Роль комбинированной терапии в лечении распространенного рака предстательной железы Профессор Шуляк А.В.

Обоснование комбинированной терапии ЛГРГ Гипоталамус Гипофиз ЛГ АКТГ надпочечники Яичко Циркулирующий тестостерон Андрогены Другие органы- мишени ДГТ Клетка предстательной железы Андрогеновый рецептор Отрицательная обратная связь ДГТ

Золадекс (госерелин) Обоснование комбинированной терапии ЛГРГ Гипоталамус Гипофиз ЛГ АКТГ Надпочечники Яичко Циркулирующий тестостерон Андрогены Другие Органы- мишени ДГТ Клетка предстательной железы Андрогеновый рецептор Отрицательная обратная связь ДГТ Касодекс (бикалутамид) X

Комбинированная терапия Кастрация плюс антиандроген Первое клиническое исследование, выявившее преимущество комбинированной терапии опубликовано в 1989 году 603 мужчин с метастатическим раком предстательной железы Исследовались леупролид и комбинация леупролида с флутамидом Значительное улучшение показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования Более благоприятные результаты на ранней стадии Комбинированная терапия снижает вероятность быстрого прогрессирования Crawford et al 1989

EORTC и Dijkman et al 2 опубликовали данные о статистически значимом повышении продолжительности жизни NCI-INT представили противоречивые данные: В исследование включено 1387 пациентов В показателях общей выживаемости нет существенных различий (отношение рисков [ОР] 0.91, 90% доверительный интервал [ДИ] 0.81, 1.01; p=0.14) В показателях выживаемости без прогрессирования нет существенных различий 1 Denis et al Dijkman et al Eisenberger 1998 EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer- Европейская организация по исследованию и лечению рака NCI, National Cancer Institute – Национальный Институт рака Комбинированная терапия Кастрация плюс антиандроген

Мета-анализ PCTCG по сравнению монотерапии и комбинированной терапии 27 клинических исследований: 8275 мужчин Более высокая общая пятилетняя выживаемость при комбинированной терапии (25.4% и 23.6% соответственно) Повышение пятилетней выживаемости на 1,8% PCTCG 2000PCTCG, Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group Комбинированная терапия Мета-анализ PCTCG

Исход не зависит от вида кастрации (хирургической или медикаментозной) Исход зависит от выбора антиандрогена Нестероидные антиандрогены (флутамид и нилутамид) Значительное (8%) снижение риска смерти –ОР 0.92, 95% ДИ 3, 13; p=0.005 –Более высокий показатель пятилетней выживаемости (улучшение на 2.9%; 27.6% против 24.7%) Стероидные антиандрогены (ципротерона ацетат) Значительное (13%) повышение риска смерти –ОР 1.13, 95% ДИ 0, 27; p=0.04 –Пятилетняя выживаемость ниже, чем при кастрации (снижение на 2.8%; 15.4% против 18.1%) PCTCG мета-анализ PCTCG 2000; Klotz 2001 ЛГРГа, Агонист лютеинизирующий гормон-релизинг гормона

Исследование Schellhammer: дизайн Касодекс (бикалутамид) и флутамид Schellhammer et al 1995 Рандомизировано (n=813) Касодекс 50 мг + Золадекс (n=268) Касодекс 50 мг + леупролид (n=136) Флутамид + Золадекс (n=272) Флутамид + леупролид (n=137) Касодекс 50 мг + ЛГРГа (n=404) Флутамид + ЛГРГа (n=409)

Общая выживаемость Средний период наблюдения 160 недель Schellhammer et al Процент выживших (%) Время (дни) ОР 0.87; 95% ДИ 0.72, 1.05; p=0.15 Касодекс 50 мг + ЛГРГа Флутамид + ЛГРГа

Исследование Schellhammer Результаты Комбинация Касодекс в дозе 50 мг + ЛГРГа по меньшей мере так же эффективна, как комбинация флутамид + ЛГРГа Общая выживаемость (риск смерти ниже на 13%; ) Средняя продолжительность жизни от начала исследования (180 недель и 148 соответственно) Касодекс в дозе 50 мг лучше переносится Schellhammer et al 1997

Данные PCTCG и Schellhammer ? ОР 0.92 (95% ДИ 0.86, 0.98) ОР 0.87 (95% ДИ 0.72, 1.05) = 92% из 87% = 80% Касодекс 50 мг + кастрация PCTCG 2000 Schellhammer et al 1997 Одна кастрация Флутамид +_ кастрация Касодекс 50 мг + ЛГРГа.

За период, в который умирает 100 пациентов с распространенным раком предстательной железы, перенесших только кастрацию...

...умирает 92 пациента, получавших в дополнение к кастрации флутамид (PCTCG), и...

...Из упомянутых 92% могло бы умереть только 87%, если бы в комбинированной терапии использовался Касодекс За период, в который умирает 100 пациентов, перенесших одну лишь кастрацию, могло бы умереть только 80 пациентов, получавшие Касодекс в комбинации с кастрацией

Касодекс в дозе 50 + кастрация по сравнению с одной кастрацией Если предположения верны, С вероятностью 98.5% можно утверждать, что Касодекс в дозе 50 мг при комбинированной терапии имеет значительное преимущество перед кастрацией ОР 0.80, 95% ДИ 0.66, 0.98 Касодекс в дозе 50 мг при комбинированной терапии снижает риск смерти на 20% по сравнению с одной кастрацией

Касодекс в дозе 50 мг в комбинации с ЛГРГа хорошо переносится Встречаемость диареи (%)Отмена препарата из-за диареи (%) p

Встречаемость гипертестостеронемии при использовании Касодекса в дозе 50 мг в комбинации с ЛГРГа ниже, чем в комбинации флутамид+ЛГРГа 0.2% и 1.2%, соответственно Schellhammer et al 1995 Касодекс в дозе 50 мг в комбинации с ЛГРГа снижает риск развития «гипертестостеронемии»

Выводы Касодекс в дозе 50 мг как часть комбинированной терапии является эффективным средством в лечении распространенного рака предстательной железы Касодекс в дозе 50 мг как часть комбинированной терапии снижает риск смерти на 20% по сравнению с одной кастрацией (ОР 0.8; 95% ДИ 0.66, 0.98) Касодекс в дозе 50 мг как часть комбинированной терапии улучшает показатели выживаемости по сравнению с одной кастрацией (вероятность 98.5%) Касодекс в дозе 50 мг в комбинации с ЛГРГа хорошо переносится с значительно низкой встречаемостью диареи чем при лечении комбинацией флутамид+ЛГРГа

Касодекс в сравнении с флутамидом Медиана общей выживаемости 180 нед.(Касодекс) vs. 148 нед.(флутамид) (Schellhammer P, Sharifi R, Block N Urology 1995 ) Медиана безрецидивной выживаемости 97 нед. ( Касодекс ) vs. 77 нед. (флутамид) (Schellhammer P, Sharifi R, Block N Urology ) Лучшая переносимость лечения : - отсутствие гепатотоксичности ( FDA Report, Wydowski and Fourcroy 1996 ) - частота развития диареи на флутамиде выше ( 6,1 % ) vs. ( 0,5 % ) на Касодексе (Schellhammer P, Sharifi R, Block N Urology 1995 ) Касодекс – единственный атиандроген, который принимается 1 раз в день

Преимущества Касодекса в сравнении с ципротерона ацетатом : Препарат Характеристика Касодекс ЦПА Гепато-токсичность - + Кардио-токсичность - + Нарушения ЦНС - + Бесплодие - + Повышение массы тела - + Кратность приёма 1 раз в день2 раза в день Ссылки: ( Casodex International Prescribing Information ) ( Androcur, International Prescribing Information )

Супрессия тестостерона Золадексом Upper castrate limit Время (недели) Золадекс 3,6 мг (n=42) Золадекс 10,8 мг (n=38) Концентрация тестостерона (нмоль/л) Dijkman et al 1995

Не все агонисты ГНРГ одинаковы Золадекс Показан при всех стадиях гормоночувсвительного РПЖ Доказанное увеличение выживаемости при адъювантном лечении и распространённом процессе Улучшает качество жизни в сравнении с орхидэктомией Лекарственная форма, готовая к немедленному применению

Золадекс: единственный ГнРГ агонист с доказанным клиническим преимуществом в качестве паллиативного лечения распространенного РПЖ

Золадекс: данные о переносимости Хорошая переносимость системная местная Минимальный объём инъекции среди агонистов ГнРГ Позволяет избежать возможные осложнения, характерные для хирургической кастрации Jackson et al 1987; Milsted 1989; Messing et al 1999; Sarosdy et al 1998

Вывод (1) Золадекс: единственный агонист ГнРГ, который… Показан для применения при всех стадиях РПЖ, чувствительного к гормональному лечению Доказал преимущества в отношении выживаемости в адъювантном режиме терапии РПЖ, чувствительного к гормональному лечению. По крайней мере также эффективен, как и: орхидэктомия ДЭС ЦПА

Готов к применению Не требует предварительного смешивания Представлен в виде Системы безопасного введения Вывод (3) Золадекс: единственный агонист ГнРГ, который…

Золадекс в лечении РПЖ (ключевые сообщения) 1. Золадекс равно эффективен хирургической кастрации в отношении частоты ответа и выживаемости 2. Золадекс превосходит хирургическую кастрацию по качеству жизни. 3. Золадекс достоверно превосходит эстрогены и Андрокур в отношении эффективности и переносимости

Стадирование/терапия РПЖ Продолжительность жизни пациента с РПЖ в случае ранней диагностики лет Гормоночувствительный 1.Локализованный вялотекущий 2.Локализованный агрессивный Наблюдение Криохирургия Лучевая терапия Простатэктомия 3.Местнораспрос- транённый 4.Метастатический Лучевая терапия Простатэктомия Орхидэктомия Орхидэктомия Гормонорезис-тентный ХТ + преднизолон ЛТ + Золадекс ПЭ + Золадекс Золадекс - монотерапия Золадекс + Касодекс 50мг