Современные взгляды на клинику, диагностику и лечение герпетических инфекций. Использование ТФ в комплексных программах для повышения качества жизни при герпетической инфекции Смирнова Светлана Васильевна Врач-инфекционист Центр «Вита», 16 мая 2009

Герпесвирусы (Herpes viridae) это семейство ДНК-содержащих вирусов Герпесвирусы (Herpes viridae) это семейство ДНК-содержащих вирусов Геродот (около 100 г. до н.э.): от греч. herpes - ползучая кожная язва. Выделен W.Grutter в 1912 г. Выделен W.Grutter в 1912 г. Инфицированность 65-90% населения планеты Инфицированность 65-90% населения планеты Смертность от ВПГ на 2 месте после гриппа Смертность от ВПГ на 2 месте после гриппа В России и СНГ ежегодная инфицированность примерно 20 млн. человек в год В России и СНГ ежегодная инфицированность примерно 20 млн. человек в год Всего более 100 представителей герпесвирусов Всего более 100 представителей герпесвирусов

Подсемейства: Alpha: поражает эпителий, нервную ткань Alpha: поражает эпителий, нервную ткань ВПГ - 1 типа (ротолицевой) ВПГ - 2 типа (генитальный) ВЗВ - 3 (ветряная оспа + опоясыв. герпес) ВЗВ - 3 (ветряная оспа + опоясыв. герпес) Beta: поражает железистую ткань, эпителий, почки, оказывает иммуносупрессирующее действие Beta: поражает железистую ткань, эпителий, почки, оказывает иммуносупрессирующее действие ЦМВ - 5 ВГЧ - 6 ВГЧ - 7 Gamma: поражает лимфоидную ткань (Т и В лимфоциты), маркер онкологических заболеваний Gamma: поражает лимфоидную ткань (Т и В лимфоциты), маркер онкологических заболеваний ВЭБ - 4 (инфекционный мононуклеоз) ВГЧ - 8

Вирусы герпеса вызывающие поражение у человека Вирусы герпеса вызывающие поражение у человека ВПГ 1 типа – Простой герпес ВПГ 1 типа – Простой герпес ВПГ 2 типа – Генитальный герпес ВПГ 2 типа – Генитальный герпес ВГЧ 3 = ВЗВ (Varicella Zoster virus) ВГЧ 3 = ВЗВ (Varicella Zoster virus) Ветряная оспа +опоясывающий герпес Ветряная оспа +опоясывающий герпес ВГЧ 4 =ВЭБ (вирус Эпштейн-Барра) ВГЧ 4 =ВЭБ (вирус Эпштейн-Барра) Инфекционный мононуклеоз Инфекционный мононуклеоз ВГЧ 5 =ЦМВ Цитомегаловирусная инфекция ВГЧ 5 =ЦМВ Цитомегаловирусная инфекция ВГЧ 6 типа - Инфекционные розеолы ВГЧ 6 типа - Инфекционные розеолы (внезапная экзантема) ВГЧ 7 типа – Синдром хронической усталости ВГЧ 7 типа – Синдром хронической усталости ВГЧ 8 типа - Саркома Капоши ВГЧ 8 типа - Саркома Капоши

Морфология вируса

Патогенез

Биологические особенности ВГ: Внутриклеточные паразиты (в т.ч. могут находиться в составе лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, моноцитов и макрофагов, что ведёт к распространению и защите от факторов гуморального иммунитета Внутриклеточные паразиты (в т.ч. могут находиться в составе лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, моноцитов и макрофагов, что ведёт к распространению и защите от факторов гуморального иммунитета Генетические паразиты (интегративные вирусы)- пожизненная персистенция Генетические паразиты (интегративные вирусы)- пожизненная персистенция Человек в течение жизни может многократно инфицироваться различными штаммами вируса Человек в течение жизни может многократно инфицироваться различными штаммами вируса В организме может одновременно существовать несколько различных ВГ В организме может одновременно существовать несколько различных ВГ Активация ВГ происходит вследствие снижения силы специфического иммунного ответа Активация ВГ происходит вследствие снижения силы специфического иммунного ответа

Клинические проявления ВПГ-1: Лабиальный герпесГерпес кожи и слизистых Генитальный герпес Офтальмогерпес ПневмонииГерпетические энцефалиты ВПГ-2: Генитальный герпес Неонатальный герпес ВВО-ОГ:Ветряная оспа Опоясывающий герпес ВЭБ: Инфекционный мононуклеоз Назофарингеальная карцинома Лимфома Беркита Волосатая лейкоплакия ЦМВ:Врождённые поражения ЦНС Ретинопатии. Пневмониты. Гепатиты. Сиалодениты ВГЧ-6: Внезапная экзантема ВГЧ-7: Синдром хронической усталости ВГЧ-8: Саркома капоши Лимфопролиферативные заболевания: лимфома первичного экссудата, многоочаговое заболевание Кастлемана

Иммунологический ответ Развитие специфического иммунного ответа Развитие специфического иммунного ответа с образованием Ат ко всем Ag вируса : - gB, gC, gD, gE, gG - типоспецифические Ag, связанные с нуклеокапсидом и липопротеинововй оболочкой - гаплотипоспецифические Ag, связанные с нуклеокапсидом и отражающие индивидуальные особенности каждого штамма Образование Ат: Образование Ат: IgM с 4 дня (7-10 дней), если после 14 дней титр на том же уровне или выше – инфицирование продолжается IgG с дня (21-28 дней), если дольше – инфицирование продолжается Выработка интерферронов (Aльфа и Гамма) Выработка интерферронов (Aльфа и Гамма) - нарушают образования вирусных частиц - препятствуют поступлению вируса в клетку Активвизация NK - разрушают вирионы Активвизация NK - разрушают вирионы Активизация ЦТЛ (CD 8 ) – участвуют в уничтожении вируса Активизация ЦТЛ (CD 8 ) – участвуют в уничтожении вируса

Источник инфекции: Больной человек: Больной человек: - острая форма - скрытая (латентная) форма Пути передачи: Контактный Контактный Воздушно-капельный Воздушно-капельный Половой Половой Трансплацентарный Трансплацентарный Парентеральный Парентеральный

Вирус простого герпеса 1 типа2 типа

Варианты локализованных форм простого герпеса: Поражение кожи:- типичное Поражение кожи:- типичное - атипичное - зостериформное - язвенно-некротическое Слизистой полости рта (стоматиты) Слизистой полости рта (стоматиты) Верхних дыхательных путей (герпетические фарингиты) Верхних дыхательных путей (герпетические фарингиты) Офтальмогерпес (конъюнктивит, ретинит,эписклерит, иридоциклит, Офтальмогерпес (конъюнктивит, ретинит,эписклерит, иридоциклит, хориоретинит, роговичная слепота) Поражение половых органов Поражение половых органов

Вирус простого герпеса Легкое - рецидив Легкое - рецидив 1-3 раза в год Средней тяжести – Средней тяжести – 3-7 раз в год Тяжёлое – больше Тяжёлое – больше 7 раз в год

Факторы, провоцирующие развитие и рецидивы ВПГ Любые инфекционные заболевания, особенно ВИЧ Любые инфекционные заболевания, особенно ВИЧ Соматические: Соматические: - хронические (лёгких, мочеполовой системы, ССС, ЖКТ, дисбактериоз и др.) - связанные с нарушением питания - эндокринные - сахарный диабет - системные - ревматоидные - онко-патология Беременность Беременность Старение Старение УФ-облучение УФ-облучение Физический или эмоциональный стресс Физический или эмоциональный стресс

ВГ-3 =ВЗВ -ОГ: Ветряная оспа (в первые 6-8 лет жизни у 90%)

Опоясывающий герпес 30-50% пациентов имеют 30-50% пациентов имеютиммунодефицит Поражение кожи и Поражение кожи и нервной системы нервной системы Поражение нервной Поражение нервной системы: (ганглиониты,невриты, полирадикулоневриты) Постзостерная невралгия Постзостерная невралгия

ВГ– 4 (вирус Эпштейн-Барра) Инфекционный мононуклеоз Среди населения 50% детей и 85% взрослых имеют Ат к ВЭБ Среди населения 50% детей и 85% взрослых имеют Ат к ВЭБ Выделение вируса во внешнюю среду в течение 1-1,5 лет после перенесенной инфекции Выделение вируса во внешнюю среду в течение 1-1,5 лет после перенесенной инфекции Вирус поражает лимфоидную ткань Вирус поражает лимфоидную ткань (Т и В лимфоциты) Характеризуется: Характеризуется: - острым началом - тонзилитом - лимфоаденопатией - увеличением печени и селезёнки - появлением в крови мононуклеаров

ВГ-5 ЦМВ Цитомегаловирусная инфекция Выделение вируса во внешнюю среду от нескольких месяцев до 4-8 лет после перенесенной инфекции Выделение вируса во внешнюю среду от нескольких месяцев до 4-8 лет после перенесенной инфекции Врождённая ЦМВ у 1% новорожденных Врождённая ЦМВ у 1% новорожденных При переливании крови инфицируется от15 до 40-% детей и 2-3% взрослых, при трансплантации 5%. При переливании крови инфицируется от15 до 40-% детей и 2-3% взрослых, при трансплантации 5%. Размножение вируса в лейкоцитах и фагоцитах. Размножение вируса в лейкоцитах и фагоцитах. Тропность вируса к слюнным железам и почкам Тропность вируса к слюнным железам и почкам Латентная форма у 90%. У 10% - сиалоденит, гриппоподобный, мононуклеозоподобный синдром (редко тонзилит, нет лимфоаденопатии). Латентная форма у 90%. У 10% - сиалоденит, гриппоподобный, мононуклеозоподобный синдром (редко тонзилит, нет лимфоаденопатии). Генерализованная форма: Генерализованная форма: (на фоне глубокого иммунодефицита: вялотекущая пневмония, лихорадка, увеличение печени) На фоне ВИЧ инфекции часта причина смерти. На фоне ВИЧ инфекции часта причина смерти.

ВГЧ – 6 и 7 типа Вирус целенаправленно поражает Т и В лимфоциты, а также нейроглиальные клетки Вирус целенаправленно поражает Т и В лимфоциты, а также нейроглиальные клетки Клинические проявления: Клинические проявления: - Внезапная экзантема (Roseola Infantum) - острая детская инфекция. Заболевание проявляется внезапным подъемом температуры, когда через несколько дней она снижается, появляется бледно-розовая сыпь. - Синдром хронической усталости (миалгический энцефалит) (миалгический энцефалит) - Лимфопролиферативные заболевания заболевания - Злокачественные лимфомы

ВПГ- 8 типа ВПГ-8 у 50% больных с Саркомой Капоши,также выделен у больных с лимфопролиферативными и аутоиммунными заболеваниями. ВПГ-8 у 50% больных с Саркомой Капоши,также выделен у больных с лимфопролиферативными и аутоиммунными заболеваниями. Репликация вируса в В-лимфоцитах и как следствие остановка клеточного цикла иммунитета, идукция апоптоза. Репликация вируса в В-лимфоцитах и как следствие остановка клеточного цикла иммунитета, идукция апоптоза. Может обнаруживаться в Может обнаруживаться в предстательной железе, семенной жидкости, тканевых пробах мочеполовых путей. Возможна передача половым путём Возможна передача половым путём

Диагностика: Клинически. Клинически. Вирусологический метод (культивирование вирусов in vitro на культуре клеток) Вирусологический метод (культивирование вирусов in vitro на культуре клеток) Обнаружение вирусных Ag: Обнаружение вирусных Ag: - иммунофлюоресцентный - электронная микроскопия - ИФА - ПЦР - цитологическая диагностика Зависит от качества забора материала, стадии заболевания, условий хранения и транспортировки. Серологическая (определяем Ат: IgM, IgG) Серологическая (определяем Ат: IgM, IgG)

Принципы лечения герпетических инфекций: Принципы лечения герпетических инфекций: Использование противовирусных препаратов Использование противовирусных препаратов Требования к препаратам: - проникать в клетку - проникать в клетку - обладать минимальной цитотоксичностью - обладать минимальной цитотоксичностью - действовать избирательно - действовать избирательно - не вызывать привыкания и не накапливаться в организме - не вызывать привыкания и не накапливаться в организме Иммунокорекция Иммунокорекция Симптоматическая терапия Симптоматическая терапия Непосредственное лечение острой формы или рецидива Непосредственное лечение острой формы или рецидива Профилактика Профилактика Трудности лечения: Трудности лечения: - нет чёткого понимания механизмов заболевания и частоты рецидивирующего течения рецидивирующего течения - отсутствие высокоэффективных и доступных противогерпетических химиопрепаратов химиопрепаратов

Противовирусные препараты Аномальные нуклеозиды: (встраиваются в вирусную ДНК, нарушая репликацию ВГ) Ацикловир: 200 mg х 5 раз в день 5-7 дней (10-14) Ацикловир: 200 mg х 5 раз в день 5-7 дней (10-14) Фамвир 250 mg х 2 раза в день 7 дней Фамвир 250 mg х 2 раза в день 7 дней Валтрекс 500 mg х 2 раза в день 7 дней Валтрекс 500 mg х 2 раза в день 7 дней На фоне иммунодефицита, при лечении рецидиви- рующих форм дозировка увеличивается в 2 раза Ацикловир крем 5%, глазная мазь 5% - местно Ацикловир крем 5%, глазная мазь 5% - местно Аналоги пирофосфата (ингибируют вирусспецифические ферменты, блокируя синтез ДНК): Фоскарнет 60 mg/кг х 3 раза в день в/в не меньше 5 дней Фоскарнет 60 mg/кг х 3 раза в день в/в не меньше 5 дней

Чувствительность к противовирусным препаратам Аналоги нуклеозидов: - Ацикловир ВПГВЗВ ВЭБ +/- - Фамвир ВПГВЗВВЭБ - Валтрекс ВПГВЗВВЭБЦМВ - Ганцикловир ВПГВЗВВЭБЦМВВГ-6 Аналоги пирофосфана: - Фоскарнет ВПГВЗВВЭБЦМВВГ-6 Аналоги нуклеотидов: - Адефовир ВПГЦМВВГ-6 - Цидофавир ВПГВЗВВЭБЦМВВГ-6

Иммунокоррекция Оказывает синергетический эффект с противовирусной терапией (усиливают действие друг друга) Оказывает синергетический эффект с противовирусной терапией (усиливают действие друг друга) Способствует снижению дозы противовирусного препарата, а значит и вероятности развития побочных эффектов и уменьшения токсического воздействия на организм Способствует снижению дозы противовирусного препарата, а значит и вероятности развития побочных эффектов и уменьшения токсического воздействия на организм Тормозит развитие мутантных штаммов Тормозит развитие мутантных штаммов Замедляет развитие устойчивости вирусов Замедляет развитие устойчивости вирусов к противовирусной терапии Сокращаются продолжительность острого периода болезни и сроки лечения. Сокращаются продолжительность острого периода болезни и сроки лечения. Перед применением делаем иммунограмму!

Иммуноориентированные препараты: Интерфероны: Интерфероны: Природные: вэлферон, эгиферон (человеческий лейкоцитарный альфаинтерферон) Рекомбинантные: - реаферон –ИФН-альфа2а (Россия) - роферон-А -ИФН-альфа2а (Швейцария) - интрон (США) - реальдирон (Литва) - виферон (свечи по 1 млн х в сутки) (Россия) Побочные эффекты: Ранние: лихорадка, ознобы, миалгия и артралгия, снижение аппетита, тошнота, головная боль и нарушение сна. Редко: некроз кожи, гипотония, эпилептоидные припадки и сахарный диабет. Поздние: (чере2-3 недели ИФН терапии): снижение веса, подавление костномозгового кроветворения, обратимое выпадение волос. Редко: эмоциональная лабильность, депрессия, периферическая нейропатия, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, выработка аутоантител, ретинопатия. Особенности: Необходимо правильно подобрать дозу, т.к. высокие дозы ведут не к стимуляции, а к подавлению макрофагов и NK клеток. Необходимо правильно подобрать дозу, т.к. высокие дозы ведут не к стимуляции, а к подавлению макрофагов и NK клеток. Длительное применение ведёт к выработке нейтрализующих Ат, действующих на определённые субтипы ИФН. Длительное применение ведёт к выработке нейтрализующих Ат, действующих на определённые субтипы ИФН.

Иммуноориентированная терапия (продолжение) Индукторы интерферрона: Индукторы интерферрона: Препараты из хлопчатника: - гозалидон, кагоцел, мегасин, рогасин, саврац. Препараты двунитчатой РНК или содержащие двунитчатые нуклеотидные последовательности: - ларифан, полигуацил, полудан, ридостин, амплиген. Прочие: - амиксин, неовир (камедон), циклоферон Препараты тимуса (при снижении Т-лимфоцитов): Препараты тимуса (при снижении Т-лимфоцитов): - тимоген, тимолин, тимозин Противогерпетичесике вакцины (мало эффективны) Противогерпетичесике вакцины (мало эффективны) Иммунокоррекция несовершенна!!!

Что такое трансфер факторы? Природа дала всем людям и животным, которые способны производить молозиво в первые часы рождения, универсальный механизм – как отличить врагов и друзей, как научить нашу иммунную систему работать правильно и сбалансировано, так, чтобы защищать нас и не вредить самим себе Природа дала всем людям и животным, которые способны производить молозиво в первые часы рождения, универсальный механизм – как отличить врагов и друзей, как научить нашу иммунную систему работать правильно и сбалансировано, так, чтобы защищать нас и не вредить самим себе

пептид, который есть у любого организма HТрансфер фактор – низкомолекулярный пептид, который есть у любого организма. регулирует H Он регулирует работу иммунной системы. регулирующий эффект H Этот регулирующий эффект обеспечивает более точный и быстрый иммунный ответ. трансфер фактор

макрофаг макрофаг Механизмы иммунного ответа Механизмы иммунного ответа Т ס – лимфоцит Т - хелпер Т- супрессор Т- киллер Т- лф -память

Индукторы – повышают общую готовность иммунной системы Фракции Трансфер Факторов Супрессоры- регулируют интенсивность иммунного ответа Антиген-специфичные фракции- определяют специфичность иммунного ответа

Биологическое действие Трансфер Фактора Модулирует функции Т-супрессоров и Т-киллеров Модулирует функции Т-супрессоров и Т-киллеров Вызывает неспецифическую активацию макрофагов Вызывает неспецифическую активацию макрофагов Оказывает активизирующее влияние на НК-клетки Оказывает активизирующее влияние на НК-клетки Способствует завершенному фагоцитозу Способствует завершенному фагоцитозу Способствует распознаванию антигенов макрофагами Способствует распознаванию антигенов макрофагами Ускоряет презентацию антигенов иммунокомпетентным клеткам Ускоряет презентацию антигенов иммунокомпетентным клеткам Сокращает время выработки антител Сокращает время выработки антител Усиливает местный иммунитет за счет снижения свободно-радикального окисления липидов и повышения стабильности цитомембран, что оказывает протекторное действие на эпителиальный покров слизистых, увеличивая конкурентную адгезию на них полезной микрофлоры Усиливает местный иммунитет за счет снижения свободно-радикального окисления липидов и повышения стабильности цитомембран, что оказывает протекторное действие на эпителиальный покров слизистых, увеличивая конкурентную адгезию на них полезной микрофлоры

NK Cells destroying cancer

Эффективность применения трансфер факторов Сравнительная оценка эффективности влияния природных продуктов и трансфер факторов на активность НК

Трансфер факторы (ТФ)- это язык межклеточных общений Трансфер факторы (ТФ)- это язык межклеточных общений ТФ обеспечивают иммуную систему жизненно- необходимой информацией ТФ обеспечивают иммуную систему жизненно- необходимой информацией Обучают иммунную систему распознавать незнакомые ей антигены Обучают иммунную систему распознавать незнакомые ей антигены ТФ регулируют адекватную иммунную реакцию и степень активации патологического процесса, т.е. реакция организма на фоне применения клеточных медиаторов может быть предсказуемой и управляемой ТФ регулируют адекватную иммунную реакцию и степень активации патологического процесса, т.е. реакция организма на фоне применения клеточных медиаторов может быть предсказуемой и управляемой ТФ значительно ускоряют выработку специфических антител, способствуя синтезу антител на готовой "матрице" антиген-специфического фактора. ТФ значительно ускоряют выработку специфических антител, способствуя синтезу антител на готовой "матрице" антиген-специфического фактора.

Готовый продукт Трансфер фактор Трансфер фактор Трансфер фактор Плюс Трансфер фактор Плюс Трансфер фактор Эдванс Трансфер фактор Эдванс Трансфер фактор Кардио Трансфер фактор Кардио Трансфер фактор Глюкоуч Трансфер фактор Глюкоуч

Лечение герпетических инфекций с применением трансферфакторов ВПГ 1 типа: ВПГ 1 типа: - Ацикловир 200 mg х 5 раз в день 7-10дней - ТФ 2к х 3-4 раза в день - первые 7-10 дней, затем 1 х 3 в течение 1 месяца затем 1 х 3 в течение 1 месяца - ТФ местно на места высыпания ВПГ 2 типа (генитальный герпес): ВПГ 2 типа (генитальный герпес): - Ацикловир 200 mg х 5 раз в день 7-10дней - ТФ+ 1-2 х 3 раза 1 месяц - Симптоматическое лечение ВЗВ (опоясывающий герпес): ВЗВ (опоясывающий герпес): - Фамвир (250)х2 mg х 2 раза в день 7 дней или - Фамвир (250)х2 mg х 2 раза в день 7 дней или Валтрекс (500)х2 mg х 2 раза в день 7 дней Валтрекс (500)х2 mg х 2 раза в день 7 дней - ТФ 2к х 3-4 раза в день - первые 3-4 дня затем ТФ эдванс 1-2 х 2 в течение 1 месяца и ТФ 1х3 1 месяц затем ТФ эдванс 1-2 х 2 в течение 1 месяца и ТФ 1х3 1 месяц - Симптоматическая терапия

Лечение герпетических инфекций с применением трансферфакторов ВЭБ (4 типа) инфекционный мононуклеоз ВЭБ (4 типа) инфекционный мононуклеоз - Ацикловир 800 mg х 5 раз в день 7-10дней - Ацикловир 800 mg х 5 раз в день 7-10дней ЦМВ (5 типа): ЦМВ (5 типа): ВГ - 6 типа ВГ - 6 типа ВГ – 7 типа ВГ – 7 типа ВГ – 8 типа: ВГ – 8 типа: ИФН терапия длительными курсами = ИФН терапия длительными курсами = ТФ от месяцев

Психоэмоциональный фон при герпетических инфекциях Неблагоприятный психоэмоциональный фон у % больных с рецидивирующим герпесом: Депрессия 50% Депрессия 50% Ограничение контактов 53% Ограничение контактов 53% Пониженная работоспособность 40% Пониженная работоспособность 40% Снижение либидо 35% Снижение либидо 35% Сексуальная абстиненция 10% Сексуальная абстиненция 10% Суицидальные мысли 10% Суицидальные мысли 10% Лечение комплексное совместно со специалистами разного профиля: психологами, гинекологами, сексопатологами, психотерапевтами и др.

Взаимодействие иммунной системы с психоэмоциональным состоянием Кора головного мозга Лимбическая система (гипофиз, гипоталамус) Эндокринная (гормональная) система Иммунная система

ВОЗ: здоровье человека зависит от: 10 % социальные условия 10 % социальные условия 15 % наследственность 15 % наследственность 8 % медицинское обслуживание 8 % медицинское обслуживание 7 % климатические условия 7 % климатические условия 60% образа жизни самого человека 60% образа жизни самого человека (питание, движение, социальные условия, психоэмоциональное состояние)

Спасибо за внимание! Спасибо за внимание!