Генетика РМЖ Др. Джули Р. Гралоу [Julie R. Gralow, M.D.] Директор отделения медицинской онкологии молочной железы, Сиэтлский альянс лечения онкологических заболеваний [Seattle Cancer Care Alliance] Профессор медицинской онкологии, Университет штата Вашингтон Член клинического отделения, Центр онкологических исследований Фреда Хатчинсона

Факторы риска РМЖ ПолПол ВозрастВозраст Семейный анамнез и генетикаСемейный анамнез и генетика Эстроген и репродуктивный анамнезЭстроген и репродуктивный анамнез Факторы окружающей средыФакторы окружающей среды Факторы, обусловленные образом жизниФакторы, обусловленные образом жизни

Факторы риска РМЖ Cемейный анамнез Риск при наличии РМЖ у близких родственников (мать, сестра) > дальних родственниковРиск при наличии РМЖ у близких родственников (мать, сестра) > дальних родственников Риск при наличии РМЖ у пременопаузальных родственников с РМЖ > постменопаузальныхРиск при наличии РМЖ у пременопаузальных родственников с РМЖ > постменопаузальных Семейный анамнез о наличии РМЖ среди родственников отца так же важен как и анамнез по линии материСемейный анамнез о наличии РМЖ среди родственников отца так же важен как и анамнез по линии матери 5-10% всех случаев РМЖ обусловлены унаследованными генами РМЖ5-10% всех случаев РМЖ обусловлены унаследованными генами РМЖ

РМЖ у матери Claus et al, Cancer 1994 Возраст матери при установленииРиск развития РМЖ диагноза у дочери диагноза у дочери % % % %

РМЖ у матери и сестры Claus et al, Cancer 1994 Более молодой возраст Риск РМЖ на момент установления диагнозау родственников % % % %

Семейный анамнез и РМЖ Некоторые факторы НЕ ЯВЛЯЮТСЯ наследственными Географическое расположение – воздействие окружающей средыГеографическое расположение – воздействие окружающей среды Национальные особенности – похожее поведение у родственниковНациональные особенности – похожее поведение у родственников Влияние социально-экономических факторовВлияние социально-экономических факторов

Семейный анамнез и РМЖ Некоторые факторы НЕ ЯВЛЯЮТСЯ наследственными Выявлены гены, обусловливающие развитие РМЖ – похоже, что они являются непосредственной причиной развития не более 10% случаев РМЖВыявлены гены, обусловливающие развитие РМЖ – похоже, что они являются непосредственной причиной развития не более 10% случаев РМЖ

Какова доля наследственного РМЖ? Какова доля наследственного РМЖ? 15-20% 5-10% 70-80%

Гены, обусловливающие наследственную предрасполо- женность к развитию РМЖ BRCA1BRCA1 –20-40% наследственного РМЖ BRCA2BRCA2 –10-30% наследственного РМЖ TP53 (Синдром Ли Фраумени) < 1%TP53 (Синдром Ли Фраумени) < 1% PTEN (Синдром Каудена) < 1%PTEN (Синдром Каудена) < 1% CHK2CHK2 –Низкая пенетрация – удваивается риск РМЖ? Неизвестные гены 30-70%Неизвестные гены 30-70%

BRCA1 и BRCA2 BRCA1 и BRCA2 являются генами-супрессорами опухолейBRCA1 и BRCA2 являются генами-супрессорами опухолей –Нормальная функция – остановить рост опухоли –При мутации – способность подавлять рост опухолей теряется и может развиваться рак BRCA2BRCA2 –Обнаружен в 17 хромосоме в 1994 году BRCA2BRCA2 –Обнаружен в 13 хромосоме в 1995 году BRCA1 protein structure

BRCA1 и BRCA2 Факторы риска развития РМЖ на протяжении всей жизни РМЖ %РМЖ % –Раннее развитие, 1/2 диагнозов до 41 года –Второй первичный РМЖ % РМЖ у мужчин (BRCA2) 6%РМЖ у мужчин (BRCA2) 6% Рак яичников %Рак яичников % Другие формы рака – несколько повышен риск (толстый кишечник, матка, шейка матки, поджелудочная железа, меланома, ? предстательная железа)Другие формы рака – несколько повышен риск (толстый кишечник, матка, шейка матки, поджелудочная железа, меланома, ? предстательная железа)

Частота появления мутаций BRCA-1 и BRCA-2 Общее население США: %Общее население США: % Евреи Ашкенази: 2.3%Евреи Ашкенази: 2.3%BRCA-1 185delAG185delAG 5382insC5382insCBRCA delT6174delT

Признаки, указывающие на вероятность наследственных факторов риска развития РМЖ Множественные случаи раннего развития РМЖ в семьеМножественные случаи раннего развития РМЖ в семье Рак яичников (при семейном анамнезе РМЖ и рака яичников)Рак яичников (при семейном анамнезе РМЖ и рака яичников) РМЖ и рак яичников у одной женщиныРМЖ и рак яичников у одной женщины Двусторонний РМЖДвусторонний РМЖ Принадлежность к еврейскому роду АшкеназиПринадлежность к еврейскому роду Ашкенази РМЖ у мужчинРМЖ у мужчин

Генетическое тестирование на предмет предрасположенности к развитию рака Польза: Возможность улучшения профилактики и раннего выявления рака в отличие от Риски: Потенциальные медицинские и психологические проблемы, проблемы с трудоустройством и медицинской страховкой

Генетическое тестирование Стоимость –$300 (выборочные тесты, например, тест на 3 мутации для выявления мутаций Ашкенази) –$3,500 (полный тест генома) Время –От недель до месяцев Хранение образцов ДНК для использования в будущемХранение образцов ДНК для использования в будущем

Предназначение генетического тестирования на BRCA1/2 Индивидуализация факторов риска РМЖИндивидуализация факторов риска РМЖ Принять решение оПринять решение о –Скрининге –Медицинском вмешательстве –Профилактической хирургии Спланировать образ жизни / диету / другие вмешательстваСпланировать образ жизни / диету / другие вмешательства

Генетическое тестирование на BRCA1/2 Польза: Улучшение оценки риска РМЖ для пациента и семьиУлучшение оценки риска РМЖ для пациента и семьи Определяет лиц с высоким риском развития РМЖОпределяет лиц с высоким риском развития РМЖ Если мутация выявлена у одного человека, то члены его семьи могут быть обследованы на предмет наличия такой же мутацииЕсли мутация выявлена у одного человека, то члены его семьи могут быть обследованы на предмет наличия такой же мутации Предоставляет полезную информацию для разра- ботки тактики ведения пациента с этой мутациейПредоставляет полезную информацию для разра- ботки тактики ведения пациента с этой мутацией Выявляет членов семьи с известной мутацией, не являющихся носителями мутированного генаВыявляет членов семьи с известной мутацией, не являющихся носителями мутированного гена Позволяет разработать стратегию профилактики и раннего выявленияПозволяет разработать стратегию профилактики и раннего выявления Способствует освобождению от чувства страха и неизвестностиСпособствует освобождению от чувства страха и неизвестности

Генетическое тестирование на BRCA1/2 Риски: Не определяет все мутацииНе определяет все мутации Негативный результат является только информативным в тех случаях, когда мутация уже была выявлена у другого члена семьиНегативный результат является только информативным в тех случаях, когда мутация уже была выявлена у другого члена семьи Некоторые результаты генетических тестов не имеют известного клинического значенияНекоторые результаты генетических тестов не имеют известного клинического значения Вероятность риска развития спорадического ракаВероятность риска развития спорадического рака Точная эффективность вмешательства неизвестнаТочная эффективность вмешательства неизвестна Могут привести к потере работы и проблемам со страховкойМогут привести к потере работы и проблемам со страховкой Выявление патологической или неизвестной мутации может привести к психологическому стрессуВыявление патологической или неизвестной мутации может привести к психологическому стрессу ДороговизнаДороговизна

Генетическое тестирование на BRCA1/2

Причины, по которым в семьях с наследственным РМЖ может не быть мутации гена BRCA Групповые случаи рака в семье являются простым совпадениемГрупповые случаи рака в семье являются простым совпадением Лицо, прошедшее тестирование, унасле- довало нормальный вариант гена, а у других членов семьи имеется его мутацияЛицо, прошедшее тестирование, унасле- довало нормальный вариант гена, а у других членов семьи имеется его мутация Имеется ген, который еще не открытИмеется ген, который еще не открыт Имеющиеся методы тестирования не в состоянии определить мутацию, которая в действительности имеется в гене BRCA1 или BRCA2Имеющиеся методы тестирования не в состоянии определить мутацию, которая в действительности имеется в гене BRCA1 или BRCA2

Клиническое ведение пациентов, имеющих мутацию в гене BRCA Результат теста BRCA1 или BRCA2 позитивный Возможно тестирова-ние и для других взрос-лых родственников Повышенное внимание Профилактичес кая хирургия Изменение образа жизни Профилактика

Генетическое тестирование в случае риска наследственного РМЖ Знание статуса мутации гена BRCA может помочь тем, кто решил пройти тестирование, принять взвешенное (т.е. основанное на имеющейся информации) решение в отношении вмешательства, направленного на сохранение здоровьяЗнание статуса мутации гена BRCA может помочь тем, кто решил пройти тестирование, принять взвешенное (т.е. основанное на имеющейся информации) решение в отношении вмешательства, направленного на сохранение здоровья