1 О.Ю. Кочнов ПРОИЗВОДСТВО РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ В ОФ НИФХИ им. Л.Я.КАРПОВА 2012 г.

2 Наш адрес: , г. Обнинск, Калужская обл. Киевское шоссе, 109 км, Тел: (48439) , Факс: (48439) Филиал ФГУП «НИФХИ им. Л.Я.Карпова»

3 ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР ВВР-ц Ядерный реактор ВВР-ц является реактором бассейнового типа, с номинальной мощностью 15 МВт. В активной зоне имеются вертикальные экспериментальные каналы. В этих каналах происходит наработка радионуклидов 99 Мо и 131 I. Максимальный поток тепловых нейтронов Ф= нейтр. см -2 сек -1 при мощности реактора N=10 МВт. ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР ВВР-ц

4 Результатом научных исследований и разработок явилось производство на ядерном реакторе в промышленных масштабах более 10 РФП, поставляемых более чем в 200 клиник России.

5 Разработка и производство РФП для диагностики и терапии реализуется как единый производственный цикл: Производство радиоизотопов медицинского назначения: Производство радиоизотопов медицинского назначения: - йод-131, молибден-99, железо-59, самарий-153 и др. Производство РФП, предназначенных для: Производство РФП, предназначенных для: - диагностики и терапии щитовидной и молочной желез; - заболеваний ЖКТ, и т.д.; - определение функционального состояния (печень и почки); - терапия метастазов скелета и т.д. ТИПЫ ПРОИЗВОДИМЫХ РФП

6 СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99 Мо В МИРЕ SAFARI-1 BR-2 HFR NRU Доли рынка при производстве 99 Мо в мире

7 СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99 Мо В РОССИИ И СНГ Активационный: Ленинградская АЭС (г. С- Петербург); НИИЯФ РАН (г. Томск); ПИЯФ (г. Гатчина); ИЯФ РАН (Узбекистан) Производство 99 Мо в России и СНГ Основные производители 99 Мо: Осколочный: Филиал «НИФХИ им. Л.Я.Карпова» (г. Обнинск); ПО «Маяк» (г. Озерск); НИИАР с 2011 г. (г. Димитровград);

8 СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99 Мо НА ИЯУ ВВР-ц Активная зона ВВР-ц ЭК для U- мишеней ЭК для Te- мишеней Резервные ЭК

9 СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99 Мо НА ИЯУ ВВР-ц Общая активность 99 Мо на день выпуска Суммарная годовая активность 99 Мо на день выпуска

ОСНОВНЫЕ СТАДИИ ПРОИЗВОДСТВА МО-99 Оптимизация загрузки, расчет режимов облучения Сборка мишени Загрузка мишени в реактор Облучение мишени в реакторе, U (n,f) FP Выделение 99 Мо из облученной мишени Переработка ураносодержащих мишеней, выделение урана Контроль качества 99 Мо Зарядка Mo/Тc – генераторов 99 Мо Изготовление Mo/Тc – генераторов Ураносодержащие отходы 99 Мо Утилизация ЖРО, ТРО, ГРО Поставка в медицинские центры

11 Производимые радиофармпрепараты (1/2) ИзотопыХимическая форма Применение Молибден-99 Т 1/2 = 66,02 час.Молибдат натрияГенераторы технеция-99m Технеций-99m Е ƴ = 0,140 МэВ Т 1/2 = 6,01 час. Пертехнетат натрия генераторы технеция- 99m Диагностика с использованием химических наборов Йод-131 Е ƴ = 0,365 МэВ Т 1/2 = 8,04 сут. Йодид натрия, изотонический раствор Диагностика и терапия щитовидной железы Йодид натрия, для инъекций Диагностика и терапия щитовидной железы Йодид натрия, в капсулах Диагностика и терапия щитовидной железы Орто-йодогиппурат натрия Диагностика почек Бенгальская РозаДиагностика печени Самарий-153 Е βav. =0,233 МэВ Т 1/2 = 46,7 час. Самарий оксабифорПаллиативная терапия костных метастазов

12 Производимые радиофармпрепараты (2/2) ИзотопХимическая форма Применение Углерод – 14 Е βav. = МэВ Т 1/2 = 5730 лет Т 1/2 био. = 2,5 час. Мочевина – 14 С «Уреакапс, 14 С 37 кБк» Диагностика желудочно-кишечного тракта: язвенные заболевания и злокачественные опухоли Железо-59 Е ƴ = 1,2 МэВ Т 1/2 = 44,5 сут. «Сульфат железа, 59 Fe 29 кБк» Диагностика патологии молочной железы

1313 генераторы позволяют многократно получать генераторы позволяют многократно получать радиофармпрепараты непосредственно на месте их использования путём разделения генетически связанных между собой радионуклидов – материнского и дочернего. Дочерний нуклид имеет более короткий период полураспада и постоянно образуется из материнского; в современной радионуклидной диагностике около в современной радионуклидной диагностике около 80% процедур выполняется с препаратами, получаемых на основе генератора 99m Tc. Генератор технеция-99m

14 Дизайн молибден-технециевого генератора разработан в НИФХИ Генератор технеция-99m КСУ

15 Этот дизайн сокращает количество операций, необходимых для обеспечения рабочего состояния генератора. Облегченная биологическая защита. Установлен бактерицидный фильтр для получения асептического элюата пертехнетата натрия. Создаётся производственный участок по зарядке генераторов технеция-99m в соответствии с требованиями GMP Генератор технеция-99m ГТ-4К

16 Производство генераторов технеция-99m За все время, начиная с 1988 г., было выпущено генераторов разных номиналов от 4 до 19 ГБк более 40 тыс. шт.

17 Наименование показателя Норма Внешний видБесцветный прозрачный раствор Химическая форма– молибдат натрия Na 2 MoO 4 в 0,2-0,3 н растворе NaОН – нитрат молибденила MoO 2 (NO 3 ) 2 в 0,5-1,0 н растворе НNО 3 Период полураспада, час66,02 Энергия распада, Е (12%), кэВ 739,4 Радиохимическая чистота на дату калибровки (на 6-й день) – содержание радионуклидных примесей, не более: – γ- излучатели 132I / 99Mo Ru / 99Mo – β- излучатели 89 Sr / 99 Mo Sr / 99 Mo – α- излучатели/ 99 Mo – другие β/ γ- излучатели Содержание неактивных примесей: - алюминий, мкг/мл, не более - железо, мкг/мл, не более - свинец, мкг/мл, не более - медь, мкг/мл, не более 2,0 1,0 0,1 Удельная активность на дату калибровки, Ки ( ГБк) / г Мо, не менее 5000 Объемная активность на дату калибровки, Ки/мл, не менее1,0 УпаковкаМеталлические или стеклянные флаконы вместимостью мл Препарат радионуклида молибден-99 без носителя

18 Наименование показателя Норма Составйода , МБк натрия гидроксидане более 0,4 мг/мл водыдо 1,0 мл Внешний видпрозрачная, бесцветная жидкость pH7,0 – 12,0 Радионуклидная чистотаобщее количество радионуклидных примесей (изотопы Те и 75 Se) не более 0,01% от активности йода-131 на дату изготовления Радиохимическая чистота, %, не менее95 Содержание неактивных примесей, не более 10-3мг/млтеллура– 1,0; меди – 0,25; железа – 2,0; марганца – 0,05; кремния – 20,0. Содержание молибдена, бария, бериллия, висмута, алюминия, кадмия, хрома, олова, сурьмы, никеля и цинка не должно превышать пределов их обнаружения Период полураспада, сут.8,02 Фасовкипрепарат фасуется во флаконах для лекарственных средств порциями 0,04 и 0,12; 0,2 и 0,4; 1,00 и 2,00 ГБк. Натрий йодид, 131 I

19

20 Наименование показателя Норма Составйода ,5-37 МБк или МБк фосфора 3,3-3,9 мг воды для инъекцийдо 1,0 мл Внешний видПрозрачная, бесцветная жидкость pH6,0-7,0 Радионуклидная чистотаСоответствует радионуклидной чистоте исходного сырья раствора натрия йодида с йодом-131 без носителя Радиохимическая чистота, не менее, %95 Содержание неактивных примесейтакое же, как и в растворе йодида ( 131 I) натрия без носителя ФасовкиПрепарат фасуется во флаконах для лекарственных средств порциями40; 60; 120; 200; 400; 1000; 2000 МБк/мл. Натрий йодид, 131 I в изотоническом растворе

21 Наименование показателя Норма Составйода МБк натрия о-йодгиппурата мг бензилового спирта мг натрия хлорида мг воды для инъекций до 1,0 мл Внешний видПрозрачная, бесцветная жидкость pH5,5 – 8,5 Радионуклидная чистотаСоответствует чистоте исходного натрия йодида с йодом- 131 без носителя Радиохимическая чистота, не менее, %98 Содержание неактивных примесейтакое же, как и в растворе йодида ( 131 I) натрия без носителя ФасовкиПрепарат фасуется во флаконах для лекарственных средств по 20, 40, 80, 120, 160, 200 МБк на установленную дату поставки Натрия о-йодгиппурат, 131 I

22 Наименование показателя Норма Составйода МБк бенгальской розы1,0 - 5,0 мг бензилового спирта мг воды для инъекций до 1,0 мл Внешний видПрозрачная, малиново-красная жидкость рН6,0 – 8,0 Радионуклидная чистотаСоответствует чистоте исходного натрия йодида с йодом- 131 без носителя. Радиохимическая чистота, не менее, %90 Содержание неактивных примесейТакое же, как и в растворе йодида ( 131 I) натрия без носителя ФасовкиПрепарат фасуется во флаконы для лекарственных средств по 40, 80, 200 и 400 МБк на установленную дату поставки. Бенгальская роза, 131 I

23 Наименование показателя Норма Внешний вид Желатиновая капсула, твердая с крышечками белого цвета с желтоватым оттенком. Объем 0,21 мл, размер 4 Состав желатиновой капсулы Углерод-14 – в виде водного раствора мочевины 14 C кБк.натрия фосфорнокислого пиро в пересчете на безводный 200 мг.капсула твердая желатиновая 40 мг. Радиохимическая чистота, %, не менее 99 Распадаемость желатиновой капсулы в воде при Т = 37°С, мин, не более 20 Фасовки 25 капсул с активностью кБк во флаконе для лекарственных средств, вместительностью 15 мл, герметически укупоренные пробками резиновыми медицинскими и обжатые колпачком алюминиевым. Удельная активность, Бк/г 1, Номинальное значение активности углерода-14 в капсулах для диагностических целей, кБк 37 Уреакапс, 14 С

24 Уреакапс, 14 С

25 Наименование показателя Норма Внешний видДраже округлой формы светло-коричневого цвета. Габаритные размеры, ммдиаметр – 10 высота – 5,5 Химическая формажелеза сульфат Fe 2 (SO 4 ) 3 (Гемофер пролонгатум, драже 325 мг) (НД ) Активность одного драже, кБк Относительное содержание радионуклидных примесей к активности железа-59 на дату изготовления, %, не более хрома-51 5,0 марганца-54 5,0 кобальта-60 1,4 Наиболее интенсивные гамма-линии 59 Fe, МэВ0,143; 0,192; 1,099; 1,292 Период полураспада 59 Fe, сут.44,5 ФасовкиПо 15 шт драже с активностью по 29 кБк на дату поставки, во флаконы для лекарственных средств вместимостью 15 мл, герметично укупоренные резиновыми пробками медицинского типа I-I и обжатые алюминиевыми колпачками Железа сульфат, 59 Fe

26 Подготовка драже Подготовка блок- контейнера

27 Наименование показателя Норма СоставСамария – МБк, Содержание NaCl, мг/мл – 4-6, Содержание натрия оксабифор, мг/мл – 15-25, Содержание самария, мкг/мл – Внешний видПрозрачная бесцветная жидкость pH5 – 7 Радиохимическая чистота, не менее, %90 Период полураспада, час46,7 ФасовкиПрепарат фасуется во флаконах для лекарственных средств по 925, 1850, 2000, 2775, 3700 МБк на установленную дату поставки. Самарий, 153 Sm оксабифор

28 Наименование показателя Норма Составйода-1310,2; 0,4; 2,0; 4,0; МБк натрия фосфорнокислого пиро в пересчете на безводный540 мг кислоты аскорбиновой60 мг натрия тиосульфата3,2 мг Д-фруктозы10 мг капсула твердая желатиновая90 мг Внешний видТвердые желатиновые капсулы с крышечками, размер 0, корпус белого цвета, крышечка – желтого. Распадаемость желатиновой капсулы в воде при Т = 37°С, мин, не более 20 Основное содержание радионуклидных примесей на дату изготовления, %, не более 0,01 Период полураспада, сут.8,054 ФасовкиКапсулы одного номинала с активностью 0,2; 0,4; 2,0; 4,0 на установленную дату поставки в количестве 1-10 штук помещают во флаконы для лекарственных средств, вместимостью 15 мл, или по одной капсуле с активностью МБк во флаконы для лекарственных средств вместимостью 10 мл, герметически укупоренные и обжатые колпачками алюминиевыми. Йодкапс, 131 I

29 1. Назначение: предназначены для транспортирования радиоактивных веществ в ампулах, флаконах или пеналах и применяются для комплектования транспортной упаковки. 2. Технические характеристики: контейнер должен сохранять прочность и защитные свойства при воздействии следующих факторов внешней среды: -интервал температур от - 40 до +70 С; -давление до 25 кПа; -удар груза массой 50 г с высоты 1 м; -вибрация: три цикла по 10 минут с частотой от 25 до 500 Гц при 4,9 м/с 2. 3.Средний срок службы изделия: не менее 10 лет. Контейнеры транспортные КТ-1-5, КТ-1-10, КТ-1-15, КТ-1-20 КТ-1-5, КТ-1-10, КТ-1-15, КТ-1-20 Контейнеры транспортные КТ-1-5, КТ-1-10, КТ-1-15, КТ-1-20 КТ-1-5, КТ-1-10, КТ-1-15, КТ-1-20

30п/п Наименование РФП Область применения 1. Мета-йодбензилгуанидин 131 Диагностика и терапия заболеваний почек и надпочечников. 2. Мета-йодбензилгуанидин 123 Диагностика различных сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, кардиомиопатии, гипертонической болезни, нарушений сердечного ритма. 3. Омега-(пара-йодфенил) бета-метил пентадекановая кислота Диагностика предъынфарктного состояния. 4. Натрий йодид 131 на основе осколочного 131 I Терапия заболеваний щитовидной железы и костных метастазов 5. Производство актиния -225, радия-223 Терапия онкологических заболеваний 6. Генератор актиний 225 – висмут 213 Для изготовления РФП, используемых в лечении онкологических заболеваний на клеточном уровне, в частности лейкемия 7. ТЕПОНОР с йодом 131, рением 188 Локальная радиотерапия Перспективные разработки филиала ФГУП «НИФХИ им. Л.Я.Карпова» Перспективные разработки филиала ФГУП «НИФХИ им. Л.Я.Карпова»

31 Диагностические: Предынфарктное состояние миокарда: используя метаболизм жирных кислот -Фенилметилпентадекановая кислота с 123 I Предынсультное состояние - 99m TcN-DBODC5-гетерокомплекс, состоящий из PNP5, дитиокарбаматного лиганда и 99m TcNДиагностические: Предынфарктное состояние миокарда: используя метаболизм жирных кислот -Фенилметилпентадекановая кислота с 123 I Предынсультное состояние - 99m TcN-DBODC5-гетерокомплекс, состоящий из PNP5, дитиокарбаматного лиганда и 99m TcN Разрабатываемые РФП

32 Сцинтиграфия коры головного мозга Диагностикаинфарктамиокарда Диагностика инфаркта миокарда Разрабатываемые РФП

33 Радиоизотопные исследования больных применяются в России в 15 раз меньше, чем в США, Германии, Франции, Японии. Годовая сумма активности РФП с терапевтическим йодом-131 в странах Европы составляет 2400 Ки, а в России – лишь 60 Ки. Каждый третий больной в США обследуется или лечится с применением радиофармпрепаратов.

34 ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЦЕН НА РФП Основной предпосылкой для существенного уменьшения отпускных цен на генераторы технеция является ФЦП «Развитие медицинской и фармацевтической промышленности в России на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», реализация которой приведет к росту рынка РФП в целом и к увеличению объемов потребления генераторов технеция в частности. Концентрация производства генераторов технеция на базе филиала с целью уменьшения производственных издержек и оптимизации логистики. Модернизация цеха по зарядке генераторов технеция по требованиям GMP, что создаст предпосылки для выхода на внешний рынок с генераторами технеция-99m ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЦЕН НА РФП

35 УЧАСТОК ЗАРЯДКИ ГЕНЕРАТОРОВ ТЕХНЕЦИЯ-99М Производственный участок зарядки генераторов технеция-99m состоит из нескольких частей: полуавтоматической линии зарядки генераторов, расположенной в чистой зоне класса С (200 кв.м); вспомогательных лабораторных помещений, предназначенных для подготовки сорбента, хроматографических колонок, защитных контейнеров; установки кондиционирования воздуха в чистых помещениях; системы водоподготовки для приготовления воды очищенной и воды для инъекций. Горячие камеры предназначены для работы с активностью по 1-му классу. В ламинарных шкафах обеспечивается зона класса чистоты А. Производительность линии рассчитана на 200 генераторов технеция-99m в смену. Склад рассчитан на хранение 200 генераторов технеция-99m. УЧАСТОК ЗАРЯДКИ ГЕНЕРАТОРОВ ТЕХНЕЦИЯ-99М

36 Линия по зарядке генераторов

37 СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ