Гормональная регуляция размножения у женщин

Спектр основных тканей, подверженных циклическим изменениям у женских особей Ткани - регуляторы циклов : –Гипоталамо-гипофизарная система –Яичники Ткани, реагирующие на циклические изменения гормонов: Матка (маточный или менструальный циклы) Влагалище (эстральный или вагинальный цикл) Молочные железы Нерепродуктивные ткани

Гипоталамическая регуляция предовуляторного выброса ЛГ Циклический центр: передний гпт Тонический центр: медиобазальный гпт Гипофиз Гн-РГ Эстрогены яичников Высокие концентрации Е (+) Мало РЕ Много РЕ Низкие концентрации Е (-) ЛГ, ФСГ

фолликулы желтое тело ПроэструсЭструс Эстральный цикл Овуляция прогестерон эстрадиол ЛГ Маточный цикл Пролиферативная фаза Влагалищный мазок Овариальный цикл ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ фаза овариального цикла Соотношение овариального, эстрального и маточного циклов в первую фазу полового цикла женщин 1 день цикла 14 день цикла

фолликулы желтое тело Ранний диэструс Поздний диэструс Секреторная фаза Влагалищный мазок ЛЮТЕИНОВАЯ фаза овариального цикла Соотношение овариального, эстрального и маточного циклов во вторую фазу полового цикла у женщин 28 день цикла 14 день цикла Маточный цикл Эстральный цикл прогестерон эстрадиол ЛГ Овариальный цикл

Циклические изменения температуры тела женщин 37, день цикла 36,0

ГранулезаТека LH LHRSF-1 CYP17 CYP11A1 3 HSD/I андрогены AR ароматаза FSHR FSH [17 HSD] эстрогены Раздельная регуляция функций клеток теки и гранулезы в яичниках

Атрезия Желтое тело Лютеинизация Выбор доминантного фолликула в овариальном цикле Примордиальные Первичные Преантральные Антральные Доминантный

ПримордиальныйПервичныйПреантральныйАнтральный AMH ФСГ ингибирование стимуляция Анти-Мюллеров гормон в развитии фолликула

Предполагаемая роль представителей семейства ТРФ-β в развитии фолликулов Лиганд, его происхождение Примордиальный фолликул Первичный, Вторичный (преантральный) фолликул Третичный (антральный) фолликул Желтое тело АМГ (гранулезные клетки от первичной до антральной стадии) Снижает количество примордиальных фолликулов Тормозит пролиферацию клеток гранулезы, преобразование примордиальных фолликулов в первичные BMP-4 BMP-7 (строма, клетки теки) Увеличивает активацию примордиальных фолликулов Повышает пролиферацию клеток гранулезы, рост преантральных фолликулов и вероятность их выживания Снижает ФСГ- стимулированную секрецию прогестерона, ЛГ- индуцируемую продукцию андрогенов клетками теки; Увеличивает ФСГ- стимулированную секрецию эстрадиола, секрецию ингибина и активина, пролиферацию клеток гранулезы. Снижает лютеинизацию гранулезных клеток/атрезию; могут тормозить овуляцию

клетка гранулезы ароматаза IGF-I эстрогены ФСГ PAPP-A IGFBP4(5 ) ингибирование стимуляция Отбор доминантного фолликула. Система ИФР-I. PAPP-A - pregnancy-associated plasma protein-A

ТекаГранулеза LHLHRАндрогенЭстрогены FSHRFSH Активин (-) (+) Ингибин ТекаГранулеза LHLHRАндрогеныЭстрогены FSHRFSH Активин (-) (+) Ингибин LHLHR Ранняя фолликулярная фаза: Поздняя фолликулярная фаза: Формирование доминантного фолликула за счет системы положительной обратной связи между клетками гранулезы и теки (ингибин) (+)

Атрезия Желтое тело Лютеинизация Выбор доминантного фолликула в овариальном цикле Выброс ФСГ Отбор доминантного фолликула при уменьшении ИФР-СБ4 и - 5, увеличение концентраций E2, свободного ИФР Доминантный фолликул: 1) Пониженный уровень АМГ 2) увеличенное количество рецепторов ЛГ, 3) поддержание высоких концентраций E2 4) уменьшение ИФР-СБ2, -4 и -5, 5) поддержание высоких концентраций свободного ИФР

Клетка теки Клетка гранулезы LH P450C1 7 3 HSD Андрогены Ароматаза Эстрогены FSH AR Ингибин Активин Пр Лютеальная клетка LHRLH PRL 3 HSD P450SCC Прогестерон GnRH AMH IGF-1R LHR FSHR LH IGF-1 GH IGF-1 IGFBP4(5) PAPP-A Прогестерон Ооцит [разрущение герминальной везикулы, метафаза II] Регуляция и саморегуляция фолликулов яичников

Гормональная регуляция беременности

Циклические изменения температуры тела женщин 37, день цикла 36,0

% от максимума недели прогестерон ХГ масса плаценты эстрогены ПЛ Динамика гормонов при беременности у человека

Гормональный контроль беременности до имплантации 1.Оплодотворение: окситоцин (продвижение яйцеклетки по фаллопиевой трубе, продвижение сперматозоидов) 2.Выброс пролактина при коитусе повышает уровень рецепторов к ЛГ, ХГч, прогестерону 3. Бластоциста: секреция ХГч Функции бластоцисты продление функций желтого тела (ХГч) торможение лютеолитического действия матки (ХГч) индукция образования децидуомы матки (материнской части плаценты)

Функции желтого тела до образования плаценты секретирует прогестерон и эстрогены способствует имплантации бластоцисты (прогестерон совместно с ХГТ) способствует развитию плаценты (прогестерон совместно с ХГТ) подавляет овуляцию (прогестерон) снижает сократимость матки (прогестерон)

Плацента Прогестины Поддержание беременности Развитие молочной железы Рост матки Чувствительность к прогестинам Инициация родов ЭстрогеныХорионический гонадотропин (ХГТ) Секреция прогестинов и эстрогенов Гормон роста 2 (СТГ-2) Плацентарные лактогены Мобилизация материнских запасов Рост плода Пролиферин Белок, родственный пролиферину Васкуляризация трофобласта/ эндометрия КортиколиберинАКТГРелаксин Инициация родов Подготовка родовых путей Поддержание желтого тела

Функции прогестерона при беременности Способствует имплантации (совместно с эстрогенами и ХГТ) Способствует развитию плаценты Снижает сокращения миометрия Снижает уровень простагландинов (позитивно регулирует ферменты инактивации простагландинов - простагландиндегидрогеназы) Подавляет овуляцию Участвует в подготовке молочных желез к лактации Препятствует началу лактации

Кора надпочечников Печень 16α-Гидроксилаза (CYP3A7) Плод Плацента Стероидсульфатаза 3β-HSD/I 17β-HSD Ароматаза Мать: в плаценте отсутствует С21- С19 десмолаза и 16альфа- гидроксилаза Фето-плацентарная система биосинтеза эстрогенов у человека Прогестерон, прегненолон

Функции эстрогенов при беременности Сенсибилизация матки к действию прогестерона Увеличение массы гладких мышц матки Подготовка матки к родовой деятельности (антагонизм с прогестероном) Участие в подготовке молочных желез к лактации Препятствие началу лактации (торможение действия пролактина)

Роль белково-пептидных гормонов плаценты ХГТ: стимуляция стероидогенеза в желтом теле, затем в плаценте; стимуляция синтеза ДГЭА в надпочечниках плода ХСМ и СТГ: Плод: стимуляция секреции инсулина и ИФР-2 (рост и созревание плода); мать: мобилизация аминокислот, гипергликемия, подготовка к лактации) Пролактин (паракринная секреция в амниотическую жидкость): регуляция объема и ионного состава амниотической жидкости, поддержание иммунотолерантности матери к плоду, регуляция перехода на легочное дыхание (синтез сурфактанта совместно с глюкокортикоидами), снижение контрактильности миометрия Ингибин - подавление секреции ФСГ АКТГ и ТТГ независимое от гипоталамо-гипофизарной системы усиление синтеза и секреции кортизола и Т3,Т4, соответственно КРГ: торможение сократимости миометрия, повышение синтеза простагландинов и стимуляция родовой деятельности

Мультигормональный контроль поддержания покоя миометрия при беременности Сократимость матки при беременности тормозится факторами, повышающими цАМФ, цГМФ в клетках миометрия и поддерживающих низкий уровень внутриклеточного кальция: прогестерон КРГ релаксин Пептид, родственный гену паратгормона (рост цАМФ) Пептид, родственный гену кальцитонина простагландин I2 простациклин ВИП Агонисты бета-адренорецепторов NO

Изменения кортикотропной оси плода при беременности рост уровня кортизола и рост уровня КСГ рост активности 11бета-ГСДГ и превращения кортизола в кортизон снижение рецепторов глюкокортикоидов гипоталамо- гипофизарной системы плода Результат: Накопление кортизола в неактивной форме и отсутствие отрицательной обратной связи

Предродовая активация кортикотропной оси плода как сигнал к родовой деятельности Высокий уровень КРГ Снижение уровня транскортина и рост свободного кортизола Рост превращения кортизона в кортизол Рост рецепторов АКТГ и кортизола Фетальный стресс РЕЗУЛЬТАТЫ: Снижение уровня прогестерона Индукция отставания роста матки по отношению к росту плода Негативная регуляция ферментов инактивации простагландинов - простагландиндегидрогеназ Повышение уровня простагландинов под действием кортизола и КРГ Сигнал к родовой деятельности, исходящий от плода

Активация сократимости миометрия матки перед родами 1. Механические стимулы (плод) 2. Эстрогены 3. Факторы, увеличивающими уровень внутриклеточного кальция: через кальциевые каналы плазматической мембраны (простагландины Е2, F2альфа и др.) из внутриклеточных депо (окситоцин, простагландины) Координация сокращений матки: рост плотных контактов за счет увеличения экспрессии и фосфорилирования коннексинов

КРГ при беременности и родах Экспрессируется в гипоталамусе матери и плода и в плаценте При беременности концентрация в плазме матери возрастает в 100 раз Рост связывающего белка для КРГ, продуцируемого плацентой и печенью К моменту наступления родов экспоненциально возрастает концентрация КРГ и снижается концентрация его связывающего белка

КРГ у плода при инициации родов При проявлениях гипоксии плода происходит выброс плодом кортизола Кортизол стимулирует выработку КРГ плацентой 1. снижение тонуса матки 2. является вазодилататором маточных сосудов (увеличивает поступление O2 к плоду)

Гормональная регуляция родового акта Снижение прогестерона или соотношения П/Е Появление ИЛ-1 Рост ПГ F2альфа матки Сигналы от плода Усиление сокращений матки 1 стадия- отторжение плаценты Дополнительное снижение прогестерона 2 стадия- выход плода 3 стадия - выход плаценты Рост секреции релаксина и окситоцина Рост рецепторов окситоцина в матке Фетальный стресс, простагландины плода КРГ

Децидуальная оболочка Миометрий ОкситоцинРецепторы окситоцина ПГ F2α Сокращение Эстрогены + Прогестерон + Эстрогены + Прогестерон – ? Воспалительные цитокины + Активация окситоциновой оси перед родами

Гормональное прерывание беременности Ранние сроки (до 2 месяцев, т.е. до формирования плаценты): Введение больших доз эстрогенов Введение антипрогестинов Введение простагландинов и антипрогестинов Иммунизация против бета-субъединицы ХГч

Прогестерон Эстрогены протокиальвеолы Эстрогены индуцируют рост протоков, прогестерон – их ветвление и альвеологенез RANKL Wnt4

гормон роста эпителийстрома IGF-I пролиферация пролактин IGF-II IGF-IR эстрогены ER IGF-I IGFBP5 GHR PRLR циклин D1 Инсулиноподобные факторы роста в регуляции пролиферации эпителия молочной железы