КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. С.Д. АСФЕНДИЯРОВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА: ПРОЦЕСС СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ З.Б. САКИПОВА Руководитель модуля «Фармацевт- технолог», доктор фармацевтических наук Республиканская совещание «Актуальные вопросы лабораторной медицины 21 века» Алматы, 22 мая 2012

СОЗДАНИЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Трудоемкий и дорогостоящий процесс Участвуют представители многих профессий (химики, фармацевты, фармакологи, токсикологи, врачи-клиницисты, биологи и др.) Исследования не всегда успешны (в среднем из 7 тыс. синтезированных соединений только одно может стать ЛС)

ПОИСК НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ На сегодняшний день не разработаны устойчивые теории поиска Общепринятый канон целенаправленного поиска лекарственных субстанции – установление связей между фармакологическим действием и структурой с учетом их физико-химических свойств

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА НОВЫХ ЛС Эмпирическое изучение БАВ, метод «проб и ошибок» (скрининг) Модификация структур существующих ЛС Целенаправленный синтез ЛС (синтез новых структур с предполагаемой активностью) Рондомизированный скрининг (скрининговые исследования на животных) Выявление новых свойств у ЛС путем наблюдения за их действием на различные системы (противотромбическая активность аспирина) Составление композиций комбинированных препаратов

ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Все фазы жизни ЛП от начальной разработки, нахождения на рынке и до прекращения его производства и медицинского применения - разработка - производство - реализация (оптовая и розничная) - медицинское применение - уничтожение

Концепция обеспечения качества от разработки до потребителя Пациент Фармацевтическая разработка Реализация (GPP) Доклинические исследование (GLP) Медицинская практика Клинические испытание (GCP) Дистрибуция (GDP) Производство (GMP) Допуск на рынок

АКСИОМА РАЗРАБОТЧИКА ЛС Качество должно быть заложено в разработке ЛС Правильная разработка - необходимое условие обеспечения качества ЛС при их производстве

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ НОВОГО ЛП Химическая разработка Фармацевтическая разработка Неклинические испытания Клинические испытания (I-III фазы) Регистрация / Файлинг (допуск на рынок - регуляторная фаза)

ХИМИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА: создания лекарственной субстанции Установление структуры активного вещества Изучение физико-химических характеристик Изучение профиля посторонних примесей Стандартизация (разработка СП и методик контроля качества субстанции, их валидация) Испытания стабильности (установление срока хранения и условий хранения) Разработка оптимальных методов получения (синтеза, выделения и т.д.) и лабораторного регламента Разработка технологии опытно-промышленного производства (опытно-промышленной партии) и ее оптимизация

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА: создания лекарственной формы Представляет собой необходимый этап в процессе разработки новых ЛП, непосредственно влияющий на проявление их фармакологического действия Является стандартизированным процессом с известной методологией Имеет целью создание ЛП заданного качества и технологии процесса производства, обеспечивающих его клиническое назначение

НЕКЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ (доклинические, экспериментальные) Ф армакологические и токсикологические испытания биологически активных веществ на моделях in vitro и in vivo цель фармакологических исследований – определение терапевтической эффективности исследуемого продукта (будущего ЛВ), его влияния на основные системы организма, установление возможных побочных эффектов, связанных с фармакологической активностью при токсикологических исследованиях устанавливается характер и выраженность возможного повреждающего воздействия на организм экспериментальных животных

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ Должны проводиться в соответствии с требованиями GCP (регламентирование планирования, дизайна, мониторинга, длительности, аудита, анализа, отчетности и ведения документации исследования) Испытания фармакологических средств с участием человека в качестве субъекта, проводимое для выявления или подтверждения их безопасности и эффективности

ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ГЕНЕРИКОВ Основное доказательство правильности фармацевтической разработки (генерика) Ключевое доказательство эффективности генерика Результат правильного понимания последовательности ADME (абсорбция распределение, метаболизм и выведение)

РЕГИСТРАЦИЯ ЛС (ФАЙЛИНГ): регуляторная фаза 1.Подача регистрационного досье в регуляторный орган (МЗ РК) 2.Экспертиза ЛС государственной экспертной организацией (обязательные условие): Аналитические испытания Контроль производственного участка Фармацевтическая экспертиза Фармакологическая экспертиза 3.Получение разрешения на реализацию (маркетинг) ЛС и возможные дополнительные исследования

ОСНОВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ Качество должно быть заложено при разработке Принципы и правила обеспечения качества (GхP) Информация о лекарственной субстанции (Drug Master File) Знание широкого ассортимента вспомогательных веществ и научный подход к их применению Современный уровень выполнения экспериментальных работ (методы/методики, оборудование, программное обеспечение и т.д.)

ЗАДАЧИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ Научное обоснование выбора рациональной лекарственной формы Разработка состава и его обоснование Стандартизация Исследование стабильности ( установление срока и условий хранения ) Разработка оптимальной технологии опытно- промышленного производства Определение факторов и характеристик, являющихся критическими для качества продукта (необходимых в управлении рисками при серийном производстве)

Качество лекарственного препарата Качество лекарственной субстанции (главный фактор) Качество эксципиентов, полупродуктов Качество первичной упаковки

ТРЕБОВАНИЯ К АКТИВНОЙ СУБСТАНЦИИ Знание физико-химических свойств, способных влиять на функциональные характеристики продукта и возможность его производства Оценка совместимости активной субстанции со вспомогательными веществами Оценка совместимости всех субстанций, если продукт содержит более одной активной субстанции Разработка стандартных схем для принятия решения о критичности в отношении характеристик активной субстанции (полиморфизм, размер частиц и др.)

ТРЕБОВАНИЯ К ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМ ВЕЩЕСТВАМ Эксципиенты должны быть: разрешены для применения в составе ЛС стандартизированы и соответствовать по качеству фармакопейным требованиям совместимы с активной субстанцией обоснованны в составе ЛС в соответствии с технологическим назначением в адекватных количествах

ПРИМЕРЫ НЕОБОСНОВАННОГО ВЫБОРА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ двойное изотонирование глазных капель (калия хлорид с натрия хлоридом) тройная консервация (кислота бензойная/нипагин/нипазол) применение дублирующих эмульгаторов

ВЫБОР УПАКОВКИ Безопасность материалов первичной упаковки Совместимость материалов первичной упаковки и компонентов ЛП Отсутствие возможного взаимодействия между ЛП и контейнером (адсорбция активных и вспомогательных веществ пластическими материалами или экстрагирование веществ из материалов упаковки) Защита ЛП от факторов внешней среды (влаги, света, температуры) Обеспечение сохранности качества ЛП до истечения срока годности (стабильность)

СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛП Разработка спецификации качества ЛП Разработка валидированных методик испытаний Проведение испытаний стабильности, установление срока и условий хранения ЛП

СТАБИЛЬНОСТЬ - важнейший показатель качества ЛС Способность ЛС сохранять свойства в пределах, установленных норм по качеству и безопасности в течение срока хранения при надлежащих условиях хранения

ДОКУМЕНТЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ Лабораторный регламент получения ЛП (получение лекарственной формы, предназначенной для доклинических испытаний) Опытно-промышленный регламент производства ЛП (производство лекарственной формы, предназначенной для клинических испытаний) Аналитический нормативный документ по качеству и безопасности ЛП (АНД) / Спецификация качества ЛП (СП)

ВНИМАНИЕ! Клинические испытания нового средства, проведенные на лабораторных образцах, трудно считать достоверными ввиду высокой вероятности получения невоспроизводимых результатов при последующем масштабировании производства и переходе к опытно- промышленным и промышленным сериям

ОСНОВНЫЕ ОШИБКИ ПРИ РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ ЛС 1.Отсутствие общего методологического подхода к разработке : незнание последовательности проведения этапов разработки ненадлежащее выполнение каждого этапа разработки нарушения при этапах фармацевтической разработки игнорирование стандартизации и технологии получения (технологические регламенты) на этапах химической и фармацевтической разработки нарушения при испытаниях стабильности и др. 2.Не соблюдение принципов и правил обеспечения качества ЛС (GLP,GCP,GMP,GDP,GPP)

ОСНОВНЫЕ ОШИБКИ ПРИ РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ ЛС 3.Незнание требований к качеству ЛС, в т.ч. фармакопейных требований: использование сырья и вспомогательных материалов нефармакопейного качества незнание фармакопейных требований к испытаниям, методам и методикам, нормированию показателей качества, упаковке и др. 4.Незнание медико-биологических требований к ЛП: проведение клинических испытаний на лабораторных образцах и др. 5. Отсутствие научного подхода к масштабированию процессов

ПОЛЕЗНЫЕ ССЫЛКИ Международные и национальные стандарты GxP Note for guidance on Pharmaceutical Development. – EMEA/CHMP/167068/2004 – ICH (ICH Topic Q8). – May – P. 9 Note for guidance on Quality of Modified Release Products: A: Oral Dosage Forms. B: Transdermal Dosage Forms. Section I (Quality). – CPMP/QWP/604/96. – 1999 Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products. – EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 corr. – London, 16 February 2005 Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products / Traditional Herbal Medicinal Products. – CPMP/QWP/2819/00 (EMEA/CVMP/814/00). – 30 March 2006 ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE Q8(R2). Pharmaceutical Development. - August 2009 Государственная Фармакопея МЗ РК EP, USP, BP. Руководства по качеству: ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА), Киев, 2004 Тулегенова А.У. Разработка новых лекарственных препаратов: общие методологические подходы // – С

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!