Иммунологические методы обследования и лечения супружеских пар после многократных неудачных попыток IVF/ET И. И. Гузов Клиники и лаборатории ЦИР Генеральный директор Новосибирск, 6 марта 2008

Биологические причины неудач ЭКО Наука это амеба, посылающая псевдоподии во все стороны, но двигающаяся в одном направлении Милан Гашек

Вехи Компоненты иммунной системы Понятие о врожденном и адаптивном иммунитете Механизмы иммунного распознавания и иммунного ответа 1. По времени возникновения Доимплантационные Имплантационные Постимплантационные Неудачи ЭКО. Классификация

Вехи Компоненты иммунной системы Понятие о врожденном и адаптивном иммунитете Механизмы иммунного распознавания и иммунного ответа 2. Обусловленные Качеством яйцеклетки Качеством сперматозоида Качеством эмбриона Качеством децидуальной оболочки Нарушением взаимодействия между эмбрионом и эндометрием Нарушением процесса оплодотворения Технологическими нарушениями процедуры ЭКО Неудачи ЭКО. Классификация

Вехи Компоненты иммунной системы Понятие о врожденном и адаптивном иммунитете Механизмы иммунного распознавания и иммунного ответа 3. По главным факторам Генетические факторы Эпигенетические факторы Иммунологические факторы Эндокринные факторы Инфекционные факторы Химические и токсические факторы Физические факторы Нарушения гемостаза Нарушения васкуляризации и кровотока Неудачи ЭКО. Классификация

Вехи Компоненты иммунной системы Понятие о врожденном и адаптивном иммунитете Механизмы иммунного распознавания и иммунного ответа 4. По прогнозу Совместимые с прогрессированием беременности и нормальным развитием плода Несовместимые с прогрессированием беременности и нормальным развитием плода Неудачи ЭКО. Классификация

Если иммунологические процессы стоят у истоков зарождения жизни, то в этом скрыта важная сторона биологического значения иммунитета в целом. В. И. Говалло

Теории, объясняющие феномены репродуктивной функции у человека Теория эгоизма генов (Ричард Докинс) Теория красной королевы (или черного ферзя) (Ли Ван Вален) Конфликтология в генетике (Дэйвид Хейг)

Имплантационное окно (Шарль Тибо) Для успеха имплантации должна быть идеальная синхронизация между развитием бластоцисты и развитием слизистой матки Слишком рано: матка не прошла нормальную децидуальную трансформацию, и эмбрион не сможет имплантироваться Слишком поздно: слизистая матки либо готовится к следующему циклу, либо активно отторгает зародыш

Имплантационное окно Одна из тайн имплантационного окна заключается в том, что оно не наблюдается нигде, кроме матки. Таким образом, матка является единственным органом, абсолютно рефрактерным для имплантации, кроме короткого периода имплантационного окна (Жерар Шауа) Нет ни одного исследования, подтверждающего классическую миграцию NK-клеток в область плацентарной площадки при внематочной беременности

Зачем нужно половое размножение? (Джордж Вильямс) Бесполые организмы не нуждаются в затратах сил на поиск партнера Бесполые организмы размножаются в 2 раза быстрее, поскольку передают потомству в два раза больше своих генов и только своих генов При половом размножении существует постоянная угроза потери части генов, поскольку потомству передается только половина генов

Вильям Хамильтон: компьютерная модель полового/бесполого размножения и болезни Двуполые организмы выигрывают только тогда, когда в систему вводятся паразиты

Теория красной королевы («черного ферзя») Ли Ван Вален - У нас, - сказала Алиса, с трудом переводя дух, - когда долго бежишь со всех ног, непременно попадешь в другое место. - Какая медлительная страна! - сказала Королева. - Ну, а здесь, знаешь ли, приходится бежать со всех ног, чтобы только остаться на том же месте! Если же хочешь попасть в другое место, тогда нужно бежать по меньшей мере вдвое быстрее!

Faster! Faster! Cried the Queen. John Tenniel, from Through the Looking-Glass

Теория красной королевы (Ли Ван Вален) Образное название биологической эволюционной гонки вооружений. Продолжительность благополучного существования вида не гарантирует виду благополучного существования в будущем (закон вымирания вида) Существует постоянная гонка вооружений между макроорганизмом и паразитами. Макроорганизм совершенствует методы защиты. Микроорганизм совершенствует методы нападения. Микроорганизм подбирает ключи, макроорганизм меняет замки

Теория красной королевы Только рекомбинация генов при мейозе и ауткроссинг генов при половом размножении обеспечивает быстрое распространение генов, повышающих устойчивость к атакам паразитов Половое размножение – это единственный шанс выжить для популяции медленно размножающихся макроорганизмов в условиях постоянного давления со стороны быстро размножающихся и мутирующих микроорганизмов

Теория красной королевы (Мэтт Ридли) Immune system would not work without sex. Иммунная система не может работать без полового размножения

Иммунология и репродукция Взаимодействие репродуктивных и иммунных факторов в процессе эволюции обеспечило все разнообразие полиморфизмов генов, важных как для репродуктивного успеха, так и для эффективной иммунной защиты Иммунные механизмы обеспечивают высокую степень избирательности всех этапов репродуктивного процесса В женском организме, несущем основную физиологическую нагрузку, связанную с беременностью, иммунные механизмы играют важную роль в выборе эмбриона с оптимальными биологическими характеристиками

Аллоиммунные факторы снижения фертильности HLA-гены: гены ИММУННОГО ОТВЕТА Драма гомозигот: выводятся из репродуктивного процесса всеми возможными способами Недружелюбный прием эмбриона материнским организмом Снижение фертильности Ослабленный иммунитет Повышение риска аутоиммунных заболеваний в результате химеризма (косвенным образом – снижение фертильности матери

Аллоиммунные факторы риска HLA-типирование (DR, DQ) Похожесть первых двух цифр «Гомозиготность» по первым двум цифрам у одного из родителей DR важнее DQ DQB1 важнее DQA1 MLC (СКЛ) – смешанная культура лимфоцитов Ослабление реакции на лимфоциты отца

Аллоиммунные факторы: лечение Попытка обмана эволюции: иммунизация лимфоцитами мужа иммунизация донорскими лимфоцитами иммунизация лизатом плаценты Доза имеет решающее значение. Золотой стандарт: млн. клеток Иммунологическая память носит пожизненный характер

Репродуктивный иммунофенотип Иммунная система матки Защита от вторжения инфекции На страже биологических интересов матери Крепость, которую нужно взять штурмом Только героическое поведение эмбриона способно преодолеть все барьеры После приема на поселение – испытания на протяжении нескольких недель

Репродуктивный иммунофенотип Главная задача материнского организма: не ошибиться в выборе Огромные физиологические ресурсы, затрачиваемые на вынашивание беременности, роды, лактацию и защиту ребенка требуют большой осмотрительности в выборе «правильного зародыша»

Большой гранулярный лимфоцит главная клетка иммунной системы эндометрия Large granular lymphocyte (LGL): CD56 bright CD16 - mCD3 - 70% всех лейкоцитов эндометрия Тесная связь с клетками экстравиллезного трофобласта Экспрессия рецепторов к HLA-G и HLA-C антигенам трофобласта

Репродуктивный фенотип Иммунограмма Полиморфизм генов цитокинов

Репродуктивный фенотип Факторы риска Высокие цифры CD8, CD16, CD56 Высокие цифры B1-лимфоцитов в сочетании с повышением общих IgM либо аутоиммунных IgM Высокие цифры B1-лимфоцитов в сочетании с аутоиммунными состояниями (зоб Хасимото)

Репродуктивный иммунофенотип Факторы риска: Наличие провоспалительных вариантов генов интерлейкина 1, рецепторного антагониста интерлейкина 1, туморнекротического фактора и др.

Репродуктивный иммунофенотип Лечение: Санация очагов воспаления в организме Внутривенные иммуноглобулины в средних и больших дозах в сочетании с низкодозированным аспирином (выключение тромбоцитов из ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО процесса, НЕ ТОЛЬКО АНТИАГРЕГАНТ)

IVF: триггерные точки запуска киллеров Суперовуляция Забор яйцеклеток Подсадка эмбрионов Имплантация

Факторы риска имплантации и плацентации Спазм спиральных артерий Тромбоз спиральных артерий Избыточное отложение фибрина

Факторы риска нарушений имплантации и плацентации Аутоиммунные факторы Тромбофилия Сосудистый спазм

Аутоиммунные факторы Антитела к фосфолипидам Антитела к ДНК Антитела против щитовидной железы Антитела к кофакторам АФС: Аннексину V Бета2-гликопротеину 1

Тромбофилические состояния Гемостазиограмма Волчаночный антикоагулянт D-димеры Антитромбин III Протеин С Гомоцистеин

Тромбофилии Полиморфизм генов системы гемостаза Полиморфизм генов фолатного обмена

Сосудистый спазм Полиморфизм генов ренин- ангиотензиновой системы

Спасибо!