Институт теоретической и экспериментальной физики Отдел Медицинской физики В.С. Хорошков Относительная биологическая эффективность ионизирующих излучений и её роль в дистанционной лучевой терапии злокачественных новообразований Поглощенная доза – мера воздействия на живую материюПоглощенная доза – мера воздействия на живую материю Ионизирующие излучения, используемые в лучевой терапииИонизирующие излучения, используемые в лучевой терапии Основные механизмы поражения клеткиОсновные механизмы поражения клетки Радиорезистентность опухоли и её основные причиныРадиорезистентность опухоли и её основные причины Относительная биологическая эффективность ионизирующих излученийОтносительная биологическая эффективность ионизирующих излучений ХроникаХроника

Основная мера воздействия Поглощенная доза энергия, переданная веществу ионизирующим излучением Передача энергии происходит, в основном, путём ионизации атомов и молекул живой материи Единица поглощённой дозы Единица энергии Основная мера воздействия

Доза за фракцию 2 ÷ 4 Гр Доза за фракцию 2 ÷ 4 Гр Основная мера воздействия Доза за курс облучения 60 ÷ 70 Гр Энергетический (радиобиологический) парадокс За фракцию 1 кг материи передаётся 0.5 ÷ 1 кал

Изменение дозы по глубине при облучении различными типами ионизирующих излучений X-лучи 60 Co γ Мегавольтное γ- излучение Протоны Ионы углерода

Наиболее важные локализации лучевого поражения клетки: Наиболее важные локализации лучевого поражения клетки: 1 – однонитчатые разрывы в ДНК; 2 – двунитчатые разрывы в ДНК; 3 – нарушение связи ДНК с белком; 4 - нарушение структуры ДНК-мембранного комплекса; 5,6 – разрушение ядерной (5) и митохондриальной мембран (6) ??? Лучевая терапия – нанотехнология или нет ???

Хромосомные абберации Повреждение внутриклеточных мембран (нарушение метаболизма) Образование свободных радикалов и перекисей (фрагментов ионизированных молекул) Основные механизмы воздействия ионизирующих излучений на клетку

Два сценария развития событий Сублетальные повреждения не переходят в летальные: репарационные процессы в клетке осуществляют «ремонт» ионизационных повреждений и/или происходит быстрая рекомбинация образовавшихся ионов (свободных радикалов и перекисей) до наступления митоза «Поломка» не ремонтируется. Она изначально летальная или сублетальная переходит в летальную. Например, двойные разрывы хромосомы практически всегда летальны. Трагический финал наступает при первом или последующих митозах – последующие поколения клеток нежизнеспособны – они погибают Энергия, затраченная на ионизацию, затрачена зря

Радиочувствительность опухолевых и нормальных тканей (клеток) отличается незначительно – на 20÷25%; как правило, радиочувствительность опухолевых клеток выше. Отличие репарационных способностей выражено сильнее – 2÷3 раза, но корреляции (опухолевые – нормальные) нет. Опухоль vs. нормальная ткань

Терапевтический интервал (гибель клеток)

Радиорезистентность опухоли (гибель клеток)

Основные причины радирезистентности Гипоксия тканей опухоли Неадекватность клеточного цикла

Гипоксия тканей опухоли В отсутствии свободного кислорода образовавшиеся ионы быстро рекомбинируют. Репарация «поломки» (рекомбинация) успевает пройти раньше, чем это скажется на жизнедеятельности клетки. Это явление – зависимость репарационной способности, т.е. смертности клеток от наличия или отсутствия кислорода получило название относительного кислородного эффекта (ОКЭ) ! При одной и той же поглощенной дозе

Клеточный цикл Длительность клеточного цикла: 12÷48 часов М – митоз, G1- предсинтетический период, S – период синтеза ДНК, G2 – постсинтетический период, G0 – возможная фаза покоя Клетка наиболее радиочувствитель на в периодах: G2G2 и M

Неадекватность клеточного цикла При медленно протекающем цикле При медленно протекающем цикле за 1.5÷2 месяца курса облучения удаётся нанести летальные повреждения лишь малой доле клеток, находящихся в периодах G 2 и M Быстрый цикл злокачественных клеток также чреват радиорезистентностью опухоли – злокачественных клеток «ремонтируется» за цикл меньше, но число клеточных циклов злокачественных клеток, а следовательно и митозов - больше

Методы борьбы с радиорезистентностью опухолей Ускорение (замедление) клеточного цикла Ускорение (замедление) клеточного цикла Оксигенация тканей опухоли Оксигенация тканей опухоли Искусственная гипоксия здоровых тканей Искусственная гипоксия здоровых тканей Применение электронакцепторных соединений Применение электронакцепторных соединений и т.п.

Линейная передача энергии (ЛПЭ) Редкоионизирующие излучения: Рентген, фотоны, протоны ЛПЭ = 3÷5 кэВ/мкм Плотноионизирующие излучения: Нейтроны, π - мезоны, ионы тяжелее протонов ЛПЭ до 150 кэВ/мкм

«Первое свидание» лучевой терапии с плотноионизирующими излучениями Радиобиологические исследования: 1936г., Беркли, США,Lawrence J.H., Aeberlcold P.C. Трагедия доктора Роберта Стоуна: гг., Беркли, США, ОБЛУЧЕНИЕ нейтронами 249 больных – обескураживающие результаты

Хромосомные абберации. Число актов ионизации в масштабах ДНК Редкоинизирующие излучения (3-5 кэВ/мкм) – 1÷2 акта ионизации, в большом количестве случаев однонитиевые сублетальные, легко репарируемые «поломки». Большая часть энергии потрачена зря Плотноионизирующие излучения (до 150 кэВ/мкм) – множество актов ионизации, множество двухнитиевых летальных неремонтируемых «поломок». Практически вся поглощенная энергия затрачена полезно – на создание летальных хромосомных аббераций

Два сценария развития событий Сублетальные повреждения не переходят в летальные: репарационные процессы в клетке осуществляют «ремонт» ионизационных повреждений и/или происходит быстрая рекомбинация образовавшихся ионов (свободных радикалов и перекисей) до наступления митоза «Поломка» не ремонтируется. Она изначально летальная или сублетальная переходит в летальную. Например, двойные разрывы хромосомы практически всегда летальны. Трагический финал наступает при первом или последующих митозах – последующие поколения клеток нежизнеспособны – они погибают Энергия, затраченная на ионизацию, затрачена зря

Относительная биологическая эффективность (ОБЭ) Формально, разница в эффективности использования поглощенной энергии (дозы) получила название – относительная биологическая эффективность. ОБЭ искусственного источника фотонов 60 Co принята за единицу

«Безразличие» плотноионизирующих излучений к гипоксии Плотность актов ионизации, плотность и количество появляющихся активных радикалов и перекисей столь велики, что даже в условиях дефицита кислорода рекомбинация всего этого множества оказывается невозможной

Зависимость ОБЭ и ОКЭ от ЛПЭ ОБЭ зависит не только от свойств излучения – ЛПЭ, но и от: свойств облучаемого объекта (вернёмся)свойств облучаемого объекта (вернёмся) от «желаемого» биологического эффектаот «желаемого» биологического эффекта Спад кривых после ЛПЭ 100кэВ/мкм – сверхубийство (overkill)

! ! ! Два важных обстоятельства, определяющих результативность применения плотноионизирующих излучений с высокими ОБЭ

ОБЭ выше для репарируемых, т.е. для радиорезистентных клеток

Относительная биологическая эффективность зависит: от сорта частиц от энергии частиц и от свойств объекта!!! (клеточный состав, кровоснабжение, стадия опухоли и т.п.). ОБЭ колеблется для плотноионизирующих частиц от 1.5 до 3 и более: Dбиол. [кобальт۰грей۰ эквив.]= ОБЭ۰ Dпогл.

ОБЭ выше там, где надо (сечение ионизации обратно пропорционально скорости частиц)

КЛИНИЧЕСКОЕ ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ФЕНОМЕНА СЛАБОЙ ЗАВИСИМОСТИ ДЛЯ ИОНОВ УГЛЕРОДА «МОМЕНТ ОБЛУЧЕНИЯ – УЧАСТОК КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА» И БИОЛОГИЧЕСКОГО (КЛИНИЧЕСКОГО) ЭФФЕКТА. Планомерное уменьшение среднего числа фракций за курс в HIMAC. Клинический результат не ухудшался.

хроника

«Первое свидание» лучевой терапии с плотноионизирующими излучениями Радиобиологические исследования: 1936г., Беркли, США Трагедия доктора Роберта Стоуна: гг., Беркли, США, ОБЛУЧЕНИЕ нейтронами 249 больных – обескураживающие результаты

К счастью, медицина не только консервативна, но и «злопамятна» Новая попытка использования быстрых (1 МэВ и более) нейтронов была предпринята лишь в 1970 г. В Хамерсмитском госпитале (Лондон). К началу 21 века в мире работало около 20 центров лучевой терапии с использованием быстрых нейтронов, облучено более 20 тысяч больных

Нейтрон-захватная терапия (BNCT) Главная идея: Опухоль насыщается 10 BОпухоль насыщается 10 B Идёт многоступенчатая ядерная реакция – захват ядрами бора тепловых и надтепловых нейтроновИдёт многоступенчатая ядерная реакция – захват ядрами бора тепловых и надтепловых нейтронов Выход медленных α-частиц, ядер лития и фотонов с очень высокой плотностью актов ионизацииВыход медленных α-частиц, ядер лития и фотонов с очень высокой плотностью актов ионизации Таким образом, активно повреждаются лишь ткани, насыщенные 10 B – опухоли и метастазы

BNCT хроника 1935 г. – Taylor H.J., Goldhaber. «Декларация о намерениях» 1936 г. – Locher G.L. Предложение облучать внутричерепные новообразования 1951 – 1961 гг. – первые исследования: Массачусетский технологический институт (MTI), Брукхевенская национальная лаборатория (исследовательские реакторы). Неудачи из-за плохого накопления бора в опухоли были объяснены лишь в 1991 г. (D.N. Stalkin) 1968 г. – Япония (H. Hatanaka), BSH – Na 2 B 12 H 11 SH 1990 – 1992 гг. – опять США и Европа

Главные проблемы и трудности развития нейтронной терапии Создание компактного источника нейтронов для размещения в клинике Создание компактного источника нейтронов для размещения в клинике Конструирование химического соединения (BNCT) для эффективной доставки бора в опухоль и метастазы Конструирование химического соединения (BNCT) для эффективной доставки бора в опухоль и метастазы Недостаточность радиобиологической базы данных – неопределенность значения ОБЭ для каждого конкретного случая и, соответственно, проблема отбора больных и выбор дозы Недостаточность радиобиологической базы данных – неопределенность значения ОБЭ для каждого конкретного случая и, соответственно, проблема отбора больных и выбор дозы

Ионная терапия (ионы углерода) Сочетание прекрасного дозового распределения и высокого значения ОБЭ (3 и более) Сочетание прекрасного дозового распределения и высокого значения ОБЭ (3 и более) Первый центр ионной терапии – 1994 г. HIMAC, Чиба, Япония Первый центр ионной терапии – 1994 г. HIMAC, Чиба, Япония Сегодня в мире работают 6 центров ионной терапии, облучено более 9270 больных, в основном в Японии (HIMAC) Сегодня в мире работают 6 центров ионной терапии, облучено более 9270 больных, в основном в Японии (HIMAC)

Центры ионной терапии ( ионы углерода, декабрь 2011г. ) СтранаГородНачалоЧисло больных 1 ГерманияДармштадт КитайЛаньджоу ГерманияХейдельберг ИталияПавия ЯпонияЧиба ЯпонияХюого ЯпонияГунма Всего9265

6

6

Выводы Плотноионизирующие излучения – эффективный инструмент лечения радиорезистентных опухолей Широкомасштабное внедрение плотноионизирующих излучений в реальную клинику пока «ещё в пути». «Избирательность» их действия (зависимость от свойств объекта) требует серьёзных и длительных радиобиологических исследований

И самый главный вывод В России есть единственный пучок многозарядных ионов углерода – в ИТЭФ В России есть единственный пучок многозарядных ионов углерода – в ИТЭФ Необходимо его сохранить (восстановить) и продолжить радиобиологические, предклинические и клинические исследования. Необходимо его сохранить (восстановить) и продолжить радиобиологические, предклинические и клинические исследования.