ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ И ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ ЛЕКЦИЯ 19

КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ 1. Препараты гормонов коры надпочечников: - препараты глюкокортикоидов - препараты минералокортикоидов 2. Препараты женских половых гормонов 3. Препараты мужских половых гормонов Все они являются физиологически активными производными циклопентан- пергидрофенантрена. Предшественником всех стероидных гормонов в организме человека является прегненолон, который синтезируется из холестерина. Преднизолон Дезоксикортикостерона ацетат

ЗОНЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА СЕКРЕЦИЮ АДРЕНОКОРТИКАЛЬНЫХ ГОРМОНОВ И КАТЕХОЛАМИНОВ Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М.: Логосфера, 2008

МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯЦИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ СЕКРЕЦИИ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ КОРТИЗОЛА Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М.: Логосфера, 2008

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ* ПО ИСТОЧНИКУ ПОЛУЧЕНИЯ 1. Аналоги естественных гормонов (кортизола): - гидрокортизон (гидрокортизона ацетат, кортеф) - кортизон 2. Синтетические производные гидрокортизона: А) нефторированные: - преднизолон (преднизолона ацетат и гемисукцинат) - преднизон - метилпреднизолон (метипред, солу-медрол) Б) фторированные: - дексаметазон (дексазон) - триамцинолон (кенакорт) * Приведены примеры в виде нескольких ЛС

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ПО СПОСОБУ ПРИМЕНЕНИЯ 1. Глюкокортикоиды для местного применения: А) для нанесения на кожу (в виде мази, крема, эмульсии, пудры): - флуоцинолона ацетонид (синафлан, флуцинар) - флуметазона пивалат (лоринден) - бетаметазон (целестодерм В, целестон) - мометазон (элоком) Б) для закапывания в глаз и/или ухо, в виде глазной мази: - бетаметазон (бетаметазона дипропионат и др.) В) для ингаляционного применения: - беклометазон (бекломет, бекотид) - будесонид (пульмикорт) - флунизолид (ингакорт) - флутиказона пропионат (фликсотид) Г) для внутрисуставного введения: - гидрокортизон - бетаметазон (целестон) - триамциналона ацетонид Д) для введения в околосуставные ткани: - гидрокортизон - бетаметазон (целестон)

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ПО СПОСОБУ ПРИМЕНЕНИЯ (окончание) 2. Глюкокортикоиды для системного действия: - гидрокортизон (гидрокортизона ацетат, кортеф) - преднизолон (преднизолона ацетат, преднизолона гемисукцинат) - преднизон - метилпреднизолон (метипред, солу-медрол) - дексаметазон (дексазон) - триамцинолон (кенакорт) - бетаметазон (бетаметозона дипропионат)

ВИДЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ ТЕРАПИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ Заместительная (восполнение недостатка глюкокортикоидов в организме) Супрессивная (подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и АКТГ) Патогенетическая (использование внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глюкокортикоидов: противовоспалительный иммунносупрессивный противоаллергический противошоковый

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА УРОВНЕ КЛЕТОК–МИШЕНЕЙ 1. Стероидный гормон (является липофильным) диффундирует через мембрану клетки и попадает в цитоплазму, где связывается с белком- рецептором. 2. Комплекс гормона с белком-рецептором транспортируется или диффундирует в ядро. Из: А. К. Гайтон, Дж.Э. Холл Медицинская физиология, М.: Логосфера, 2008

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА УРОВНЕ КЛЕТОК–МИШЕНЕЙ (окончание) 3. Комплекс присоединяется к специфическим участкам ДНК хромосомы, активируя процессы транскрипции путем образования мРНК 4. мРНК диффундирует в цитоплазму, где обеспечивает процессы трансляции на рибосомах, формирующих новые белки. Из: А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М.: Логосфера, 2008

МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Глюкокортикоиды: 1. Индуцируют синтез липокортина, который подавляет активность фосфолипазы А 2. Подавление гидролиза фосфолипазой А 2 мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. В результате этого выключается метаболизм арахидоновой кислоты как по циклооксегеназному пути, так и по липоксигеназному пути.

МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ (продолжение) Глюкокортикоиды: 2. Тормозят экспрессию гена циклооксгеназы 2-го типа, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е 2 и I 2.

МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ (окончание) Глюкокортикоиды: 3. Тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, что нарушает проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. Концентрация нейтрофилов в крови повышается (за счет их поступления из костного мозга и за счет ограничения миграции из кровеносных сосудов). Количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов снижается за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом подавляются функции лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, микроорганизмы и вырабатывать кинины и пирогенные факторы. 4. Тормозят транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (интерлейкинов- 1,6,8, фактора некроза опухоли и др.), тормозят транскрипцию и усиливают деградацию генов рецепторов к интерлейкинам-1 и -2, тормозят транскрипцию генов металлопротеаз (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, а также в процессах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

МЕХАНИЗМ ИММУНОСУПРЕССИВНОГО И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОГО, ПРОТИВОШОКОВОГО ДЕЙСТВИЙ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Механизмы иммунносупрессивного и противоаллергического действия основаны на метаболических эффектах (торможение синтеза белков, в том числе антител) и на уже описанных выше эффектах (см. механизм противовоспалительного действия). Механизм противошокового действия связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также с уменьшением экстранейронального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПУТЯХ ВВЕДЕНИЯ Фармакокинетика глюкокортикоидов при различных путях введения определяется особенностями их химического строения: - сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении оказывают быстрый и кратковременный эффект. - ацетаты и ацетониды не растворимы в воде, они вводятся в форме суспензии и оказывают пролонгированный эффект. - для галогенизированных (фторированных) глюкокортикоидов характерна высокая противовоспалительная и низкая минералокортикоидная активность. Увеличение числа атомов фтора в молекуле глюкокортикоидов приводит к снижению всасывания препарата через неповрежденную кожу.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ 1. Заместительная терапия - болезнь Аддисона 2. Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие - бронхиальная астма - болезни кожи, глаз, ЛОР-органов, протекающие с аллергическим компонентом и тяжелым зудом - системные аутоиммунные заболевания соединительной ткани (ревматические заболевания), - реакции отторжения трансплантата 3. Иммунодепрессивное действие - острые лейкозы 4. Противошоковое действие: - шок различной природы 5. Вирусный гепатит 6. Лейкопения или агранулоцитоз (способность вызывать нейтрофилез) 7. Гемолитическая анемия (способность повышать количество ретикулоцитов)

ДИНАМИКА КОНЦЕНТРАЦИИ КОРТИЗОЛА В ПЛАЗМЕ КРОВИ В ТЕЧЕНИЕ СУТОК Размахи колебаний уровня секреции кортизола со всплеском на протяжении часа после утреннего подъема Из: А. К. Гайтон, Дж.Э. Холл Медицинская физиология, М.: Логосфера, 2008

СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ 1. Обычные схемы: - введение всей суточной дозы глюкокортикоидов в 8 ч утра (в это время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны коры надпочечников и при приеме всей суточной дозы глюкокортикоидов в это время вероятность угнетения коры надпочечников наименьшая); - введение суточной дозы в 8 ч утра, а - в ч (с целью достижения максимального противовоспалительного эффекта); - введение всей суточной дозы в 3-4 приема (большая часть дозы принимается утром) - при тяжелых состояниях. 2. «Альтернирующая» схема (при необходимости длительного введения высоких доз глюкокортикоидов: мг/сут в пересчете на преднизолон): назначение глюкокортикоида короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые 48 ч. Такая схема позволяет уменьшить вероятность подавления функции и атрофии коры надпочечников (в свободный от приема препарата день происходит повышенный выброс АКТГ гипофизом, что стимулирует пучковую зону коры надпочечников) при сохраненной эффективности глюкокортикоида. 3. Пульс–терапия: внутривенное введение очень больших доз (не менее 1 г) метилпреднизолона в течение короткого времени (30-60 мин) 1 раз в день не более 3 суток. Реже вводят дексаметазон в эквивалентной дозе.

ТАБЛИЦА 1. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Локализация процессаХарактер патологического процесса Костно-мышечная система- миопатия - остеопороз - патологические переломы - компрессионные переломы позвонков - асептический некроз головки бедренной кости Желудочно-кишечный тракт- стероидные язвы желудка и кишечника - кровотечения, перфорации - эзофагит - диспепсия - панкреатит

ТАБЛИЦА 1 (продолжение). ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Локализация процессаХарактер патологического процесса Кожа- кровоизлияния - угри - стрии - истончение кожи - атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу) Эндокринная система- задержка полового созревания - угнетение гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы - замедление роста у детей - нарушение менструального цикла (вторичная аменорея) - стероидный диабет - манифестация латентного диабета

ТАБЛИЦА 1 (продолжение). ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Локализация процессаХарактер патологического процесса Регенерация- нарушение заживления ран Сердечно-сосудистая система - гипертензия Центральная нервная система - неустойчивое настроение - психоз - синдром псевдоопухоли мозга Водно-электролитный обмен- задержка натрия и воды - гипокалиемия - отеки - гиперосмолярная кома Глаза- глаукома - задняя субкапсулярная катаракта - экзофтальм

ТАБЛИЦА 1 (окончание). ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Локализация процессаХарактер патологического процесса Иммунитет- «смазывание» клинической картины инфекций - активизация туберкулеза и иных инфекций Метаболические- гипергликемия - гиперлипидемия - повышение аппетита - кушингоидный синдром - отрицательный азотистый баланс

МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ ВТОРИЧНОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 1. За исключением неотложных состояний и специальных показаний применять глюкокортикоиды в соответствии с циркадным ритмом. 2. Максимально широко использовать альтернирующую терапию. 3. При курсе лечения более 10 дней отмену глюкокортикоидов производить с постепенным снижением их дозы. Режим отмены зависит от длительности приема глюкокортикоидов. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5-5 мг преднизолона (или эквивалентное количество другого препарата) каждые 3-5 дней. При более продолжительном применении необходимо понижать дозу более медленно - на 2,5 мг каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг (преднизолона). 4. После отмены глюкокортикоидов, которые применялись на протяжении 2 недель и более, в течение 1,5-2 лет контролировать состояние больного при стрессовых ситуациях. При необходимости проводить защитную терапию глюкокортикоидами.

ФАРМАКОДИНАМИКА МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ МНН: Дезоксикортикостерона ацетат Торговый синоним: ДОКСА Получение: синтетическим путем. Механизм действия: Обладает свойствами естественного коры надпочечников. Является минералокортикостероидом. Вызывает задержку в организме ионов натрия и повышенное выделение калия, что приводит к повышению гидрофильности тканей; объем плазмы при этом увеличивается, повышается АД, увеличивает тонус и улучшает работоспособность мышц. Показания основные: болезнь Аддисона, аддисонический криз, острая недостаточность коры надпочечников, временное понижение функции коры надпочечников (гипокортицизм). Показания дополнительные: миастения, астения, адинамия, общая мышечная слабость, гипохлоремия. Формы выпуска: 0,5% раствор в масле в ампулах по 1 мл (0,005г), таблетки по 0,005г для сублингвального применения (можно помещать за щеку). Особенности назначения: лечение под тщательным наблюдением врача. При передозировке могут развиться отеки, повышение АД.