ВОСПАЛЕНИЯ (по C. Agostini, G. Semenzato)

ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ В основе тканевой патологии, на которой основана морфологическая диагностика туберкулеза, лежит формирование условно «специфичной» гранулемы. В состав гранулемы входят расположенные «частоколом» эпителиоидные клетки, субпопуляции лимфоцитов, немногочисленные плазмоциты и многоядерные гигантские клетки Лангханса. Центральная часть гранулемы может подвергаться особой разновидности некротизации – казеозному некрозу.

КОМПОНЕНТЫ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В ТКАНЯХ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ Гранулематозное воспаление Неспецифическое воспаление Деструктивные изменения Репаративные процессы (включая фиброзирование)

ОСОБЕННОСТИ МИКОБАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ Способность возбудителя к внутриклеточному существованию (персистенции) и размножению Превращение предназначенных для выполнения защитных функций фагоцитов в «фармакологические убежища» для микобактерий Трансформация фагоцитов и превращение их в источник дисбаланса иммунной системы

Неполноценность фагоцитарной реакции благоприятствует хроническому течению специфического воспаления с развитием грубых морфологических изменений. Изменения тканевого метаболизма и реактивности организма существенно влияют на динамику и исход туберкулезного воспаления в процессе лечения.

Сочетание антимикобактериальной терапии с иными видами лечения Воздействие на воспалительный процесс Восстановление функции пораженного органа Предотвращение и купирование побочных эффектов химиотерапии Модулирование иммунологического ответа Обеспечение полноценных репаративных процессов Восстановление физиологически адекватного уровня активности клеточных и гуморальных эффекторов иммунной системы

МОДУЛИРОВАНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА Иммунная система человека - очень сложнпя, нелинейная сетевая структура, обладающая громадным потенциалом в отношении незначительных модификаций путей передачи сигналов, что в последующем приводит к выработке цитокинов с далеко идущими последствиями для дальнейших изменений в организме Последние могут быть и благоприятными, однако не являются в полной мере предсказуемыми, желательными или контролируемыми

ПОПУЛЯЦИЯ МИКОБАКТЕРИЙ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ РАЗВИТИЯ ПЕРВИЧНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ

Эволюционно-сложившаяся структура иммунного ответа Врожденный, или палеоиммунитет – возник 1,5 миллиарда лет назад, основные антимикробные эффекторы: NK-клетки, свободные радикалы, лизоцим, с-реактивный белок, система комплемента, катионные антимикробные пептиды (КАП) наиболее ранняя эффективная система иммунитета Приобретенный иммунитет – возник около 500 млн. лет назад, основные антимикробные эффекторы – специфические антитела выполняет свою функцию только при функционально активной системе врожденного иммунитета.

ПОПУЛЯЦИЯ МИКОБАКТЕРИЙ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ РАЗВИТИЯ ПЕРВИЧНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ

На сегодняшний день в США, Канаде, Европе, Китае реализуются подходы лечения хронических инфекционных и пролиферативно-воспалительных заболеваний, в которых используется противомикробный, антивирусный, противоопухолевый, иммуномодулирующий эффект дефенсинов Дефенсины – это катионные амфипатические пептиды с длиной 30 аминокислот и трехнитевой β-пластинчатой структурой, содержащей три дисульфидные связи На основании способа дисульфидного связывания дефенсины разделяют на семейства – α-, β- и реже встречающиеся Θ-дефенсины У человека α-дефенсины образуются в гранулах нейтрофилов (как часть их противомикробного арсенала) и в клетках крипт кишечника, а также в других лейкоцитах и эпителиоцитах β-дефенсины производятся в эпителии слизистых, коже и в некоторых лейкоцитах Θ-дефензины – циклические пептиды с высокой анти- ВИЧ активностью, которые не образуются у человека и пока были выявлены только у обезьян Старого Света

Стратегия адаптации микобактерий туберкулеза (МБТ) к системе иммунитета Развитая детоксикационная и секреторная системы МБТ– защита от свободных радикалов и лекарственных средств Внутриклеточное паразитирование МБТ– обеспечивает эффективное убежище от эффекторов врожденного и приобретенного иммунитета, антибактериальных средств Способность МБТ изменять под себя условия среды обитания (рН, электролитный состав, уровень восстанавливающих агентов и др.) Способность МБТ активно разрушать катионные антибактериальные пептиды (КАП) посредством секреции протеаз Способность МБТ к адаптивному мутагенезу Способность МБТ подавлять активность клеточных эффекторов врожденного и приобретенного иммунитета

Новая фармакологическая группа – innate defense regulators (IDR): Регуляторы внутренних защитных систем организма - синтезированные пептиды защитной системы, обладающие неспецифическим противовирусным и антибактериальным эффектом без непосредственного противоинфекционного действия Усиление элиминации возбудителя Уменьшение повреждения тканей Опосредованное противоинфекционное действие Модулирование иммунного ответа

Новая фармакологическая группа – innate defense regulators (IDR): Обеспечение физиологически необходимого уровня взаимодействия иммунной системы с нервной и эндокринной системами Обеспечение реализации терапевтического эффекта других лекарственных средств Первым и единственным на настоящий момент лекарственным препаратом, разрешенным к медицинскому применению и отвечающим требованиям к IDR, признан Глутоксим®.

ГЛУТОКСИМ - метаболический иммунокорректор, содержащий аминокислоты (бис-γ-L-глутамил-L- цистенил-бис-глицин), которые транспортируются в пораженные клетки. Этот вариант иммунокоррекции осуществляет не «исправление», а поддержку адаптивных перестроек внутриклеточного обмена лимфоцитов.

Непрямые антибактериальные эффекты Глутоксима Негативная регуляция механизмов адаптации МБТ (лекарственной устойчивости) Активация экзоцитоза Снижение секреторной активности МБТ (подавление процессов удаления препаратов из клетки-возбудителя) Снижение уровня восстанавливающих агентов Подавление адаптивного мутагенеза Стабилизация ингибиторов протеаз

Непрямые антибактериальные эффекты Глутоксима IDR- активность Стимулирующее влияние на систему врожденного иммунитета Стимуляция выработки катионных антимикробных пептидов (КАП) Потенцирование эффектов КАП Стимуляция образования свободных радикалов в включая активные формы О 2, N 2

Глутоксим® обладает иммуномодулирующей, токсикомодифицирующей, гемостимулирующей, гепатопртекторной активностями стимулирует процесс экзоцитоза содержимого внутриклеточных везикул, включая выброс макрофагами микобактерий туберкулеза подавляет мембранозависимые механизмы лекарственной устойчивости некоторых микроорганизмов Широта фармакологических эффектов препарата обусловлена его способностью инициировать механизмы, восстанавливающие функционально активную конформацию рецепторов цитокинов и, соответственно, чувствительность к ним клеток

Многогранность фармакологических эффектов российского препарата Глутоксим® определяет целесообразность его применения при хронических заболеваниях, ведущим патогенетическим фактором которых являются иммунный и метаболический дисбаланcы, нарушение детоксикационной и выделительной функций печени, лекарственная устойчивость к химиотерапевтическим агентам Глутоксим оказывает комплексное воздействие на клеточный метаболизм, активирует функцию нормальных клеток и инициирует процесс элиминации из организма генетически дефектных клеток. Под его воздействием повышается эффективность макрофагально-фагоцитарной реакции и устойчивость клеток к различным токсическим факторам.

Прогнозируемые эффекты Глутоксима ® при туберкулезе I группа эффектов Увеличение эффективности химиотерапии у больных туберкулёзом при различных спектрах ЛУ МБТ и уменьшение риска развития ЛУ МБТ II группа эффектов Улучшение переносимости этиотропного лечения туберкулеза III группа эффектов Повышение эффективности хирургического лечения у больных туберкулёзом