Клинические исследования Введение Свилен Конов Киев,

Сессия 1: Различные типы исследований

Ключевые особенности исследований Эксперименталь- ные Vs. Наблюдательные Поперечные Vs. Продольные Проспективные Vs. Ретроспективные

Экспериментальные vs. Наблюдательные Экспериментальное исследование Исследователь вмешивается в уход за пациентом заранее планированным экспериментальным путем и записывает результаты Наблюдательное исследование Исследователь никаким образом не вмешивается в уход за пациентом. Пациент получает только рутинный клинический уход, а исследователь записывает что случается

Поперечные vs. Продольные Поперечное исследование Пациенты изучаются только в одной точке времени Продольное исследование Пациенты изучаются на протяжение времени

Поперечное Пациент Анализ только в этой точке времени Пациенты 2, 6 и 9 будут исключены Время

Продольное Пациент Время Анализ во время всего периода Все пациенты будут включены, хотя и за разные периоды

Проспективное vs. Ретроспективное Проспективное исследование За пациентами следят вперед во времени Ретроспективное исследование За пациентами следят назад во времени (обычно используя медицинские документы)

Проспективное vs. Ретроспективное Пациент Начало исследования Пациент 2 будет исключен, но пациент 9 может быть включен Вперед

Назад Проспективное vs. Ретроспективное Пациент Начало исследования Пациент 2 будет включен, но пациент 9-нет Время

Основные типы исследований Рандомизированные контролированные исследования (РКИ) Когортные исследования Исследования «случай-контроль» Поперечное исследование Обзор случаев Обзор литературы/систематический обзор Мета анализ Зачастую перечисленные термины путаются, особенно когортные исследования и исследования «случай-контроль»

Рандомизированные контролированные исследования (РКИ) Экспериментальные и (обычно) продольные

Рандомизированные контролированные исследования (РКИ) РКИ сравнительные – т.е. есть сравнение между двумя или больше лечениями (одна или больше контрольных групп) Контрольная группа позволяет нам сделать заключение, что какое-нибудь улучшение является результатом испытуемого лечения, а не постороннего фактора Сравнение обычно между новым медикаментом и существующим таким Когда не существует лечение, то контрольная группа обычно получает плацебо

Рандомизированные контролированные исследования (РКИ) Пациенты распределяются по группам посредством рандомизации (эквивалентный бросанию монетки, когда есть 2 группы Обеспечивает, что обе группы подобны в начале исследования; все разницы только в результате шанса Рандомизация-самая важная характеристика РКИ. Из-за ней РКИ считаются золотым стандартом как подход при сравниванию лечений и при проверке действий новых препаратов

Ослепление/маскирование Двойное слепое исследование – ни пациент, ни врач знает какое лечение получает пациент Обеспечивает, что нет уклона (уклон появляется когда есть более специальное отношение к опр. пациентам) Иногда в исследовании можно «ослепить» и другой персонал исследования (напр. те которые собирают данные), чтобы они записывали данные непредубежденным образом

Ослепление в ВИЧ исследованиях Если лечение подразумевает различное число таблеток, то иногда необходимо использовать дополнительные таблетки плацебо Терапия A Терапия B

Ослепление в ВИЧ исследованиях Если лечение подразумевает различное число таблеток, то иногда необходимо использовать дополнительные таблетки плацебо Терапия AТерапия B PPPPPP PPPP PPPPPP P Это может повлиять на приверженность и иногда Исследователи не используют данный подход

и сравнить А и В Типы РКИ – параллельные исследования Лечение A Рандомизация Лечение B Оценка конечных точек в заранее указанном времени

Типы РКИ – перекрестные исследования Рандомизация Лечение A Лечение B Лечение A Использует каждый пациент как контроль самого себя и потом сравнивает А и В

Типы РКИ – перекрестные исследования В целом перекрестные исследования требуют меньше пациентов, так как каждый контроль самого себя, что понижает вариабильность между пациентами Однако, перекрестные исследования подходят только тогда, когда исследуем симптомы. Они не подходящие для исследования дефинитивного лечения Анализ перекрестных исследований труден, если появятся сезонные изменения во время исследования

Пример перекрестного исследования Безопасность и приемлемость презервативов Reality TM для анального секса среди МСМ. Renzi C et al. AIDS (2003); 17: Сероконкордантные пары, рандомизованные получать: a) Презервативы Reality на протяжении 6 недель, а потом латексовые презервативы на протяжении 6 недель ИЛИ b) Латексовые презервативы на протяжении 6 недель, а потомd Reality на протяжении 6 недель Конечные точки: Частота нежеланных устранений, боль или дискомфорт, анальное истечение кровью, желание использовать в будущем

Ограничения РКИ при ВИЧ инфекции Возможны только тогда, когда есть вмешательство, по которому можно рандомизовать пациентов Наблюдение за пациентами в исследовании может сильно отличаться от клинического наблюдения Пациенты в РКИ, могут отличаться от «нормальных» Исследование может быть довольно коротким (48 недели) и сфокусироваться только на нескольких параметров, а не на долгосрочных эффектах

Когортные исследования Наблюдательные и продольные Следит за группой индивидов в течение времени, чтобы определить количество новых случаев (инцидентность) определенного заболевания или другой показатель Может прослеживать и эффект подвергания на ряд факторов интереса (потенциальных факторов риска) на заболеваемость

Традиционное когортное исследование Развивают забол. Подвергаются фактору Не развивают забол. Без заболевания Развивают забол. Не подвергаются фактору Не развивают забол. Будущее Наблюдение Начало Настоящее

Основные преимущества и недостатки когортных исследований Преимущества Может оценить временное взаимоотношение между подверганием риску и заболеванием Может оценить причинность

Основные преимущества и недостатки когортных исследований Недостатки Если заболевание редкое, то когорта должна быть очень большой и наблюдение долгим (дорогим) Может появится проблема с потерями-для-наблюдений Хотя обычно проспективные, некоторые когортные исследования ретроспективные. В этих случаях нужно очень внимательно отбирать пациенты, чтобы не привнести уклон

Когортные исследования при ВИЧ инфекции Нужно отличать традиционную эпидемиологическую когорту, где визиты не проводятся в больнице, от клинической Клиническая обычно включает все пациенты в клинике и все данные, которые там собираются рутинно Когорты были очень полезны при описании естественного развития ВИЧ, изменения в прогрессировании заболевания и при нахождении прогностических маркеров

Пример когортного исследования Когорта гемофилии больницы Royal Free 111 мужчин с гемофилией, на лечении в центре по гемофилии, были заражены ВИЧем между 1979 и 1985 За мужчинами наблюдали больше 20 лет, чтобы описать естественное развитие ВИЧ инфекции Информацию о демографии, клинических аспектах, лабораторных показателях и лечении, рутинно собирали На данный момент, 39 все еще живые и 28 из них все еще наблюдаются в больнице

Преимущества когортных исследований по сравнению с РКИ, когда рассматривается эффект терапии Могут включить все пациенты, а не только те, которые годные для исследования Может оценить, что действительно случается в клинических условиях Может осуществить долгосрочное наблюдение Можно сравнить много комбинаций препаратов Многие когорты уже существуют и таким образом информацию можно быстро собрать

Недостатки когорт, когда рассматриваем эффект терапии Потенциал для замешательств означает, что сравнение лечения может иметь серьезный уклон Причина, по которой некоторые пациенты получали одну терапию, а другие другую, часто не известна или нельзя объяснить используя рутинные данные Хотя и иногда выглядит, что определенное лечение дает лучшие результаты, может посторонние факторы сыграли роль для этого

Недостатки когорт, когда рассматриваем эффект терапии Так как исследование не ослепленное, вероятно за пациентами, принимающих разных терапий, наблюдали по-разному Необходимо исключить всех других возможных объяснений для разницы между комбинациями, прежде чем сделать заключение, что она результат препаратов

Исследования «случай-контроль» Наблюдательные и продольные (традиционно ретроспективные) Группа пациентов с заболеванием (случаи) сравниваются с группой пациентов без заболевания (контроль) Цель – определить если одна группа подвергалась больше определенному фактору в прошлом чем другая Случаи и контроль часто подбирают под пару по основной демографской информации (пол. возраст), чтобы обе группы были как можно подобнее

Проследить субъекты (случаи) (контроль) Tрадиционноe исследование «случай-контроль» Подвержены возд. Заболевание Не подвержены возд. Сравнить группы Подвержены возд Без заболевания подвержены возд. Начало Прошедшее

Преимущества и недостатки исследований «случай-контроль» Преимущества Относительно дешеви, быстры и легко осуществить Нет потерь для наблюдения Подходящие для редких случаев

Преимущества и недостатки исследований «случай-контроль» Недостатки Потенциальный уклон воспоминания Трудно установить точную временную рамку событий и таким образом причинно-следственную связь Не может оценить инцидентность (пропорция людей с заболеванием зафиксированная как часть дизайна исследования)

Пример исследования «случай-контроль» Сексуальные сети беременных женщин с или без ВИЧ. Johnson KM et al. AIDS (2003); 17: Случаи: ВИЧ+ женщины (n=75), посещающие больницу в Перу Контроль: ВИЧ- женщины (n=137), посещающие ту же больницу Переменные интереса: сексуальная история, размер сексуальной сети (на основе своей сексуальной истории и партнера) Результаты: размер сексуальной сети предсказывает ВИЧ статус беременной женщины не зависимо от числа ее партнеров Заключение: Риск ВИЧ инфекции среди беременных в Лиме зависит широко от рискованного поведения партнера

Поперечные исследования l Проводятся в одной точке времени и нет продольного наблюдения Обычно используется вопросник или интервью, чтобы определить распространенность (превалентность) данного состояния, описать текущую ситуацию или определить настроения Преимущества – Относительно дешевое и быстрое Недостатки – Невозможность определить инцидентность Заболевания, зато может определить превалентность Иногда проводятся повторяющиеся поперечные Исследования (напр. перечень населения)

Пример поперечного исследования Распространенность ВИЧ и рискованных поведений среди клиентов секс работниц в Абиджане (Кот дИвоар). Vuylstene BL et al. AIDS (2003); 17: Интервью 526 клиентов, выходивших из комнаты секс работниц (всех просили дать образец слюны на тест) 423 (80.4%) дали образец; распространенность ВИЧ в группе 13.4% Употребление презервативов (по словам респондентов) было oчень высокое (92.7% всегда используют) Возраст, быть женатым или жить с партнером, были напрямую связаны с ВИЧ-инфекцией

Обзор случаев Относительно низкая форма доказанности, но может предоставить полезные первоначальные данные Полезно как описательный инструмент - напр. определить естественную историю заболевания или описать текущие практики Нет сравнительного элемента – таким образом нет возможности показать причинно-следственную связь Как правило эти исследования обычно ретроспективные и иногда появляется проблема отсутствия данных

Пример обзора случаев Назначение Nevirapine при ВИЧ-1 инфицированных детей. AIDS (2003); 17: Обзор медицинской документации всех ВИЧ- инфицированных детей 96 недель после начала приема nevirapine между август 1997 и март детей описаны Препарат хорошо выносится; сыпь у 20%, но серьезная только у 4х детей

Обзор литературы/систематический обзор Используется, когда уже есть много опубликованных данных по теме Обзор литературы – это любой обзор литературы, не обязательно систематический и без претензий на исчерпательность Систематический обзор – обзор всех возможных исследований Цель и того и другого описать открытия и вариации Между исследованиями, а не найти эффект

Мета анализ Полезен, когда отдельные опубликованные исследования слишком маленькие, чтобы привести к серьезным заключениям Цель-собрать все существующие данные по определенному вопросу из нескольких исследований, чтобы проанализировать их совместно Может быть сделан при помощи опубликованных данных или получив их от исследователей Поддается публикационному уклону, поэтому нужно обеспечить, чтобы и не опубликованные данные были включены

Пример мета анализа Эффекты аллелов CCR5-_32 и CCR2-64I на прогрессию заболевания у ВИЧ-1 инфицированных детей. Ioannidis JPA et al. AIDS (2003); 17: Генотипические данные из 10 исследований (n=1317) Идентификация исследований через поиски в MEDLINE, абстракты из важных встреч, коммуникация с экспертами, Nature Medicine, и презентации на встречах И CCR5- _32 и CCR2-64I не имеют отношение к темпу прогрессии

Свилен Конов SEVT Ltd. Сессия 4: Критическая оценка исследований

Свилен Конов SEVT Ltd. Почему нам необходимо оценивать исследования? l Многие, в частности фармкомпании, имеют сильную заинтересованность и вероятный уклон в некоторых исследованиях l Хотя маловероятно, что кто-то станет сознательно фальсифицировать исследования в своих собственных интересах, каким образом результаты представлены может ввести в заблуждение l Даже если исследование «совершенное» и результаты представлены надлежащим образом, они могут быть неприменимы к Вашим условиям l Поэтому, нам необходимо рассмотреть тщательно каждое исследование, прежде чем действовать по его рекомендациям

Свилен Конов SEVT Ltd. Процесс экспертной оценки – статьи в журналах l Большинство больших научных журналов используют процесс, называемый «экспертная оценка» l Каждый исследовательский отчет отправляется двум или больше экспертам в данной области, чтобы они могли высказать свое мнение о разработке и проведении, аналитических методах и важности результатов исследования l На основе их мнения, журнал может либо отклонить статью, попросить автора внести изменения или принять ее

Свилен Конов SEVT Ltd. Проблемы с процессом экспертной оценки l Очень трудно ослепить экспертов – следовательно персональный уклон возможен l Статью может отправили человеку, который не знает в полной мере данную область l Рассчитывает в основном на добрую волю экспертов (оплата, если такова вообще есть, минимальная) и поэтому некоторые проверяют исследования более тщательно, чем другие l Таким образом, экспертная оценка не совершенна и иногда публикация плохих исследований возможна l Трудно улучшить систему, однако иметь какую-то систему, все-таки лучше, чем не иметь никакую!

Свилен Конов SEVT Ltd. Что публикуется и что не публикуется l Большие исследования, более вероятно, будут опубликованы, чем маленькие, независимо от качества исследования l Если исследования маленькие, то более вероятно, будут опубликованы только те, у которых положительные или более «значимые» результаты (публикационный уклон) l Существует мнение, что если исследователь часть установленной группы с репутацией, то для него легче публиковать

Свилен Конов SEVT Ltd. Экспертная оценка другого материала l Очень ограниченная l Презентации на конференциях обычно выбраны на базе экспертной оценки только абстрактов Однако, абстракт обычно довольно краток, зачастую очень «смутным» и может не содержать всю необходимую информацию, чтобы принять правильное решение по отношению его качества l Абстракты на конференциях тоже выбираются, чтобы отражать содержание программы и планируемые сессии конференции

Свилен Конов SEVT Ltd. Основные вопросы при оценке исследования Верю ли я результатам?

Свилен Конов SEVT Ltd. Основные вопросы при оценке исследований Верю ли я результатам? ДА ДА Являются ли результаты важными или новыми?

Свилен Конов SEVT Ltd. Основные вопросы при оценке исследования Верю ли результатам? ДА ДА Являются ли результаты важными или новыми? Являются ли результаты применимы ко мне или к другим людям в подобной ситуации? ДА ДА

Свилен Конов SEVT Ltd. Основные вопросы при оценке исследования Верю ли я результатам?

Свилен Конов SEVT Ltd. Верю ли я результатам – насколько они аккуратны? (РКИ) 1.Было ли назначение пациентов к отдельным групп рандомизированно? a)Каким образом был сделан список для рандомизации? b)Каким образом список был укрыт от врачей?

Свилен Конов SEVT Ltd. Верю ли я результатам – насколько они аккуратны? (РКИ) 2.Прошли ли все пациенты надлежащего учета? a)Насколько «полное» было последующее наблюдение? b)Каким образом исследователи проанализировали данные пациентов, которые не получили назначенное лечение, или которые «отклонились» от протокола? Был ли сделан анализ на ППР?

Свилен Конов SEVT Ltd. Верю ли я результатам – насколько они аккуратны? (РКИ) 3.В какой степени было проведено ослепление? a)Пациенты? b)Врачи? c)Другой персонал исследования?

Свилен Конов SEVT Ltd. Верю ли я результатам – насколько они аккуратны? (РКИ) 4.Насколько одинаковы были обе группы в начале исследования?

Свилен Конов SEVT Ltd. Верю ли я результатам – насколько они аккуратны? (РКИ) 5.Помимо экспериментального вмешательства, получали ли обе группы одинаковое лечение?

Свилен Конов SEVT Ltd. Оценка вeскости – несколько слов предостережения! l Помните, что легко критиковать документ, но не всегда так просто провести исследование в первую очередь l Очень трудно написать совершенный документ (кто-то, где-то всегда найдет что-то неправильным с ним) l Вам нужно решить, если, собрав все критики, они достаточны, чтобы Вы начали серьезно сомневаться в обоснованности выводов

Свилен Конов SEVT Ltd. Основные вопросы при оценке исследований Верю ли я результатам? ДА ДА Являются ли результаты важными или новыми?

Свилен Конов SEVT Ltd. Являются ли результаты важными-какие они? (РКИ) 1.Насколько большим был лечебный эффект? - Значимы ли результаты для клинической практики? - Относительный риск? - Разница в рисках? - Количество, необходимых для лечения? (оценка числа пациентов, которым необходимо принимать лечение в целях предотвращения одного «плохого» события)

Свилен Конов SEVT Ltd. Являются ли результаты важными-какие они? (РКИ) 2.Насколько отчетливым был лечебный эффект? - Насколько широки были интервалы достоверности? - Какую интерпретацию Вы даете интервалам достоверности?

Свилен Конов SEVT Ltd. Основные вопросы при оценке исследования Верю ли результатам? ДА ДА Являются ли результаты важными или новыми? Являются ли результаты применимы ко мне или к другим людям в подобной ситуации? ДА ДА

Свилен Конов SEVT Ltd. Являются ли результаты применимы ко мне? (РКИ) 1.Были ли пациенты в исследовании похожи на мою ситуацию? 2.Авторы взяли под вниманием все клинически значимые результаты? 3.Стоят ли вероятные преимущества нового лечения потенциальный вред и расходы?

Свилен Конов SEVT Ltd. Критическая оценка когортных исследований Общие положения такие же, как для РКИ, хотя очевидно, вопросы рандомизации, ослепления и т.д. не подходят

Свилен Конов SEVT Ltd. Критическая оценка когортных исследований Насколько представительна/репрезентативна для субпопуляции данная когорта? Кто включен в когорту? Кто исключен? Есть ли различия между теми, кто включены и теми, кто исключены, которые могли бы ограничить возможность генерализации результатов?

Свилен Конов SEVT Ltd. Критическая оценка когортных исследований Последующее наблюдение/учет: Как это поддержано? Сколько пациентов потеряно для последующего наблюдения? Каким образом данные пациенты были отражены в анализе данных?

Свилен Конов SEVT Ltd. Критическая оценка когортных исследований Изменения с течением времени: Если авторы рассматривают изменения с течением времени (или какого-либо лечения, использование которого может изменяться с течением времени), то есть ли что-нибудь еще, что изменилось и что может объяснить результаты?

Свилен Конов SEVT Ltd. Критическая оценка когортных исследований Возможная необъективность: Были ли рассмотрены все другие факторы, которые могли бы объяснить различия?

Свилен Конов SEVT Ltd. Работа в группах