Системная биология, лечение рака и будущее медицины Андрей Зиновьев Computational Systems Biology of Cancer Institut Curie Paris, France

Curriculum Vitae (Google:Zinovyev) КГУ: Теоретическая физика (руководители Е.В. Савельев, А.М. Баранов): космология, теория гравитации, модели ранних стадий Вселенной ( ) Разработка научного и бизнес- программного обеспечения ( ) Биоинформатика: анализ генетических последовательностей, распознавание генов, визуализация данных ( ) Химическая кинетика: методы редукции моделей для сетей химических реакций (с 2003) Вычислительная системная биология рака: математические модели молекулярных механизмов развития рака (с 2004) Кандидантская в мат.методах анализа данных (руководитель А.Н.Горбань, ИВМ СО РАН): новые методы анализа данных, применения в экономике, социологии, политологии, индустрии, медицине, мол.биологии ( )

Институт Кюри 100 лет борьбы и изучения рака sysbio.curie.fr

План лекции Почему мы занимаемся исследованиями рака? Что такое системная биология? Каким образом системная биология подходит к изучению рака? Возможное будущее медицины в лечении рака

Что такое рак? Заболевание, характеризующееся появлением и ростом опухоли Большая часть раков развивается из эпителиальной ткани Способность к метастазированию Роль наследственности Роль вирусов Роль мутаций

Состояние лечения рака Рак так же стар как и существование многоклеточных организмов Прогресс в лечении рака реален, но недостаточен Проблема рецидива не решена Необходимы радикально новые лекарства

Почему мы занимаемся исследованиями рака? Гуманистическая причина – население стареет, во многих странах рак является причиной смертности номер один –Убивает больше людей чем СПИД, малярия, туберкулез –2008 год: 7.6 млн смертей (17 млн в 2030) и 12.7 новых случаев Научно-познавательная причина – для того, чтобы бороться с раком необходимо понять работу нормальной клетки –исследования рака являются примером хорошо организованного научного проекта с хорошо измеряемым прогрессом

Что такое биологическая функция? Что такое системная биология?

Может ли биолог починить радио? Lazebnik, Can a biologist fix a radio?--Or, what I learned while studying apoptosis, Cancer Cell 2002, 2(3):179-82

SRC – Serendipitously Recovered Component MIC – Most Important Component RIC – REALLY Important Component U-MIC – Undoubtedly Most Important Component

Может ли биолог починить радио? Lazebnik, Can a biologist fix a radio?--Or, what I learned while studying apoptosis, Cancer Cell 2002, 2(3):179-82

Метафора арифметики: вид на биологию из точных наук Биологические факты: 1+2=3! 4>2!!! 6*5=30!!! 2+4=6 Системная биология: понятия числа, числового порядка, алгебры => математика… 4>2!!!

Химия до таблицы Менделеева Newlands' law of octaves Döbereiners triads

Количество => Качество, Впечатления => Знания Количество переходит в Качество! Гегель Кант … превращать сырой материал наших чувственных впечатлений в знание объектов…

Два типа системной биологии …изучать биологические системы путем их систематического возмущения и наблюдения за откликом генов, белков и информационных путей и объединения этой информации в математические модели Собирание марок …изучение структуры и динамики функций клетки и организма, а не характеристик изолированных частей клетки, уделяя особенное внимание emergent свойствам Создание бесплодных абстракций 1848 citations 881 citations

Первостепенные задачи системной биологии Систематизация, стандартизация и формальное представление знаний в молекулярной биологии Систематический сбор глобальных числовых данных о функционировании живой клетки Объяснение наблюдений молекулярной биологии на основе формальных (математических) моделей

Systems Biology Graphical Notation Language (

Kitanos Comprehensive map of EGFR signalling (Oda et al., Mol Syst Bio, 2005)

Системнобиологический подход к изучению рака Собрать систематическую и глобальную информацию о работе раковой и нормальной клетки Сравнить их между собой Отличить driver и passenger изменения Предложить способы воздействия на driver изменения, так чтобы не нарушать работу нормальных клеток Предложить формальное описание процессов объясняющее различия из биохимии клетки

Отличительные особенности (hallmarks) раковых клеток дающие возможность появляющиеся подавление супрессоров роста геномная нестабильность репликационное бессмертие воспаление, инициирующее рост опухолей инвазивность и метастазирование активация ангиогенеза подавление реакции имунной системы сопротивление клеточной смерти дерегуляция клеточной энергетики непрерывная активация сигналов к размножению Роберт Вайнберг, 2011

Центральная догма системной биологии

ДНК Мутации в последовательности ДНК Изменения в числе копий различных участков ДНК Потеря гомозиготности участков ДНК (LOH) Структурные изменения генома (транслокации, перестройки) Изменение эксперессии генов Изменение числа матричных РНК Модификация способа альтернативного сплайсинга Изменения в экспрессии некодирующих РНК (таких как микроРНК) Изменения в экспрессии протеинов Изменение числа молекул транскрипционных факторов Изменение концентраций киназ Изменения в количестве активных форм биологических молекул Эпигенетические изменения Изменения в ацетиляции гистонов Изменения в метиляции ДНК Изменения в концентрациях метаболитов Изменения в силе взаимодействия между биологическими молекулами Взаимодействие между протеинами (например, транскрипц.фактором) и ДНК Взаимодействие между протеинами Изменения фенотипических характеристик клетки Измеряемые изменения в работе клетки

Роль биофизики в изучении рака (большая часть исследований Института Кюри) Проникновение раковых клеток в окружающие ткани: уравнения движения на основе биофизических свойств Законы роста раковых опухолей в условиях гипоксии Изменения свойств межклеточного контакта при раковых трансформациях Изменения механических свойств тканей при раковых трансформациях Изучение влияния слабой радиации на жизнедеятельность клеток

Пример моделирования в биологии рака. Моделирование клеточной судьбы.

Выживание и смерть клетки в раке

Математическое моделирование клеточной смерти (From Huber, Bullinger and Rehm, Systems Biology Approaches to the Study of Apoptosis 2009)

Naïve resting cell Пассивное vs активное выживание (From McCormick, Nature, 2004) AKT Survival signalling pathways Stress Toxic stress DNA damage Nutrient deprivation

Четыре лица клеточной смерти (From Galuzzi et al, Cell Death and Diff, 2007)

Инженерия vs Биология Engineering solutionBiological solution Prosurvival pathways Apoptosis Necrosis Prosurvival pathways Apoptosis Necrosis Duration, strength of pushing matters Decision depends on internal state

Апоптоз vs Некроз vs Выживание Treating cell with TNF or FASL

Mitochondrial outer membrane permeabilization: Initiator caspase Executioner caspase Апоптоз

No translocation of NFκB into the nucleus NFκB pathway needs ubiquitinated form of RIP1 Каскад NFκB

Necrosis needs kinase activity of RIP1 Некроз Mitochondria Permeability Transition ROS : Reactive Oxygen Species

Собранный механиз решений о клеточной судьбе

Булево моделирование Назначить булеву функцию на узел Example of CASP8 CASP8 = 0 when DISC-Fas=0 and DISC-TNF=0 and CASP3=0 (equivalent to no external signals from death receptors and no intracellular problems) cFLIP=1 (equivalent to inhibition by the NFkB pathway) CASP8 = 1 when DISC-Fas=1 or/and DISC-TNF=1 (equivalent to signal from death receptors) CASP3=1 (amplification signal, feedback activation) AND no cFLIP One node = one species

Influence graph Асинхронный граф переходов между состояниями =

Структура аттракторов: распределение логических стабильных состояний +TNF

Вероятность достигнуть конечное состояние из начального физиологического = вероятность обнаружить фенотип в эксперименте Influence graph Асинхронный граф переходов между состояниями =

« Вероятность » достижения фенотипа из физиологического начального состояния: TNF=0 TNF=1

База данных мутантных фенотипов клеточной смерти + обработка клеток некоторыми лекарствами

TNF=1 Naïve survival NFkB survival apoptosisnecrosis Example : Caspase 8 deletion 85% survival (NFkB) 15% necrosis No apoptosis Qualitatively consistent with the literature TNF-induced apoptosis is blocked though not necrosis [Kawahara, Ohsawa et al., J Cell Biol 1998] (Jurkat cells, C8-/-)

«Слабые звенья» механизма клеточной судьбы Colorectal tumors Ewings sarcoma, lung cancer, neuroblastomas Lymphomas Lymphomas, breast cancer Lung cancers, cervical cancers, oesophageal squamous cell carcinomas

Мечта системной биологии Создать виртуальный живой организм (воссоздать биологию in silico) Системная медицина: модель виртуального пациента, способную предсказывать исход различных способов лечения

Токийская декларация, Institute Of Systems Biology, Tokyo, February «… Recent advances in Systems Biology indicate that the time is now ripe to initiate a grand challenge project to create over the next thirty years a comprehensive, molecules-based, multi- scale, computational model of the human (the virtual human), capable of simulating and predicting, with a reasonable degree of accuracy, the consequences of most of the perturbations that are relevant to healthcare… »

Допустим, что VIRTUAL HUMAN уже существует…

Virtual Human - Это очень амбициозный и длительный проект, но первые плоды этого проекта могут быть доступны и использованы уже сейчас, для исследования и клинических исследований

RiskOGram

Не существует гена для судьбы… (c) GATTACA

Virtual Physiological Human The Virtual Physiological Human (VPH) is a methodological and technological framework that, once established, will enable collaborative investigation of the human body as a single complex system. The collective framework will make it possible to share resources and observations formed by institutions and organisations creating disparate, but integrated structural and functional models of the living human body. This system will enable academic, clinical and industrial researchers to improve their understanding of human physiology and pathology, to derive predictive hypotheses and simulations, develop and test new therapies, with the eventual outcome of better disease diagnosis, treatment and prevention tools in healthcare.

Вычислительная Системная Биология Рака (учебник)

Спасибо за внимание!