ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ Александр Алексеевич Триадский Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Злокачественная гипертермия Жизнеугрожающее фармакогенетическое заболевание, наследуемое по аутосомно- доминантному типу и характеризующееся гиперметаболизмом скелетной мускулатуры в ответ на действие триггерных агентов с исходом в рабдомиолиз и СПОН

История вопроса: столетие изучения ЗГ 20 е годы – описательный этап, к этому периоду относится так называемая «бледная гипертермия Омбреданна» 1960 год – Денборо и Ловелл - публикация в журнале «Ланцет» сообщения о периоперационной гипертермии у молодого человека. Доказательство наследственного характера ЗГ 80 е годы – открыт рианодиновый рецептор, доказана его роль в развитии патогенеза ЗГ 90 е годы – начало активного клинического применения дантролена

Эпидемиология злокачественной гипертермии Частота у взрослых 1 : 60,000 общих анестезий с применением сукцинилхолина 1 : 220,000 общих анестезий без сукцинилхолина Абортивные и стертые формы 1 : 4,500 общих анестезий

Эпидемиология злокачественной гипертермии Частота у детей 1 : 15,000 общих анестезий с применением сукцинилхолина Описаны случаи ЗГ у детей 5 ти и 6 ти месячного возраста У мальчиков встречаемость ЗГ в 4 раза чаще

Механизм развития злокачественной гипертермии Основной патофизиологический механизм состоит в избыточном освобождении Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума и неспособности мембранной Са-АТФазы удерживать его концентрацию в саркоплазме. Т.о., происходит разобщение механизмов сокращения и релаксации скелетного миоцита, в норме реализуемых активным транспортом Ca 2+

Патогенетическая цепь злокачественной гипертермии 1.активация контрактильных элементов 2.гидролиз АТФ и других макроэргов 3.рост поглощения О 2 4.повышенная продукция тепла 5.рост продукции СО 2 6.ишемия сокращенных мышц 7.накопление лактата 8.разобщение окисления и фосфорилирования 9.рост локального и системного О 2 -долга 10.системная гипоксия 11.распад саркомера 12.возможен исход в СПОН

Механизм развития злокачественной гипертермии

Динамика развития злокачественной гипертермии Первичный процесс затрагивает лишь поперечнополосатые мышцы. В дальнейшем грубые метаболические и электролитные нарушения приводят к декомпенсации кровообращения, отеку легких и головного мозга, почечной недостаточности, синдрому ДВС и другим расстройствам, в конечном итоге ведущим к полиорганной несостоятельности

Рианодиновый рецептор (RYRI): пространственное строение

Функция RYRI

Генетика злокачественной гипертермии аутосомно-доминантному У людей это - полиэтиологичное наследственное заболевание, основной вариант которого наследуется по неполному аутосомно-доминантному типу с различной степенью пенетрантности и связан с некоторыми другими наследственными расстройствами Ген локализован в 19-й хромосоме, участок 13.1

Триггерные агенты злокачественной гипертермии Химические вещества, в том числе медикаменты, или условия, при воздействии которых запускаются патологические механизмы злокачественной гипертермии

Триггерные агенты злокачественной гипертермии Сукцинилхолин Сукцинилхолин Галотан Галотан Энфлюран Энфлюран Изофлюран Изофлюран Дезфлюран Дезфлюран Севофлюран Севофлюран Диэтиловый эфир Диэтиловый эфир Декаметоний Кофеин Векуроний Панкуроний Кетамин* Фенотиазины*

Безопасные препараты при злокачественной гипертермии Барбитураты Барбитураты Бензодиазепины Бутирофеноны Опиоиды Этомидат Пропофол Закись азота Бензилизохинолиновые недеполяризующие миорелаксанты Антихолинэстеразные средства Местные анестетики Катехоламины Сердечные гликозиды Mg 2+

Ассоциированные с ЗГ наследственные заболевания Синдром King-Denborough Болезнь центрального стержня (central core disease) Мышечная дистрофия Duschenne Мышечная дистрофия Fukuyama Врожденная миотония (myotonia congenita) Синдром Schwartz-Jampel

Анамнестические данные I группа Указания на состояния, подозрительные на ЗГ у самого больного или кровных родственников во время или после анестезии, смерти «от наркоза» в семье

Анамнестические данные II группа - Необычные реакции на триггерные вещества, в частности, кофе - Необычное поведение поперечно-полосатых мышц, особенно связанное с отклонениями температурного режима, общая или локальная мышечная слабость (косоглазие, кривошея, птоз и т.д.), ряд генетических заболеваний

Анамнестические данные II группа – продолжение 1.лихорадка, чувство одервенения мышц и потемнение мочи после интенсивной физической работы или пребывания в условиях высокой температуры, 2.высокая лихорадка при незначительных инфекциях, 3.отсутствие колебаний температуры тела в течение суток, 4.фебрильные судороги и «белая» гипертермия в детском возрасте, 5.спонтанные судороги в мышцах и мышечная слабость, 6.избыток силы при недостатке координации, частые переломы, 7.мышечная кривошея, косоглазие и птоз, врожденные грыжы, кифосколиоз.

Диагностика ПЗГ "Золотой стандарт" "Золотой стандарт" в диагностике ПЗГ включает в себя проведение галотан- кофеинового теста на разрыв мышечного волокна. Данная методика позволяет с вероятностью 98% поставить диагноз ПЗГ. Для скрининга ПЗГ в семьях может быть использован тест на определение уровня креатинкиназы.

Клинические признаки злокачественной гипертермии 1.Тахикардия и тахиаритмии 2.Нестабильность гемодинамики 3.Тахипноэ 4.Генерализованная мышечная ригидность 5.Цианоз 6.Гипертермия 7.Возможны нарушения произвольных движений

Частота проявления клинических симптомов (%)

Лабораторные признаки злокачественной гипертермии Ранние: 1.Быстрое повышение P ET CO 2 2.Повышение РvСО 2 в крови из бедренной вены 3.Снижение РаО 2 4.Смешанный ацидоз 5.Гиперкалиемия 6.Миоглобинемия

Лабораторные признаки злокачественной гипертермии Поздние: 1.Миоглобинемия 2.Миоглобинурия 3.Повышение внутриклеточных ферментов в периферической крови: ЛДГ, АСТ, АЛТ и наиболее специфичного маркера КФК-ММ в концентрациях до U/L 4.Гиперкальциемия 5.Гипермагниемия 6.Тяжелый метаболический ацидоз

Настороженность в отношении злокачественной гипертермии 1. Анамнестические указания на необычное поведение мышц 2. Применение триггерных веществ любые 3. Тризм или «одервенелость» мышц в любые сроки после анестезии 4. Резкий подъем P ET CO 2 не связанный с режимом ИВЛ и/или необъяснимые признаки гипоксии (тахиаритмии, цианоз, ацидоз) 5. Гиперкалиемия и гиперкальциемия 6. В последующем – резкое повышение уровня КФК

Формы течения злокачественной гипертермии 1. Молниеносная (классическая) 2. Прогредиентная (медленно текущая) 3. Абортивная (легкая с неполными клиническими проявлениями)

Летальность при ЗГ С внедрением ДАНТРОЛЕНА летальность от молниеносной формы ЗГ за 10 лет снизилась с 70 % до 5 % !!!

Рекомендации MHAUS (1994) по лечению криза ЗГ Рекомендации MHAUS (1994) по лечению криза ЗГ (общие принципы) 1.Прекращение подачи триггерного агента 2.Раннее применение дантролена мг/кг 3.Коррекция нарушений КОС 4.Активное физическое охлаждение, включая лаваж полостей 5.Коррекция нарушений ритма 6.Коррекция электролитных нарушений 7.Профилактика развития ОПН

Выводы Злокачественная гипертермия 1.Представляет собой фармакогенетическое заболевание с неполным аутосомно- доминантным механизмом наследования 2.Возникает обычно в результате общей анестезии с применением специфических запускающих препаратов («триггеров») 3.Всегда характеризуется резким повышением потребления кислорода, продукции углекислого газа, лактата и тепла, иногда – мышечной ригидностью 4.Нередко приводит к некрозу поперечнополосатых мышц (рабдомиолизу)