Роль генов и окружающей среды в возникновении рака Джозеф Ф. Фраумени, Jr., M.D. Национальный институт рака (НИР) Январь 9, 2007 Лекции присуждена третья ежегодная награда Алана С. Рабсона

Выдающаяся пара НИЗ, Алан Рабсон (исполняющий директор НИР- Национального института рака ) и Рус Кирсчстейн (бывший директор НИЗ- Национальных институтов здоровья)

НИР в начале пути

Причины рака по категориям Окружающая среда - + Гены + - Спонтанные Микробы – 1960 е Химикаты – 1970 е Образ жизни – 1980 е Наследственные синдромы Слабо пенентрантные случаи Взаимодействие 2-х причин

Заболеваемость раком людей разных национальностей Тип рака В/С Высшие показатели Низшие показатели Меланома 155 Австралия Япония Рак носоглотки 100 Гонг Конг Великобритания Простаты 70 США (темнокожие) Китай Печени 50 Китай Канада Шейки матки 28 Бразилия Израиль Желудка 22 Япония Кувейт Легкого 19 США (темнокожие ) Индия Толстой кишки 19 США (светлокожие ) Индия Мочевого пузыря 16 Швейцария Индия Поджелудочной железы 11 США (темнокожие ) Индия Яичников 8 НЗ (маори) Кувейт Молочной железы 7 Гавайи Израиль(не евреи) - Лейкемия 5 Канада Индия

Относительные риски рака молочной железы у иммигрировавших Азиатско-Американских женщин Ziegler, R. et al. JNCI 1993; 85: в в Дер- в в в вввввззззз з з зз Город--в Дер-в Город-в Лет

Процент ежегодного роста заболеваемости раком SEER СМСЖТМТЖ Печени Меланома Щит.железы Почек Яичка НХЛимфома Пищевода

Рак пищевода, (мужчины) Сквамозная клеточная карцинома Темнокожие мужчины Сквамозная клеточная карцинома Светлокожие мужчины Адено- карцинома Темнокожие мужчины Адено- карцинома Темнокожие мужчины

Степень смертности от рака в округах США Рак легкого, трахеи, бронхов и плевры: светлокожие мужчины,

Строительство судов в 1943 Работа шла под облаком из асбеста

Плавильня меди, Монтана

Степень смертности от рака в разных экономических частях штатов. Рак ротовой полости и глотки: светлокожие женщины,

Жуя табак, вы можете наслаждаться им без курения

Смертность женщин от рака легкого

Китай. Загрязнение воздуха внутри помещений.

Причины рака Табак Алкоголь ++? Питание, включая энергетический баланс +++? Инфекции и воспаления ++? Профессиональная вредность +? Загрязнение окружающей среды +? Фармацевтические препараты, вкл. гормоны +? Ионизация и УФ радиация +? Генетическая предрасположенность ++??? Заметка: Около 50% раковых заболеваний связаны с модифицируемыми факторами риска.

Альфред Г. Кнадсон и 2-х параметровая модель для ретинобластомы Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820-3

Ребенок с врожденной аниридией

Саркомы мягких тканей, рак молочной железы и другие новообразования Фамильный синдром?

Синдром Ли- Фраумени ______________________________ Доминантно унаследованный Потрясающее разнообразие рановозникающих опухолей Предрасположенность к первичной множественности злокачественніх опухолей Эмбриональные мутации p53

Клонированные семейные супрессивные гены опухолей РетинобластомаRB113q Опухоль Вилмса WT111p Ли-Фраумени синдромp5317p Нейрофиброматоз 1 NF117q Нейрофиброматоз 2 NF222q Хиппел-Линдау синдром VHL3p Фамильная меланома 1 p169p Фам. рак мол. железы 1 BRCA117q Фам. рак мол. железы 2 BRCA213q Базальный клет. невус синдром PTC 9q221996

Кумулятивная заболеваемость вторичным раком после наследственной ретинобластомы Радиотерапия Без радиотерапии Прожитые годы %

Новые злокачественные образования среди пациентов, выживших после рака: Раковые Регистры

Гены (модификаторы) Чувствительности * Функция Примеры Поведение OPRMI, LEP Метаболизм ALDH2, NAT2, MTHFR Гормоны COMT, SRD5A2 Факторы роста IGF1, GMCSF Цикл клетки CHEK2 Восстановление ДНК XRCC1, XRCC3 Апоптоз FAS, CASP8 Теломераза TERT, DKC1 Развитие кровеносных сосудов EGF, CD14 Имунорегуляция CCR5, TNF, IL8 *Роль канцерогенов или анти-канцерогенов подразумевает знание субстрата или способа изменения гена

Двигаясь в направлении крупномасштабных исследований: Интернациональное сотрудничество Партнерство между многочисленными центрами позволяет стратегически и экономически эффективно использовать отдельно спонсируемые эпидемиологические исследования, а также сбор биоматериалов. Соединение когортных, случай-контроль, фамильных исследований максимизирует эффект применения геномных и других современных технологий. Стратегии копирования исследований: благодаря независимым базам данных обеспечивается быстрое подтверждение или опровержение открытий. Накопительные стратегии: объединение баз данных усиливает статистические программы идентификации рисков рака в результате вариаций генов, воздействия среды и их совместного влияния.

Интерлимф (18,000 случаев) Интернациональное эпидемиологическое исследование лимфомы

IL1B-511 ВариантTNF G-308A Вариант Rothman, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 27-38

Когортный Консорциум НИР Молекулярная революция для обнаружения и предотвращения рака

Следующее исследование # случаев/3500 контрол. Следующее исследование # случаев/3500 контрол. Точное картирование Первоначальное исследование 1150 случаев/1150 контрол. ~28,000 SNPs at least 1,500 SNPs 30 ±20 loci 540,000 Tag SNPs Генеральная стратегия для рака простаты и молочной железы Исследования генома

Эпидемиология во времена молекулярной революции Движение с большой скоростью в области идентификации таких детерминант в области снижения и роста числа раковых случаев, как генетика\окружающая среда. Исследования причинных путей и механизмов с целью вмешательства и возможных воздействий на них. Благоприятные платформы и стратегии для широкомасштабных исследований, включая инициативы в области двойных причин возникновения рака. Возможность мультидисциплинарных исследований с дальнейшим применением их результатов в клинической практике и общественном здоровье.

DCEG, ведущая консультативная группа, 2006

Роберт Варвик Миллер, доктор медицины 1921 – 2006