Средства, влияющие на желудочно- кишечный тракт Кафедра фармакологии ЧелГМА Заведующий кафедрой профессор Волчегорский И. А год

Средства влияющие на аппетит

Латеральный гипоталамус вовлечен в регуляцию метаболизма и внутренней секреции, вентромедиальный гипоталамус оказывает на нее тормозное влияние. Центр голода (латеральное ядро гипоталамуса) Центр насыщения (вентромедиальное ядро гипоталамуса). стимуляция Провокация акта еды у сытого животного, увеличение секреции слюнных и желудочных желез, желчи, инсулина, усиление моторики желудка и кишечника. Прерывание приема пищи, уменьшение секреции слюнных и желудочных желез, инсулина, моторики желудка и кишечника стимуляция разрушение Отказ от потребления пищи (афагия) и воды ожирение с Увеличение приема пищи, ожирение с анаболическими изменениями: нарушение обмена глюкозы, повышение уровня холестерина и триглицеридов крови, снижение уровня потребления кислорода и утилизации аминокислот разрушение

( ) Моноамины и нейропептиды, регулирующие аппетит в ЦНС ( по М.Г.Бубнова Ожирение: причины и механизмы нарастания массы тела, подходы к коррекции, М.Consilium medicum, 2005) ОрексигенныеАнорексигенные Норадреналин (a2- рецепторы) Норадреналин (a1-, b2 -рецепторы) Нейропептид Y Серотонин b-эндорфин Кокаин-, амфетаминрегулируе мый транскриптор Агути-родственный пептид a- меланоцитостимулир ующий гормон Меланинконцентриру емый гормон Кортиколиберин Орексин А и В (гипокретины 1 и 2) Тиролиберин ГаланинВазопрессин СоматолиберинНейротензин Окситоцин Урокортин

I. Cредства стимулирующие аппетит: а) горечи - растительные средства горького вкуса (настойка полыни, тысячелистника) б) инсулин II. Cредства угнетающие аппетит (анорексигенные средства): 1) средства вляющие на катехоламинергические процессы а) Производные фенилалкиламина: фенамин фепранон (амфепрамон) дезопимон б) Производные изоиндола: мазиндол 2) ср-ва влияющие на серотонинергические процессы а) Производные фенилалкиламина: фенфлурамин (пондимин)

Производные фенилалкиламина Центральное симпатомиметическое действие: увеличивают выделение в синаптическую щель и подавляют обратный захват НА и дофамина в нейронах вентромедиального гипоталамуса Активация центра насыщения Повышенный аппетит в сочетании с алментарно-конституциональным ожирением Побочные действия: 1) Периферические симпатомиметические: тахикардия, аритмия, атрериальная гипертензия 2) тревога, инсомния 3) развитие привыканиия и лекарственной зависимости Противопоказания: 1) гипертоническая болезнь 2) выраженный коронарный и церебральный атерсклероз 3) глаукома 4) тиреотоксикоз 5) заболевания соопровождающиеся судорожными синдромами

Ожирение с гиперлипидемией и сахарным диабетом II-го типа Производные изоиндола центральное симпатомиметическое действие (в том числе и на уровне центра насыщения) подавление всасывания и эндогенного синтеза триглицеридов снижение уровня холестеринемии увеличение толерантности к глюкозе Побочные действия: периферические симпатомиметические: тахикардия, аритмия, атрериальная гипертензия тревога, инсомния развитие привыкания и лекарственной зависимости сухость во рту обстипация тошнота

Нежелательные побочные действия: 1)сонливость или эйфория 2)лекарственная зависимость (депрессивное состяние при резкй отмене) Фенфлурамин увеличение выброса в синаптическую щель и подавление обратного нейронального захвата серотонина в нейронах центра насышения 1) подавление всасывания и эндогенного синтеза триглицеридов 2) усиление мобилизации нейтрального жира из депо и окисления нейтрального жира 3) увеличение толерантности к глюкозе

Кишечник

Регуляция сокращений гладких мышц ЖКТ повышение открытие потенциал- зависимых кальциевых каналов деполяризация мембраны потенциал действия медленные волны Тонус гладких мышц повышение внутриклеточной концентрации Са 2+ понижение повышение внутриклеточной концентрации Са 2+ понижение гиперполяризация мембраны торможение (снижение частоты или полное подавление потенциалов действия) закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов понижение

изменение внутриклеточной концентрации кальция и тонуса клеток без изменений мембранного потенциала. Регуляция сокращений гладких мышц ЖКТ гуморальные факторы/медиатор ы рецепторы гладкомышечных клеток повышение сократительной способности клеток понижение G-белки фософолипаза С ДАГИФ3 протеинкиназа С фософорилирование белков, регулирующих мышечный тонус рецепторы СР Выход Са 2+ из депо протеинкиназы А и G цАМФ и цГМФ фосфорилирование конечных эффекторных белков (в том числе ионных каналов) Снижение концентрации внутриклеточного Ca 2+

Типы моторной активности кишечника Моторика и секреция ЖКТ непрерывные процессы, подверженные сложной регуляции, в которой участвуют сами гладкие мышцы, местные нейроны (энтеральная нервная система) и ЦНС (посредством вегетативных нервов и гуморальных механизмов; Kunze and Furness, 1999). Большинство функций ЖКТ автономны и почти полностью контролируются энтеральной нервной системой. Различают два основных типа автономной моторной активности ЖКТ, лучше всего представленных в кишечнике. а) это мигрирующий моторный комплекс постоянные сокращения, которые выполняют функцию опорожнения кишечника между приемами пищи. Комплекс включает 4 последовательные фазы. Наиболее характерна III фаза: группа ритмичных сокращений, охватывающих короткий отрезок кишки на 610 минут и далее распространяющихся в короткий отрезок кишки на 610 минут и далее распространяющихся в дистальном направлении. Все 4 фазы длятся мин, после чего комплекс повторяется. б) другой тип моторики включает частые (12 15 мин) сокращения, которые распространяются вдоль короткого отрезка кишки (пропульсивные сокращения, или перистальтика) или происходят неравномерно, не распространяются и способствуют перемешиванию кишечного содержимого (непропульсивные сокращения).

Энтеральная нервная система не только формирует оба этих типа моторной активности, но и модулирует их в соответствии с сигналами от органов ЖКТ и от ЦНС. Нейроны этой системы образуют два сплетения межмышечное (Ауэрбаха) между слоями циркулярных и продольных мышц и подслизистое (Мейсснера). Межмышечное сплетение регулирует моторику, подслизистое секрецию, транспорт жидкости и микроциркуляцию. Перистальтику можно считать рефлексом, возникающим в ответ на попадание пищевого комка в данный отрезок кишки. Этот рефлекс состоит из двух компонентов: возбуждающего (вызывающего сокращение циркулярных мышц проксимальнее комка) и тормозного (вызывающего расслабление мышц дистальнее комка). Возникает градиент давления, под действием которого пищевой комок продвигается вперед. Рефлекторная дуга включает чувствительный нейрон, вставочные и двигательные нейроны. Пищевой комок активирует чувствительные волокна в слизистой, затем импульс распространяется на вставочные нейроны и далее на двигательные нейроны, обеспечивающие согласованное сокращение и расслабление гладких мышц. Двигательные нейроны получают сигналы от вставочных нейронов выше- и нижележащих отрезков кишки. Основным медиатором возбуждающих двигательных нейронов служит ацетилхолин, тормозных окись азота N0; важную роль могут играть также АТФ, ВИП и полипептид ADCYAP 1 (Adenylate cyclase-activating polypeptide 1).

Интрамуральные нейронные контуры, отвечающие за перистальтику. Раздражение слизистой вызывает выброс серотонина из энтерохромаффинных клеток (8). Он возбуждает чувствительный нейрон A), который образует синапсы с проксимальными B) и дистальными C) вставочными нейронами. Вставочные нейроны активируют возбуждающие F) и тормозные E) двигательные нейроны, под действием которых проксимальный отрезок кишки сокращается, а дистальный расслабляется. Распространение мигрирующего моторного комплекса обеспечивает дополнительная цепь вставочных нейронов D). Показан также чувствительный нейрон подслизистого сплетения G). Kunze and Furness, 1999.

Классификация средств, влияющих на моторику ЖКТ Cредства, влияющие на моторику желудка и кишечника I. Средства, стимулирующие моторику желудка и кишечника (прокинетики) 1) метоклопрамид (церукал) 1) метоклопрамид (церукал) 2) цизаприд 2) цизаприд 3) домперидон (мотилиум) 3) домперидон (мотилиум) 4) препараты с хлииномиметическй активностью: ацекледин, прозерин 4) препараты с хлииномиметическй активностью: ацекледин, прозерин 5) рвотные средства 5) рвотные средства 6) слабительные 6) слабительные II. Средства, угнетающие моторику желудка и кишечника (антикинетики) 1) М-холинолитики (атропиноподобные ср-ва) 1) М-холинолитики (атропиноподобные ср-ва) 2) Ганглиоблокаторы (пирилен, бензгексоний) 2) Ганглиоблокаторы (пирилен, бензгексоний) 3) Средства комбинированного действия: бускопан, пробантин 3) Средства комбинированного действия: бускопан, пробантин (М-холинолитический и ганглиоблокирующий эффекты) (М-холинолитический и ганглиоблокирующий эффекты) 4) Миотропные спазмолитики 4) Миотропные спазмолитики (папаверина гидрохлорид, дротаверина гидрохлорид) (папаверина гидрохлорид, дротаверина гидрохлорид) 5) противодиарейные средства 5) противодиарейные средства

Прокинетические средства рецепторы двигательных нейронов, чувствительные и вставочные нейроны Усиление координированной моторики ЖКТ, ускорение пассажа кишечного содержимого Блокада рецепторов D2-подтипа мионевральных синапсов ЖКТ Повышение тонуса серотониновых рецепторов 5-HT-4-подтипа Блокада периферических альфа-1- адренорецепторов Повышение тонуса холинергических нейронов: стимуляция М - холинорецепторов, либо блокада ацетилхолинэстеразы

Антикинетические средства рецепторы двигательных нейронов, чувствительные и вставочные нейроны, парасимпатические ганглии Блокада М3 холинорецепторов Блокада парасимпатических ганглиев Блокада фософодиэстеразы, уменьшение деградации цАМФ Стимуляция опиоидных мю-рецепторов кишечника Ослабление координированной моторики ЖКТ, замедление пассажа кишечного содержимого