1 Тромбозы и тромбоэмболии при беременности проф. И.П.Назаров Кафедра анестезиологии и реаниматологии ИПО КрасГМУ 2010 г

2 Тромбофилии Наследственные Наследственные Дефицит естественных антикоагулянтов Дефицит естественных антикоагулянтов Антитромбина III (1965), Протеина C (1981), Протеина S (1984) Антитромбина III (1965), Протеина C (1981), Протеина S (1984) Лейденская мутация ф. V (1994) Лейденская мутация ф. V (1994) Мутация гена протромбина G20210A (1996) Мутация гена протромбина G20210A (1996) Гипергомоцистеинемия вследствие мутации гена MTHFR 677TT (1995) Гипергомоцистеинемия вследствие мутации гена MTHFR 677TT (1995) Приобретенные Приобретенные Антифосфолипидные антитела Антифосфолипидные антитела резистентность к активированному протеину С резистентность к активированному протеину С

3 Беременность и протромботическое состояние Активация тромбоцитов Активация тромбоцитов Гиперкоагуляция: Гиперкоагуляция: Гиперфибриногенемия Гиперфибриногенемия Повышение уровня VIII фактора и фактора Виллебранда Повышение уровня VIII фактора и фактора Виллебранда Функциональная резистентность к активированному протеину С Функциональная резистентность к активированному протеину С Снижение уровня антитромбина III и протеина S Снижение уровня антитромбина III и протеина S Снижение активности фибринолиза: увеличение уровня PAI-1 и PAI-2 Снижение активности фибринолиза: увеличение уровня PAI-1 и PAI-2

4 Тромбозы при беременности: важная клиническая проблема Высокая частота Высокая частота Важная причина материнской смертности Важная причина материнской смертности Острая и хроническая заболеваемость Острая и хроническая заболеваемость

5 Частота тромбозов при беременности Частота тромбозов : Частота тромбозов : /1,000 у беременных женщин /1,000 у беременных женщин vs 1/10,000 у небеременных женщин детородного возраста vs 1/10,000 у небеременных женщин детородного возраста Десятикратное повышение риска тромбозов Десятикратное повышение риска тромбозов

6 Тромбозы при беременности: важная причина материнской смертности ТЭЛА – ведущая причина материнской смертности в акушерской практике Запада (от 11% до 27% случаев) ТЭЛА – ведущая причина материнской смертности в акушерской практике Запада (от 11% до 27% случаев)

7 Распределение тромбозов при беременности Тромбозы: Тромбозы: Равномерно ли распределяются тромбозы на протяжении 3 триместров беременности? Равномерно ли распределяются тромбозы на протяжении 3 триместров беременности? Превышает ли риск развития тромбоза после родов риск развития тромбоза во время беременности? Превышает ли риск развития тромбоза после родов риск развития тромбоза во время беременности? Превышает ли риск развития тромбоза после кесарева сечения риск развития тромбоза после родоразрешения через естественные родовые пути? Превышает ли риск развития тромбоза после кесарева сечения риск развития тромбоза после родоразрешения через естественные родовые пути? ТЭЛА: главным образом в 3-м триместре или после родов ТЭЛА: главным образом в 3-м триместре или после родов

8 Частота фатальной ТЭ в Англии Greer IA. Lancet 1999;353: Post-caesarean section Post-vaginal delivery Antenatal/intrapartum Post-abortion/ectopic pregnancy Fatal PE per 100,000 maternities

9 Фатальные тромбозы при беременности: Недостатки лечения Недооценка клинических симптомов Недооценка клинических симптомов Недооценка факторов риска Недооценка факторов риска Неправильный диагноз Неправильный диагноз Неадекватное лечение Неадекватное лечение

10 Отдаленный исход тромбоза при беременности: Рецидив Риск рецидива высок во время беременности и после родов:1-15% Риск рецидива высок во время беременности и после родов:1-15%

11 Патогенез тромбоза при беременности Протромботическое состояние Протромботическое состояние Венозные стаз и атония Венозные стаз и атония Сосудистое повреждение вследствие: Сосудистое повреждение вследствие: Сдавления вен увеличенной маткой Повреждения эндотелия сосудов малого таза во время родов

12 Факторы риска развития тромбоза при беременности Возраст (> 35 лет) Возраст (> 35 лет) Кесарево сечение Кесарево сечение Вес > 80 кг Вес > 80 кг Индивидуальная и семейная история тромбозов Индивидуальная и семейная история тромбозов Повторные роды Повторные роды Гиперстимуляция яичников Гиперстимуляция яичников Длительная иммобилизация Длительная иммобилизация Варикозная болезнь Варикозная болезнь Тромбофилия Тромбофилия 72% тромбозов во время беременности связаны с 1 из данных факторов риска

13 Клинические проявления тромбоза во время беременности Высокая частота левостороннего ТГВ: 85% у беременных женщин vs 55% у небеременных женщин Высокая частота левостороннего ТГВ: 85% у беременных женщин vs 55% у небеременных женщин Высокая частота ИФТ: 72% Высокая частота ИФТ: 72% Тромбоз вен голени: 10% Тромбоз вен голени: 10% Частое сочетание с болями внизу живота Частое сочетание с болями внизу живота

14 Тромбозы микроциркуляторного русла плаценты Повторные потери плода: выкидыши или преждевременные роды Повторные потери плода: выкидыши или преждевременные роды Преэклампсия Преэклампсия ВУЗР ВУЗР Преждевременная отслойка плаценты Преждевременная отслойка плаценты

15 Антифосфолипидный синдром (АФС) Рецидивирующие венозные и/или артериальные тромбозы Рецидивирующие венозные и/или артериальные тромбозы Тромбоцитопения Тромбоцитопения Привычное невынашивание беременности Привычное невынашивание беременности Связь с гиперпродукцией антител к фосфолипидам Связь с гиперпродукцией антител к фосфолипидам

16 Акушерская патология, ассоциированная с АФС Привычные выкидыши в I триместре Привычные выкидыши в I триместре Преэклампсия/эклампсия. Характерно раннее начало и тяжелое течение Преэклампсия/эклампсия. Характерно раннее начало и тяжелое течение HELLP - синдром HELLP - синдром Преждевременные роды Преждевременные роды Плацентарная недостаточность и задержка внутриутробного развития плода Плацентарная недостаточность и задержка внутриутробного развития плода Преждевременная отслойка плаценты Преждевременная отслойка плаценты Гипертония беременных Гипертония беременных Рецидивирующие тромбозы Рецидивирующие тромбозы Неудачные попытки ЭКО Неудачные попытки ЭКО

17 Антифосфолипидные антитела (АФЛ) и синдром потери плода Частота обнаружения АФЛ: Частота обнаружения АФЛ: У здоровых беременных: 2% У здоровых беременных: 2% При привычном невынашивании: от 5 до 50% При привычном невынашивании: от 5 до 50% Высокий титр, ассоциированный с неблагоприятным прогнозом: 0,2% Высокий титр, ассоциированный с неблагоприятным прогнозом: 0,2% Частота синдрома потери плода без лечения: 90% Частота синдрома потери плода без лечения: 90%

18 Тромбозы при беременности: Антитромботическая стратегия

19 Идеальный антитромботический препарат Безопасен для матери и плода Безопасен для матери и плода Эффективен Эффективен Имеет прогнозируемую активность Имеет прогнозируемую активность Не требует мониторинга Не требует мониторинга Имеет разумную цену Имеет разумную цену

20 Нефракционированный гепарин (НФГ) во время беременности Широко используется при беременности Широко используется при беременности Не проникает через плаценту Не проникает через плаценту Не выделяется в грудное молоко Не выделяется в грудное молоко Может вызывать аллергию Может вызывать аллергию Может вызывать остеопорз Может вызывать остеопорз Требует частого мониторинга Требует частого мониторинга Снижает уровень антитромбина Снижает уровень антитромбина Но

21 НФГ и кровотечения во время беременности Кровотечения у матери: частота больших кровотечений у беременных 2% по сравнению с не беременными (1.9%) Кровотечения у матери: частота больших кровотечений у беременных 2% по сравнению с не беременными (1.9%) Отсутствие кровотечений у плода Отсутствие кровотечений у плода Ginsberg et al. Arch Intern Med 1989;149:2233-6

22 НФГ и гепарининдуцированная тромбоцитопения Частота: 1-3% у небеременных женщин, получающих НФГ Частота: 1-3% у небеременных женщин, получающих НФГ Тяжесть: тромботические эпизоды или наличие предсуществующих тромбозов Тяжесть: тромботические эпизоды или наличие предсуществующих тромбозов Патогенез: наличие антител к PF4- рецепторам гепарина Патогенез: наличие антител к PF4- рецепторам гепарина

23 НФГ и остеопороз: Эпидемиология Снижение плотности костной ткани: 5-30% Снижение плотности костной ткани: 5-30% Переломы тел позвонков: от 2-3% до 15% у пожилых женщин Переломы тел позвонков: от 2-3% до 15% у пожилых женщин Связь с дозами и продолжительностью лечения НФГ не установлена Связь с дозами и продолжительностью лечения НФГ не установлена Потенциальная обратимость Потенциальная обратимость

24 Режим дозирования НФГ во время беременности Изменения в фармакокинетическом профиле: уровень в плазме ниже ожидаемого Изменения в фармакокинетическом профиле: уровень в плазме ниже ожидаемого Повышение почечного клиренса Повышение почечного клиренса Повышение объема распределения Повышение объема распределения Понижение концентрации плазменных белков Понижение концентрации плазменных белков Повышение веса Повышение веса Гепариновая резистентность: фактор VIII и фибриногенГепариновая резистентность: фактор VIII и фибриноген

25 Потенциальные преимущества НМГ по сравнению с НФГ Имеют более предсказуемую фармакокинетику: не требуют мониторирования Имеют более предсказуемую фармакокинетику: не требуют мониторирования Просты в применении Просты в применении Не менее эффективны Не менее эффективны Более безопасны Более безопасны Подобно гепарину: Не проникают через плаценту Безопасны при грудном вскармливании Кроме того

26 Противотромботические эффекты гепарина Инактивация тромбина (фактора IIа) Инактивация тромбина (фактора IIа) Инактивация факторов Xa и Ixа Инактивация факторов Xa и Ixа Торможение адгезии и агрегации тромбоцитов Торможение адгезии и агрегации тромбоцитов Активация фибринолиза за счет усиления секреции эндотелием тканевого активатора плазминогена Активация фибринолиза за счет усиления секреции эндотелием тканевого активатора плазминогена

27 Сравнительная характеристика гепарина и НМГ (I) на 30% анти-Ха- активностью, на 70% - высвобождением TFPI АнтитромбиновойактивностьюПротивотромботический эффект обусловлен: -+ Способность связываться с эндотелиальными клетками ПочечныйКлеточный Путь элиминации около 98% до 30% Биодоступность Молекулярная масса, кДа НМГГепаринПризнак

28 Сравнительная характеристика гепарина и НМГ (II) -+Геморрагии -+ Необходимость лабораторного контроля ±+Остеопороз ±+Тромбоцитопения -+ Рикошетные тромбозы не удлиняет удлиняетАЧТВ -+Гипокоагуляция НМГГепаринПризнак

29 Профилактика ТГВ НМГ vs НФГ A Prospective Study (1) рандомизированное, проспективное, открытое, мультицентровое рандомизированное, проспективное, открытое, мультицентровое Включение с 1994 по 1997 Включение с 1994 по 1997 Беременные женщины с предшествующим или диагносцированным ТГВ Беременные женщины с предшествующим или диагносцированным ТГВ Petillä et al. Thromb Res 1999;96:275-82

30 Профилактика ТГВ НМГ vs НФГ. A Prospective Study (2) HФГ HФГ 7,500 U s/c q12h, 7,500 U s/c q12h, residual APTT > 5-15 s baseline value residual APTT > 5-15 s baseline value Или Дальтепарин Или Дальтепарин 5,000 U s/c q24h if < 85kg, 5,000 U s/c q24h if < 85kg, 7,500 U s/c q24h if 85kg, 7,500 U s/c q24h if 85kg, anti-Xa: 0.2 U/mL 3 h post-injection anti-Xa: 0.2 U/mL 3 h post-injection с 20 недели гестации до 4-6 после родов с 20 недели гестации до 4-6 после родов

женщин рандомизированно 107 женщин рандомизированно 105 пролечено: 55 - НФГ и 50 - НМГ 105 пролечено: 55 - НФГ и 50 - НМГ Сравнимые исходные характеристики Сравнимые исходные характеристики Конечные точки: ТГВ (доплер ультрасонография или сканирование легочной перфузии в случае подозрения) Конечные точки: ТГВ (доплер ультрасонография или сканирование легочной перфузии в случае подозрения) Показатель эффетивности: нет новых ТГВ Показатель эффетивности: нет новых ТГВ Профилактика ТГВ НМГ vs НФГ. A Prospective Study (3)

32 НМГ и кровотечения в течение беременности 486 беременностей 486 беременностей Материнские кровотечения: Материнские кровотечения: Отсутствие клинически важных осложнений Отсутствие клинически важных осложнений малые кровотечения : 13 женщин (2.7% [ %]) малые кровотечения : 13 женщин (2.7% [ %]) Отсутствие кровотечений у плода Отсутствие кровотечений у плода Sanson et al. Thromb Haemost 1999;81:668-72

33 НМГ и гепарин-индуцированная тромбопения 486 беременных 486 беременных Отсутствие ГИТ Отсутствие ГИТ Аллергическая реакция: 3% Аллергическая реакция: 3% Sanson et al. Thromb Haemost 1999;81: Warkentin et al. N Engl J Med 1995;332: Протезирование колена Протезирование колена НФГ: ГИТ в 2.7% (9/332 пациентов) НФГ: ГИТ в 2.7% (9/332 пациентов) НМГ:ГИТ в 0% (0/333 пациентов) НМГ:ГИТ в 0% (0/333 пациентов)

34 НМГ и остеопороз (2) 486 беременных 486 беременных 1 симптоматический вертебральный перелом (высокая доза, 36 wks) 1 симптоматический вертебральный перелом (высокая доза, 36 wks) Плотность костей: Плотность костей: 3 случая, 80 беременных 3 случая, 80 беременных Остеопороз в 9 случаях (11%) Остеопороз в 9 случаях (11%) Спонтанно обратимый во всех случаях после родов Спонтанно обратимый во всех случаях после родов Sanson et al. Thromb Haemost 1999;81:668-72

35 Режим дозирования НМГ во время беременности Изменения в фармакокинетическом профиле Изменения в фармакокинетическом профиле Повышение почечного клиренса Повышение почечного клиренса Повышение объема распределения Повышение объема распределения Снижение концентрации белков плазмы Снижение концентрации белков плазмы Коррекция дозы в соответствии с изменением веса Коррекция дозы в соответствии с изменением веса

36 Антитромботическая терапия и грудное вскармливание НФГ и НМГ: не секретируются в грудное молоко НФГ и НМГ: не секретируются в грудное молоко Антагонисты витамина К (кумадиновые производные): отсутствие антикоагулянтного действия у детей, получающих грудное вскармливание Антагонисты витамина К (кумадиновые производные): отсутствие антикоагулянтного действия у детей, получающих грудное вскармливание

37 Опыт применения эноксапарина во время беременности

38 Enoxaparin не проникает через плаценту у беременных женщин Разовая доза 75 mg п\к перед лечебным абортом у 5 женщин (гестационный срок: 23 недели): отсутствие anti-Xa активности у плода Разовая доза 75 mg п\к перед лечебным абортом у 5 женщин (гестационный срок: 23 недели): отсутствие anti-Xa активности у плода Forestier et al. Thromb Res 1984;34: Доза 20 mg п\к перед кесаревым сечением у 24 женщин: отсутствие anti-Xa активности в cord blood Доза 20 mg п\к перед кесаревым сечением у 24 женщин: отсутствие anti-Xa активности в cord blood Haas et al. Ann Hematol 1994;68 (suppl II):A91, abstr 190 Разовая доза 40 mg п\к перед медицинским абортом у 14 женщин (срок гестации : 16 до 27 недель): нет anti-IIa и anti- Xa активности у плода Разовая доза 40 mg п\к перед медицинским абортом у 14 женщин (срок гестации : 16 до 27 недель): нет anti-IIa и anti- Xa активности у плода Dimitrikakis et al. Haemostasis 2000;30:243-8

39 Enoxaparin и гепарин индуцированная тромбоцитопения При операциях на бедре: Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: НФГ: 2.7% (9/332 пациентов) НФГ: 2.7% (9/332 пациентов) Enoxaparin: 0% (0/333пациентов) p= Enoxaparin: 0% (0/333пациентов) p= Гепарин-зависимые IgG антитела: Гепарин-зависимые IgG антитела: НФГ: 7.8% (16/205) НФГ: 7.8% (16/205) Enoxaparin: 2.2% (4/182) p=0.02 Enoxaparin: 2.2% (4/182) p=0.02 Warkentin et al. N Engl J Med 1995;332:1330-5

40 Безопасность Enoxaparin в течение беременности Франция Ретроспективный обзор Lepercq et al. Br J Gynaecol Obstet 2001;108:

41 Франция. Ретроспективный обзор(1) Цели: Изучить материал, безопасность эноксапарина для плода и новорожденного Дизайн исследования: Ьультицентровое, ретроспективное Ьультицентровое, ретроспективное 55 госпиталей, 624 беременности у 604 женщин 55 госпиталей, 624 беременности у 604 женщин Профилактика или лечение ТГВ с 1988 по 1997 Профилактика или лечение ТГВ с 1988 по 1997 Центральный независимый аудит (CIAC) Центральный независимый аудит (CIAC)

42 Изученная популяция: 604 женщиныс высоким риском осложнений 604 женщиныс высоким риском осложнений 180 (29.8%) с ТГВ в анамнезе 180 (29.8%) с ТГВ в анамнезе 92 (15.2%) с тромбофилией или АФС 92 (15.2%) с тромбофилией или АФС Франция. Ретроспективный обзор(2)

43 Показания и время назначения эноксапарина Франция. Ретроспективный обзор (3)

44 Продолжительностьи дозы терапии эноксапарином Франция. Ретроспективный обзор(4)

45 Исходы беременности 624 беременных (622 родов и 2 аборта) 624 беременных (622 родов и 2 аборта) Многоплодная беременность: 69 (11.1%) Многоплодная беременность: 69 (11.1%) Преждевременные роды (

46 Число событийЧисло крупных событий ВсегоОтносящихся к эноксапарину Всегоотносящихся К эноксапарину Кровотечения Беременность72 (11.5%)6111 роды32 (5.1%)290 послеродовые10 (1.6%)100 тромбоцитопения (

47 Безопасность плода или новорожденного Франция. Ретроспективный обзор(7)

48 Популяция с высоким риском: Популяция с высоким риском: 180 (29.8%) с историей ТГВ 180 (29.8%) с историей ТГВ 92 (15.2%) с тромбофилией или АФС 92 (15.2%) с тромбофилией или АФС Беременность: 12 ТГВ, 5 зарегестрированных Беременность: 12 ТГВ, 5 зарегестрированных Послеродовый период: 6 ТГВ, 3 зарегестрированных Послеродовый период: 6 ТГВ, 3 зарегестрированных Всего: 8 ЕГВ / 624 беременности (1.3%) Всего: 8 ЕГВ / 624 беременности (1.3%) Эффективность Франция. Ретроспективный обзор(8)

49 Антитромботическая стратегия у женщин с высоким риском невынашивания беременности вследствие тромбозов микроциркуляторного русла плаценты

50 Лечение невынашивания беременности при АФС Гепарин/НМГ в сочетании с малыми дозами аспирина на протяжении всей беременности с момента зачатия Гепарин/НМГ в сочетании с малыми дозами аспирина на протяжении всей беременности с момента зачатия Гепарин/НМГ + аспирин + преднизолон Гепарин/НМГ + аспирин + преднизолон при вторичном АФС при вторичном АФС

51 ACCP 2001 Рекомендации по скринингу на тромбофилию у женщин с синдромом потери плода Рецидивы невынашивания беременности ( 3 выкидышей): Рецидивы невынашивания беременности ( 3 выкидышей): Антифосфолипидные антитела Антифосфолипидные антитела Рецидивы невынашивания беременности( 3 выкидышей) с 1 или более потерь плода во 2-м триместре: Рецидивы невынашивания беременности( 3 выкидышей) с 1 или более потерь плода во 2-м триместре: Наследственная тромбофилия Наследственная тромбофилия Тяжелая и повторная преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, ВУЗР, другие необъяснимые случаи внутриутробной гибели плода: Тяжелая и повторная преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, ВУЗР, другие необъяснимые случаи внутриутробной гибели плода: Антифосфолипидные антитела Антифосфолипидные антитела Наследственная тромбофилия Наследственная тромбофилия

52 Заключение Тромбоз – серьезное осложнение беременности Тромбоз – серьезное осложнение беременности НМГ стали средством выбора в лечении тромботических осложнений беременности и синдрома потери плода вследствие тромбофилии благодаря их высокой эффективности и безопасности для матери и плода НМГ стали средством выбора в лечении тромботических осложнений беременности и синдрома потери плода вследствие тромбофилии благодаря их высокой эффективности и безопасности для матери и плода 1 Geerts et al. Chest 2001 (suppl):132S-175S 2 Hyers et al. Chest 2001 (suppl):176S-193S 3 Sanson et al. Thromb Haemost 1999;81: Ginsberg et al. Chest 2001 (suppl):122S-131S