1 08 октября, 2011 МГУ, Фестиваль Науки НЕЙРОБИОЛОГИЯ МАТЕРИНСКО-ДЕТСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ проф. Дубынин Вячеслав Альбертович Биологический ф-т МГУ, кафедра физиологии человека и животных

2 Важнейшей составляющей нашего поведения является его врожденная основа. Для ее описания в современной физиологии используется понятие «биологические потребности». Мы генетически настроены на то, чтобы стремиться их удовлетворять. Если это удается, то мы испытываем положительные эмоции; если не удается – испытываем отрицательные эмоции. Понятие «биологические потребности» соответствует тому, что И.П. Павлов называл «безусловными рефлексами», а также тому, что в психологии принято считать «бессознательным» (З. Фрейд).

3 П.В. Симонов предложил разделить биологические потребности ( = врожденно заданные поведен- ческие программы) на 3 группы: - витальные («жизненно необходимые») - зоосоциальные («внутривидовое взаимодействие») - саморазвития («направлены в будущее»).

4 ВИТАЛЬНЫЕ ПОТРЕБНОСТИ: - пищевые и питьевые - пассивно-оборонительные (страх, тревожность) - активно-оборонительные (агрессия) - гомеостатические (дыхание, кровообращение, терморегуляция, сон и бодрствование) -груминг Каждая группа, как правило, включает в себя комплекс врожденных программ: простых и сложных; запускаемых биологически полез- ными и биологически вредными стимулами. Пример: простое и сложное пищевое поведение: глотание и плетение сети пауком; биологически вредные и полезные стимулы: снижение концентрации глюкозы в крови («плохо») и сладкий вкус («хорошо»).

5 ЗООСОЦИАЛЬНЫЕ ПОТРЕБНОСТИ: -половое поведение -материнское (родительское) поведение -«детское» поведение (стремление к контакту с родителем) -территориальное поведение («защита от перенаселения») -иерархическое поведение (стремление к лидерству и стремление подчиняться вожаку)

6 ПОТРЕБНОСТИ САМОРАЗВИТИЯ: -исследовательское: сбор новой информации, «любопытство» -подражательное: «делай как…» как сосед как родитель как вожак -«рефлекс свободы» (преодоление ограничений) -игровое (тренировка двигательных навыков).

7 Каждая группа врожденных поведенческих программ обеспечивается работой особых нервных клеток внутри головного мозга – как правило, в его глубоких («древних») структурах. Важнейшая из таких структур – гипоталамус, по праву называемый «центром бессознательного». Запуск программ зависит от 3-х групп факторов: гормонального фона; сигналов из внутренней среды организма; сигналов из внешней среды. Тема сегодняшнего доклада – материнско- детское взаимодействие.

8 Родительские и «детские» реакции – разные составляющие зоосоциального поведения. Вместе с тем, они образуют единый комплекс и (вместе с половой мотивацией) обеспечивают воспроизводство вида. Детско-родительские отношения – система с большим количеством обратных связей: стимулы, источником которых является мать, влияют на новорожденного; стимулы, источником которых служит детеныш, воздействуют на мать. В результате: (1) запускаются врожденные программы (2) идут процессы обучения. Кроме того, для материнского поведения очень важны гормональные факторы, а на организм детеныша воздействуют физио- логически активные составляющие молока.

9 В ходе исследований материнско- детского взаимодействия решается целый ряд фундаментальных и прикладных задач: изучение его анатомической («мозговой») основы изучение его медиаторной и эндокринной основы изучение механизмов развития его нарушений поиск путей коррекции этих нарушений. Работы ведутся на кафедре физиологии человека и животных биологического факультета МГУ.

10 Основные составляющие материнского поведения грызунов: кормление новорожденных груминг новорожденных переносы и собирание вместе строительство гнезда материнская агрессия Наблюдения обычно ведутся в «домашней» клетке с течение длительного времени. Нами разработан экспресс-метод: мин в «открытом поле».

11 Основные анатомические структуры, обеспечивающие материнское поведение: ядра переднего гипотала- муса, прилежащее ядро, покрышка среднего мозга. Чрезвычайно важен первый запуск материнского пове- дения. Здесь ключевую роль играют гормоны (пролактин, окситоцин). Они усиливают родительскую мотивацию и ослабляют повышенную тревожность самок. При повторных родах все проще, поскольку уже сформированы соответствующие поведенческие навыки. Отсюда – значимость предварительного общения с новорожденными (сенситизация, «игра в куклы»).

12 БЕРЕМЕН- НОСТЬ Обонятельные луковицы Запах детенышей Избегание детенышей Ядра переднего гипоталамуса РОДЫ, ЛАКТАЦИЯ Гормоны: окситоцин, пролактин Стимулы от детенышей Другие структуры мозга, обеспечи- вающие мате- ринское повед-е Материнское поведение Медиаторы: дофамин, опиоиды

13 ОКСИТОЦИН, ПРОЛАКТИН: гормоны бере- менности, родов и лактации

14 Окситоцин и пролактин выделяются в ходе акта сосания (при механической стимуляции соска); работает нервно- эндокринная дуга, способная в течение долгого времени поддерживать мате- ринское поведение (мать при кормлении испытывает положительные эмоции). Ребенок сосет грудь Пролактин и окситоцин влияют на молочную железу Гормоны выделяются при мыслях о ребенке и кормлении Пролактин – 199 а/к; окситоцин – всего 9 а/к.

15 Важнейшую роль в регуляции материнского поведения выполняет медиатор дофамин. Нейроны, вырабатывающие дофамин находятся в среднем мозге и гипоталамусе; их от- ростки идут в большие полу- шария, определяя общую двигательную активность, скорость обработки информа- ции (в т.ч. мышления), положит. эмоции, связанные с движени- ем, новизной, творчеством.

16 Важнейшую роль в регуляции материнского поведения выполняет медиатор дофамин. Нейроны, вырабатывающие дофамин находятся в среднем мозге и гипоталамусе; их от- ростки идут в большие полу- шария, определяя общую двигательную активность, скорость обработки информа- ции (в т.ч. мышления), положит. эмоции, связанные с движени- ем, новизной, творчеством. Слабая активность дофамина в мозге – пред- посылка депрессии; для лечения используют агонисты дофамина («психомоторные стимуляторы»). Вещества этой группы в больших дозах проявляют наркотические свойства.

17 Высокая активность дофамина в мозге усиливает многие психические функции; однако избыточная активность ведет к нарушениям в сфере мышления и сенсорного вос- приятия, появлению галлюци- наций и шизофрении. Лечение – антагонисты дофамина (нейролептики); они же используются при психозах. «Голоса» Аминазин – вещество, с которого началась современная психофармакология; легко вызывает эмоциональную тупость и нарушения движений. Галоперидол – легче контролировать и прогнозировать эффекты; в настоящее время продолжается поиск мягко действующих нейролептиков.

18 Снижение количества подходов к детенышам после введения антагонистов дофамина (двигательная активность самок при этом не изменяется) * - p

19 Снижение количества подходов к детенышам и их переносов при повторном введении галоперидола (0,1 мг/кг) с 1 по 5 дни после родов (яркий свет) Подходы Переносы - p

20 Послеродовая («мате- ринская») депрессия выявляется у 6-9% женщин; отдельные симптомы – у 30-50%. Основные факторы риска: стресс во время беременности ( х 3); низкий вес ребенка (

21 Изменение подходов к детенышам у крыс линий WAG/Rij и Wistar в зависимости от дня тестирования красный светяркий свет *** - p

22 Опиоиды и опиоидные пептиды как регуляторы материнского поведения. Опиум: из сока снотворного мака; обезболивающее, успокаивающее, снотворное действие; эйфория. Главный компонент – морфин (1805). Некоторое время спустя был описан второй опиоид – кодеин и «изобретен» диацетилморфин (героин; 1898). 70-е годы прошлого века: открыты медиаторы мозга, соответствующие морфину. Ими оказались пептидные молекулы энкефалины и эндорфины («опиоидные пептиды»).

23 Основные эффекты опиоидных пептидов и опиоидов: снижение болевой чувствительности (анальгезия) за счет торможения передачи боли в спинном мозге (клиническое применение) успокоение, эйфория за счет активации центров положительных эмоций в гипоталамусе и прилежащем ядре. Мет- и лей-энкефалины: пептиды, различаются последней из 5 аминокислот: Tирозин - Глицин - Глицин - Фенилаланин - Meтионин Tирозин - Глицин - Глицин - Фенилаланин - Лейцин

24 Налоксон: антагонист опиоидных пептидов и опиоидов; при передозировке опиоидов позволяет предотвратить остановку дыхания. Может использоваться в случае любой наркотической зависимости и алкоголизма для «выключения» центров удовольствия («вшивание» ампулы с препаратом).

25 Опиоидные пептиды – медиаторы ЦНС (энкефалины, эндорфины) регулируют целый ряд важнейших функций мозга; в частности – взаимоотношения матери и детеныша. Материнское поведение они тормозят, а детскую привязанность усиливают. Интересно, что энкефалино-подобные фрагменты входят в состав молочных белков – казеинов («казоморфины» молока коровы, человека, морской свинки). При переваривании молока они «выщепляются» в ЖКТ, проникают в кровь и ЦНС детенышей, снижая их тревожность, увеличивая стремление к контакту с матерью. Если же казоморфины при нарушении функций молочной железы проникают в кровь кормящей самки, то у нее снижается уровень материнской мотивации (симптомы «материнской депрессии»), что можно ослабить введением налоксона.

26 Изменение количества переносов детенышей и подходов к ним после введения морфина, налоксона и бета-казоморфина-7 (красный + яркий свет) Изменение параметров материнского поведения у кормящих самок крыс, получивших внутрибрюшинные инъекции морфина (1 мг/кг), налоксона (5 мг/кг) и -казоморфина-7 (5 мг/кг). По оси Y – процент от контроля (тестирование тех же самок после введения растворителя). морфин налоксон -К-7

27 Зависимость количества переносов детенышей от дозы интраназально вводимого налоксона налоксон (мг/кг) красный свет Новая перспективная область применения опиоидных антагонистов: послеродовая депрессия. С этой же целью исследуются агонисты дофамина.

28 Harry Harlow в работах 50-х годов показал, что стремление к контакту с матерью – особая составляющая поведения новорожденных, не связанная прямо с питанием. «Детское» поведение (infant-mother attachment)

29 В дальнейшем – разработка теории привязанности и соответствующей экспериментальной базы (Мэри Эйнсворт – тест «незнакомая ситуация»). В экспериментах на животных используются: регистрация ультразвуковых «криков» оценка присасывания к латексному соску; оценка стремления находиться в контакте с матерью (спящей либо помещенной в отдельную клетку).

30 мс В экспериментах на животных используются: регистрация ультразвуковых «криков» оценка присасывания к латексному соску; оценка стремления находиться в контакте с матерью (спящей либо помещенной в отдельную клетку).

31 Основные анатомические структуры: передний гипоталамус прилежащее ядро покрышка среднего мозга обонятельные центры голубое пятно Медиаторы: дофамин опиоидные пептиды норадреналин Норадренали особенно важен для раннего обонятельного обучения (настройки на запах матери в первую неделю жизни). В дальнейшем основное значение приобретают дофамин и опиоиды.

32 ДОФАМИНОВАЯ СИСТЕМА МОЗГА РОДИТЕЛЬСКОЕ ПОВЕДЕНИЕ «ДЕТСКОЕ» ПОВЕДЕНИЕ ОПИОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА Дофаминовая система: общая активация; опиоидная система: разнонаправленное действие на родительское и «детское» поведение.

33 Влияние антагониста дофамина клебоприда на двигательную активность детенышей (10 дней) (тест – выход из круга, % от исходного уровня) 0,5 мг/кг 1 мг/кг * контроль опыт

34 Клебоприд (0,5 мг/кг) в возрасте 10 дней вызывает нарушения детского поведения ЛП полуобхода ЛП перелезания через туловище матери до введения после По вертикали – проценты от уровня до введения контроль опыт ** * p

35 Клебоприд (0,1 мг/кг) в возрасте 15 дней вызывает нарушения детского поведения длительность отходовдлительность контакта до введения после контроль опыт * * * p

36 -К-7 контроль В контроле выраженность детского поведения (клайминга) довольно стабильна (возраст 10 и 15 дней). В группе с введением β-казоморфина-7 происходит усиление детского поведения, значимо отличающееся от изменений в контроле. ** 7 дней 10 дней 15 дней Введение β-казоморфина-7 (5 мг/кг)

37 β-казоморфин-7 (5 мг/кг) компенсирует негативное действие клебоприда (0,1 мг/кг) на зависимое от матери поведение, 15 дней 1 – длительность отходов 2 – ЛП перелезания 3 – длительность контакта клебоприд клебоприд + β-казоморфин-7 * 1 23 * # * p

38 По-видимому, физиологически активные фрагменты казеинов возникли в результате эволюционных адаптивных процессов. Внутри белков молока «спрятан» целый ряд пептидов, которые помогают новорожденным приспосо- биться к условиям окружающей среды. При введении казоморфинов – два основных эффекта: увеличение стремления к контакту с матерью и снижение тревожности. Стрессо- генные влияния внешней среды Фрагменты α-казеинов, активирующие ГАМК- систему Фрагменты β-казеинов, активирующие опиоидную систему По нашему мнению, применение фрагментов казеинов как корректирующих пищевых добавок, а также в заменителях женского молока имеет серьезные перспективы.

39 Возвращаемся к идее о том, что мать и новорожденный представляют собой единую систему. Недостаточный уровень материнской заботы нарушает не только текущее поведение ребенка, но и развитие его организма, нервной системы (в т.ч. становление родительских реакций «дочерей» и даже «внучек»). С другой стороны, слабая либо неадекватная реакция младенца на мать, его повышенная тревожность, резкие колебания настроения мешают нормальным проявлениям родительского поведения, провоцируют послеродовую депрессию. Следовательно, важно изучать эту область, искать пути коррекции нарушений материнско- детского взаимодействия. Одно из современ- ных направлений – моделирование аутизма.

40

41 В моделях аутизма важно оценивать не только взаимодействие с матерью, но также с сибсами и «чужими» крысами. Перспективный метод: реакция выбора в Т-образном лабиринте. Чужая самка или детеныш или пусто Мать или сибс Следующий этап исследований: использование агонистов и антагонистов различных медиаторов для коррекции нарушений.

42 НЕЙРОБИОЛОГИЯ МАТЕРИНСКО- ДЕТСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ