Доктор медицинских наук, профессор Головач И.Ю. Клиническая больница «Феофания»

Коморбидные болезни встречаются часто, особенно у пожилых. Повышенная частота коморбидности не может объясняться только высокой распространенностью болезней. У пациентов с коморбидными заболеваниями возрастает тяжесть состояния и ухудшается прогноз. Коморбидность необходимо учитывать при диагностике болезней. Лечение заболевания требует учета коморбидности. Лечение нескольких заболеваний требует учета взаимовлияния медикаментов. Коморбидные заболевания требуют значительного увеличения медицинских ресурсов. Повышение числа медикаментов увеличивает риск побочных эффектов. Коморбидные болезни снижают приверженность пациентов к лечению. Необходимо больше научных исследований диагностики и лечения сочетанных болезней. Важно выработать оптимальную стратегию ведения сочетанных болезней. В рекомендации по диагностике и лечению заболеваний целесообразно включать разделы коморбидных заболеваний и состояний.

Анализ 10-летнего австралийского исследования пациентов с распространенными хроническими болезнями показал, что около половины пожилых пациентов с остеоартритом имеют гипертензию, 20% - сердечно-сосудистые заболевания, 14% - сахарный диабет и 12% - психические расстройства. Среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями 60% имели остеоартрит, 20% - сахарный диабет и 10% - астму и психические проблемы. Caughey G.E., Vitry A.I., Gilbert A.L., Roughead E.E. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia. BMC Public Health. 2008;8:221.

Лимфовенозная недостаточность Остеоартроз Депрессия Мигрень Дисциркуляторная энцефалопатия Синдром сонных апное ГЭРБ Гипертензия ИБС ХОЗЛ, астма «Раздраженный» мочевой пузырь Синдром поликистозных яичников Сахарный диабет 2 типа Стеатоз печени Гиперлипидемия, дислипидемия Ожирение

Caporali P., et al., 2005 Алексеева Л.И., др., 2008 Верткин А.Л., др., 2007 Rosemann T., et al Vam Djik G.M., et al., 2008 АГ ИБС 622, Остео- пороз 21н/д Сахарный диабет 15н/д н/д Болезни ЖКТ 5н/д 2230,5-35 Болезни легких 12н/д Эндокрин- ные болезни н/д 46

% Kadam U.T., Jordan K., Croft P.R. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control s tudy of general practice consulters in England and Wales // Ann. Rheum. Dis –Vol.63: пациентов

Ожирение (2,8% при остеоартрозе против 1,3% без остеоартроза); Флебиты и тромбофлебиты (1,4% против 0,8%) Диафрагмальная грыжа и ГЭРБ (1,5% против 0,8%) ИБС (0,9% против 0,5%) Стенокардия (5,7% против 4,2%) Артериальная гипертензия (6,8% против 4,7%) Депрессия (2,8% против 1,9%) Подагра (1,7% против 1,1%) Нарушения функции желудка (5,5% против 3,5%) Функциональные нарушения ЖКТ (5,3% против 3,8%) Варикозная болезнь н/к (3,7% против 2,6%) Kadam U.T., Jordan K., Croft P.R. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control s tudy of general practice consulters in England and Wales // Ann. Rheum. Dis –Vol.63:

Ревматоидный артрит (1,2% при остеоартрозе против 1,1% у пациентов без остеоартроза) Недифференцированные артриты и артропатии (1,1% против 0,5%) Патология дисков (0,9% против 0,7%) Ревматическая полимиалгия (0,6% против 0,5%) Миалгии и мышечные расстройства (1,1% против 0,9%) Периферические энтезопатии (5,4% против 3,5%) Периартриты в области коленного сустава (1,4% против 0,8%) Синовиальные расстройства: синовиты, тендовагиниты, бурситы (2,2% против 1,1%) Периартриты верхних конечностей (2,2% против 0,9%) Kadam U.T., Jordan K., Croft P.R. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control s tudy of general practice consulters in England and Wales // Ann. Rheum. Dis –Vol.63:

78% пациентов с остеоартрозом коленного сустава имеют коморбидность по другим мышечно-скелетным заболеваниям и 82% пациентов с гонартрозом имеют коморбидность по заболеваниям внутренних органов. Chan K.W. Co-morbidities of patients with knee osteoarthritis // Hong Kong Med J – 15 (3):

Параметры Без остеоартроза С остеоартрозом Р Возраст, года47±8,050±5,0

ПараметрыБез ожирения (ИМТ30 кг/м 2 ) Без КМ факторов (n=212) С КМ факторами (n=85) Без КМ факторов (n=47) С КМ факторами (n=138) Персистиру- ющая боль в коленном суставе в течение последних 3-х лет 47 (22,2%)24 (28,2%)12 (25,5%)60 (43,3%) Боль в течение последнего месяца 34 (16,0%)17 (20,0%)6 (13,0%)49 (35,5%) Sowers M.F. et al. Knee osteoarthritis is greatest in obesity with cardiometabolic clustering // Arthritis Rheum October 15; 61(10): 1328–1336.

N= В общей популяции – 6,4% Мужчины – 8,1% Женщины – 11,8% В общей популяции – 6,4% Мужчины – 8,1% Женщины – 11,8% В общей популяции – 5,4% Мужчины – 6,6% Женщины – 9,9% В общей популяции – 5,4% Мужчины – 6,6% Женщины – 9,9% van den Bussche H. et al. Which chronic diseases and disease combinations are specific to multimorbidity in the elderly? Results of a claims data based cross-sectional study in Germany // BMC Public Health. 2011; 11: 101

N= В общей популяции – 7,5% Мужчины – 11,1% Женщины – 12,6% В общей популяции – 7,5% Мужчины – 11,1% Женщины – 12,6% В общей популяции – 4,7% Мужчины – 6,1% Женщины – 8,4% В общей популяции – 4,7% Мужчины – 6,1% Женщины – 8,4% van den Bussche H. et al. Which chronic diseases and disease combinations are specific to multimorbidity in the elderly? Results of a claims data based cross-sectional study in Germany // BMC Public Health. 2011; 11: 101

Ершова Н. с соавт, 2008 Сахарный диабетБез сахарного диабета

Распространенность метаболического синдрома у больных с остеоартрозом Распространенность метаболического синдрома у пациентов без остеоартроза Velasquez MT, Katz JD. Osteoarthritis: another component of metabolic syndrome? Metab Syndr Relat Disord 2010 ; 8 : 295 – 305.l

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Глюкозотоксичность Локальная токсичность Общая токсичность Конечные продукты гликолиза Оксидативный стрес Нейро-мышечные повреждения Воспаления низкой интенсивности Активация хондроцитов/ синовиацитов Жесткость матрикса Ненормальная субхондральная кость ДИАБЕТ-ИНДУЦИРОВАННЫЙ ОСТЕОАРТРИТ Berenbaum F. Diabetes-induced osteoarthritis: from a new paradigm to a new phenotype // Ann.Rheum. Dis. – – on line 6, April

Berenbaum F. Diabetes-induced osteoarthritis: from a new paradigm to a new phenotype // Ann.Rheum. Dis. – – on line 6, April Гипергликемия и глюкозотоксичность являются основными триггерами повреждений при ОА. Местное повышение концентрации глюкозы приводит к изменениям хрящевой ткани, увеличивая образование конечных продуктов гликирования, что, в свою очередь, активирует хондроциты и синовиоциты, которые начинают продуцировать провоспалительные медиаторы, и изменяют качество субхондральной кости. Изменения функции переносчиков глюкозы на поверхности хондроцитов принимают участие в поддержании воспалительного и дегенеративного процесса. Кроме того, гипергликемия индуцирует низкоинтенсивное системное воспаление, что усугубляет процесс ОА. Наконец, нейротоксичность вследствие гипергликемии приводит к нервно-мышечным повреждениям, что ухудшает течение ОА и дестабилизирует сустав.

Wang P.S., Avorn J., Brookhart M.A. et al. Effects of noncardiovascular comorbidities on antihypertensive use in elderly hypertensives. Hypertension. 2005;46(2):

Остеоартроз Ожире ние Гипер- тензия Патогенетические взаимосвязи и утяжеление течения отдельных заболеваний

ПОЖИЛОЙ ПАЦИЕНТ С КОМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ДиабетОАГБ ХОЗЛ ОЖИРЕ НИЕ Холест ерине мия

Остеоартроз, как правило, сочетается с различными заболеваниями внутренних органов, и эта зависимость возрастает у женщин и пациентов старших возрастных групп. Сопутствующие заболевания накладывают существенный отпечаток на клинические проявления и рентгенологическую прогрессию остеоартроза. При назначении лечения пациентам с остеоартрозом необходимо учитывать сопуствующие заболевания и назначенные препараты для лечения этих заболеваний Коморбидные состояния значительно снижают приверженность пациентов к лечению, что в результате снижает эффективность лечения отдельных заболеваний В связи с частым сочетанием остеоартроза с сахарным диабетом, ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией препараты для лечения остеоартроза должны быть метаболически нейтральными и хорошо сочетаться с антигипертензивными, липидкоррегирующими и сахароснижающими препаратами.

Викторов А.П., 2010

G.Singh, 2007, EULAR Обследовано 3,1 млн пациентов, принимающих НСПВП по разным причинам; зарегистрировано случаев ишемического инсульта

Градация риска НПВП-гастропатияКардиоваскулярные катастрофы Возраст старше 65 лет при отсутствии факторов риска Язвенный анамнез (редкие рецидивы язв) Прием глюкокортикоидов Курение и прием алкоголя Инфицированность H.pylori Компенсированная лечением АГ Наличие традиционных кардиоваскулярных факторов риска при отсутствии клинических или инструментальных признаков ИБС Язвенный анамнез Прием АСК, антикоагулянтов и др. препаратов, влияющих на свертываемость крови Некомпенсированная АГ и признаки сердечной недостаточности, стабильная или неосложненная ИБС ЖКТ-кровотечения, перфорация язвы, часто рецидивирующие язвы (особенно НПВП- индуцированные) Комбинация 2 и более факторов риска Нестабильная ИБС + перенесенный инфаркт миокарда или операции (АКШ, стентирование), а также ишемический инсульт

НетЕсть Нет Неселективные НСПВП Гастропротекции и кардиопротекции не требуется Селективные НСПВП или неселективные НСПВП + ИПП ИПП не снижают риска ЖК кровотечений У лиц, впервые начинающих прием НСПВП, желательна эрадикация H.pylori Есть Неселективные НСПВП +ацетилсалициловая кислота При необходимости ИПП Не назначать индометацин и ибупрофен Неселективные НСПВП + ацетилсалициловая кислота (или клопидогрель) + ИПП или Селективные НСПВП + ацетилсалициловая кислота + ИПП

Сердечно-сосудистые побочные реакции НПВП тесно связаны с блокадой изофермента ЦОГ-1, поддерживающего гомеостаз организма и определяющего антигипертензивный и диуретический контроль. Благодаря этому НПВП способны повышать АД в пределах 5-7 мм. рт. ст. и ослаблять гипотензивное действие большинства рекомендованных к применению гипотензивных препаратов (иАПФ, β-адреноблокаторов, диуретиков, антагонистов рецепторов к ангиотензину II). Мареев В.Ю., 2010

Назначение препаратов, обладающих не только симптом-модифицирующим, но и структурно- модифицирующим действием при ОА способно уменьшить потребность больных в анальгетической терапии, в т.ч в потребности и применении НПВП. В связи с необходимостью длительного приема структурно-модифицирующих препаратов они должны отвечать определенным требованиям - иметь безопасный профиль с исключением гастротоксичности, кардиотоксичности и глюкозотоксичности.

Если раньше цели лечения остеоартрита концентрировались на: Поддержании или повышении подвижности суставов Уменьшении боли в суставах Снижении функционаных ограничений Повышении качества жизни

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Локальна терапия Системная терапия Мази, гели на основе НСПВП Мази, гели на основе НСПВП ГКС внутрисуставно и периартикулярно ГКС внутрисуставно и периартикулярно Гиалуронова кислота Гиалуронова кислота Парацетамол Аналгетики Опиаты НСПВП Глюкозамин Хондроитин сульфат Хондроитин сульфат SYSADOA SMOADs DMOADs EULAR, 2003

До января 2006р.До января 2009г. ЕSЕSУровеньESУровень Образование/информи- рованность 0.06 (0.02, 0.10)Іа0.06 (0.03, 0.10)Іа Упражнения для коленного сустава с усилением 0.32 (0.23, 0.42)Іа0.32 (0.23, 0.42)Іа Упражнения для тазобедренного сустава НД0.38 (0.08, 0.68)Іа Упражнения в воде 0.25 (0.02, 0.47)ІbІb0.19 (0.04, 0.35)Іа Уменьшение массы тела 0.13 (-0.12, 0.38)ІbІb0.20 (0.00, 0.39)Іа Акупунктура 0.51 (0.23, 0.79)ІbІb0.35 (0.15, 0.55)Іа Электромагнитные процедуры 0.77 (0.36, 1.17)Іа0.16 (-0.08, 0.39)Іа Zhang W., Nuki G., Moskowitz R.W. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: // Osteoarthritis Cartilage. – – Vol.18(4). – P

До января 2006г.До января 2009г. ЕSЕSРівеньESРівень Ацетаминофен 0.21 (0.02, 0.41)Іа0.14 (0.05, 0.22)Іа Опиоиды НД0.78 (0.59, 0.98)Іа НСПВП 0.32 (0.24, 0.39)Іа0.29 (0.22, 0.35)Іа ГКС внутрисуставно 0.72 (0.42, 1.02)ІbІb0.58 (0.30, 0.87)Іа Глюкозамин сульфат 0.61 (0.28, 0.95)ІbІb0.58 (0.30, 0.87)Іа Глюкозамин гидрохлорид НД-0.02 (-0.15, 0.11)ІbІb Хондроитин сульфат 0.52 (0.37, 0.67)Іа0.75 (0.50, 1.01)Іа Диацереин 0.22 (0.01, 0.42)ІbІb0.24 (0.08, 0.39)ІbІb Zhang W., Nuki G., Moskowitz R.W. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: // Osteoarthritis Cartilage. – – Vol.18(4). – P ?

В 2011 году клинические исследования продемонстрировали, что средствами, которые влияют на структурном уровне на торможение прогрессирования дегенерации хряща есть: Уменьшение массы тела Физические упражнения Хондроитин сульфат Osteoarthritis Cartilage Aug 8. Osteoarthritis year 2012 in review: clinical. Hochberg MC.

- не влияет на метаболизм глюкозы и поэтому при сахарном диабете либо при измененной толерантности к глюкозе хондроитин сульфат (структум) более безопасен, чем глюкозамин - не метаболизируется системой Р450 в печени и поэтому не имеет лекарственного взаимодействия с другими препаратами, прежде всего антибиотиками, НПВП, аналгетиками, антигипертензивными препаратами; - не содержит натрия и не требует его контроля у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (в отличие от глюкозамина) - может назначаться пациентам с заболеваниями ЖКТ, ССС в отличие от комбинированных хондропротеторов с НПВП и в отличие от группы НПВП Чичасова Н.В. Хондроитин сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенетическое действие и клиническая эффективность. – РМЖ, (3)

Потребность в НПВП в пересчете на мг диклофенака * * Насонова В.А., Алексеева Л.И., Архангельская Г.С. и др. «Итоги многоцентрового клинического исследования препарата Структум в России» Тер. архив, 2001,11, стр. 84–87 Через 6 месяцев – при гонартрозе в 5,7 раза (p

ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТ Снижение активности лизосомальных ферментов Торможение супероксидных радикалов Снижение экспрессии провоспалительных цитокинов Воздействие на NF- В Ингибирование экспрессии ЦОГ-2 Подавление синтеза оксида азота хондроцитами и синовиоцитами Снижение активности лизосомальных ферментов Торможение супероксидных радикалов Снижение экспрессии провоспалительных цитокинов Воздействие на NF- В Ингибирование экспрессии ЦОГ-2 Подавление синтеза оксида азота хондроцитами и синовиоцитами Стимуляция активности хондроцитов Подавление образования супероксидных радикалов Стимулирование синтеза гиалуроновой кислоты Подавление деградации хондроцитов Стимуляция активности хондроцитов Подавление образования супероксидных радикалов Стимулирование синтеза гиалуроновой кислоты Подавление деградации хондроцитов Обезболивающее действие Противовоспали- тельное действие Анаболическое действие

более мощное противовоспалительное действие 1. OARSI Slide Library, Pathogenesis of osteoarthritis provided by Patrick du Souich, 2. Vallières M, du Souich P. Modulation of inflammation by chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage Jun;18 Suppl 1:S1-6.Vallières Mdu Souich P ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТ Отмена ИЛ-1- зависимых звеньев патогенеза ОА ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТ Отмена ИЛ-1- зависимых звеньев патогенеза ОА ИЛ-1 Увеличение синтеза коллагеназы Увеличение синтеза коллагеназы Активация аггреканазы Активация аггреканазы Ингибирование синтеза гиалуроновой кислоты Ингибирование синтеза гиалуроновой кислоты Активация синовиальных клеток (фибробластов) Активация синовиальных клеток (фибробластов)

Высказаны предположения, что ХС может использоваться и при других заболеваниях, поскольку: В хряще некоторые эффекты ХС могут быть связаны с ингибицией фактора ядерной транслокации NF-κB. В синовиальной мембране подавление отека и эффузии ХС может быть связано с ингибицией ядерной транслокации NF-κB. In vivо ХС предупреждает ядерную транслокацию NF-κB в гепатоцитах. Эти исследования подтверждают гипотезу, что ХС может редуцировать активацию NF-κB и в других тканях. Открываются предпосылки использования хондроитин сульфата при заболеваниях, в патогенезе которых играет ведущую роль фактор ядерной транслокации NF-κB - атеросклероз, болезнь Альцгеймера, псориаз, болезнь Паркинсона

СИМПТОМ- МОДИФИЦИРУЮЩИЙ ЭФФЕКТ (отсроченный) СТРУКТУРНО- МОДИФИЦИРУЮЩИЙ ЭФФЕКТ ( ИЛИ БОЛЕЗНЬ- МОДИФИЦИРУЮЩИЙ ЭФФЕКТ) Противовоспалительное действие Анаболическое действие

Уменьшение боли 1 Уменьшение потребности в НСПВП 1 Увеличение подвижности суставов 2 -50% -55%+33% 1. Charlot J, Rev. Rhum. Mal. Osteoartic. 1992, 59 (7-8). 2. Mazières B. et al The Journal of Rheumatology 2001 : 28 : Алексеева Л.И. и соавт. // Терапевтический архив, 2003, 9, Wildi L. et al. Ann. Rheum. Dis., 2011, 70: 982– Osteoarthritis and cartilage 18(2010) Длительный эффект последействия – до 5,2 месяца 3 Выраженное замедление: потери хряща – через 6 месяцев терапии повреждения кости – через 12 месяцев терапии 4

Исследование предупреждения прогрессирования ОА (STOPP) международное рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое исследование 622 пациента с гонартрозом I-II- III стадии по Келгрену 2 года терапии хондроитин сульфатом A.Kahan et al. Arthitis & Rheumatism,Vol.60, No2, Feb2009, pp Уменьшение высоты суставной щели, мм Уменьшение высоты суставной щели, мм

Гонартроз (рекомендация А) Коксартроз (рекомендация А) Артроз суставов кистей Лечебное воздействие на все суставы Ann. Rheum Dis 2003; 62: Ann. Rheum Dis 2005;64: Ann Rheum Dis, 2007 Mar:66(3); Zhang W., Nuki G., Moskowitz R.W. et al. // Osteoarthritis Cartilage. – – Vol.18(4). – P

При остеоартрите происходит убыль хондроитина сульфата-4. Это основной структурный элемент протеогликана

ХС-6ХС-4 N.Volpi, J. of Pharmacy and Pharmacology, 2009, 61: Акулий: < 0,70 Птичий: 3-4 Бычий: 1,5-2

Инициальный ОА Ранний ОА Поздний ОА Прогрессия Возраст Механические повреждения Наследственные факторы Возраст Механические повреждения Наследственные факторы Воспаление Повторяющиеся повреждения (привычная травма) Изменения субхондральной кости Воспаление Повторяющиеся повреждения (привычная травма) Изменения субхондральной кости Нарушения экспрессии, активности, сигналинга цитокинов и ростовых факторов

Инициальный ОА Ранний ОА Поздний ОА Прогрессия Самообразование Модификация способа жизни ЛФК Раннее выявление провоцирующих факторов и их коррекция Контроль массы тела, адекватная физическая активность, упражнения Противоболевая терапия: парацетамол, НСПВП Местная терапия Физиотерапия Мозаичная артропластика Противоболевая терапия: парацетамол, НСПВП, опиоиды ТЭП Противоболевая терапия Местная терапия Физиотерапия В/с инъекции (ГКС, гиалуроновая к-та) Артроскопия Корригирующие остеотомии Мозаичная артропластика

ОСТЕОАРТРОЗ ХРЯЩ Репаративной способности Восприимчивость к травмам МЫШЦЫ Силы сокращений СВЯЗКИ недостаточности и слабости КОСТЬ Костный оборот

ПРИЧИНАПАТОЛОГИЯПРОГРЕССИЯФЕНОТИП Хрящ Кость Синовия Связки/ мышцы Хрящ Кость Синовия Связки/ мышцы Хрящ Кость Синовия Связки/ мышцы Хрящ Кость Синовия Связки/ мышцы Метаболические факторы Механические факторы Метаболические факторы Механические факторы Наследственная предрасположенность Приобретенная предрасположенность Спонтанная способность к восстановлению КОМОРБИДНОСТЬ Rheum. Clin. Immunol., 2008 Патология Доминирование симптомов

Повреждения хряща Изменения кости Синовит Вовлечение связок / мышц Тяжесть течения ОА Время течения остеоартрита Бисфосфонаты Препараты кальция Стронция ранелат DMOADs Хондропротекторы НСПВП реr os, в/с ГК в/с Упражнения Витамин D Миорелаксанты

С целью достижения оптимальных терапевтических результатов и обеспечения безопасности лечения больных остеоартрозом необходимо отдавать предпочтение препаратам с доказанным механизмом действия, подтвердженным клиническими испытаниями, а также стремиться к оптимальному комплаенсу с пациентом

Матвей Яковлевич Мудров ( )