Сравнительная оценка результатов испытаний «Растворение» и «Распадаемость» МОСКВА 6-7 октября 2011 г. Dr. Johannes Krämer

Связь между растворением и распадаемостью План лекции Научное обоснование Возможность отказа от теста «Растворение»: ICH Q6A Методы установления взаимосвязи Результаты для исследуемого образца Результаты для всей продуктовой линии данного ЛВ Установление спецификаций теста «Распадаемость» © PHAST GmbH, 2

Предварительно необходимо провести оценку рисков Включает в себя ЛС для лечения неотложных состояний (например, противоэпилептические) Узкий терапевтический индекс (согласно приложению к SUPAC IR) Полная оценка ЛС согласно БКС - стабильность в ЖКТ - энтерогепатическая циркуляция - область абсорбции в ЖКТ … Оценка лекарственной формы -вспомогательные вещества © PHAST GmbH, 3

Цели испытания «Растворение» предсказание изменений биодоступности, суррогатного параметра терапевтической эффективности оценка устойчивости как параметра стабильности ЛС критические параметры производства В контроле качества для исследования однородности качества ЛС в рамках технологического диапазона производственного процесса © PHAST GmbH, 4

Предсказание биофармацевтического поведения ЛС на основании БКС © PHAST GmbH, 5

Биофармацевтическая классификационная система проницаемость ЛВ в изолированном сегменте тонкого кишечника человека при рН 6,5 © PHAST GmbH, 6 растворимость ЛВ в физиологическом диапазоне рН

БКС – основа для установления спецификации для испытания «Растворение» определение растворимости ЛВ «высоко растворимо» если отношение дозы к растворимости составляет менее 250 мл Максимальная дозировка ЛС растворима в буферных растворах в физиологическом диапазоне (рН 1,2 – 8,0) при 37°C. Определяют отношение максимальной дозировки к минимальной концентрации ЛВ, полученной при определении растворимости в буферных растворах т.е.: ЛВ «Х» имеет минимальную растворимость при pH 1,2 1,5 мг/мл. Таблетки представлены в дозировках 200 и 300 мг. 300 мг / 1,5 мг/мл = 200 мл -> ЛВ имеет «высокую растворимость» © PHAST GmbH, 7

Биофармацевтическая классификационная система растворимость проницаемость пример 1 высокаявысокая пример 2 низкаявысокая пример 3 высокаянизкая пример 4 lowнизкая © PHAST GmbH, 8

Спецификации испытания «Растворение» ЛФ немедленного высвобождения согласно требованиям FDA: ЛФ немедленного высвобождения считается быстро растворимой, если 85% ЛВ от заявленного содержания высвобождается в течение 30 мин Аппарат 1 при 100/150 об/мин или Аппарат 2 при 50/75 об/мин в 900 мл каждой из нижеперечисленных сред: 1)0,1 М HCl или искусственный желудочный сок без ферментов, и 2)буферный раствор рН 4,5, и 3)буферный раствор рН 6,8 или искусственный кишечный сок без ферментов © PHAST GmbH, 9

Руководство ICH Q 6A … Схема принятия решения # 7: Установление норм для теста «Растворение» 1. Какие нормы теста «Растворение» являются приемлемыми? ЛФ модифицированного высвобождения? Растворимость ЛВ при 37 ± 0.5°C «высокая» в физиологическом диапазоне рН? (D/S 250 мл при рН 1,2 – 6,8) Обычно приемлемы нормы теста «Растворение» по одной точке с нормированием нижнего предела © PHAST GmbH, ДА 10 НЕТ

Используем руководство ICH … ЛФ быстро- растворима? (Высвобождение >80%/15 мин при pH 1,2, 4,0, 6,8) ДА Есть ли взаимосвязь между растворением и распадаемостью? © PHAST GmbH, НЕТ 11 Обычно приемлемы нормы теста «Растворение» по одной точке с нормированием нижнего предела Обычно приемлемы нормы теста «Растворение» по одной точке с нормированием нижнего предела Обычно приемлемы нормы теста «Распадаемость» с нормированием верхнего предела времени

Связь между растворением и распадаемостью сама по себе не является корреляцией: распадаемость в контроле качества ЛС – это время полного завершения кинетического процесса (время) растворение в контроле качества ЛС представляет собой количество ЛВ, высвободившегося за единицу времени (скорость) отсутствуют аналогичные параметры для корреляции Была ли установлена взаимосвязь между растворением и распадаемостью? © PHAST GmbH, 12

распадаемость – это отдельный этап растворения или его необходимое условие для ЛФ немедленного высвобождения необходимое условие для растворения ЛФ немедленного высвобождения растворение – это сложный процесс растворение с поверхности таблетки процесс распадения и увеличение площади поверхности деаггрегация и разделение вспомогательных веществ и ЛВ растворение частиц ЛВ © PHAST GmbH, 13 Связь между растворением и распадаемостью

Растворение – это сложный процесс # Молекулы ЛВ высвобождение ° ° °°°°°° °°°°°°°° © PHAST GmbH, USP: основы растворения,

Сигмовидный профиль растворения твердых дозированных ЛФ 100% Окклюзия, нестабильность… Mechanical Lag + Смачивание Деаггрегация 0% © PHAST GmbH, Распадение Время USP: основы растворения,

Связь между растворением и распадаемостью Пример для ЛС I класса БКС © PHAST GmbH, 16

Связь между растворением и распадаемостью протокол исследования: подтвердите, что распадаемость является необходимым условием для растворения установите сопоставимые параметры - т.е. количество высвободившегося ЛВ в момент полного распадения на аппарате для теста «Растворение» сравните аналогичные параметры для: - свежепроизведенные серии ЛС - образцы для оценки стабильности методом ускоренного старения - архивные данные для успешно выпущенных серий ЛС принятие допущения: количество высвободившегося ЛВ в момент полного распадения на аппарате для теста «Распадаемость» сопоставимо с таковым для аппарата для теста «Растворение» © PHAST GmbH, 17

Объект исследования: ЛС «M», имеющее ЛФ немедленного высвобождения форма таблетки особая*1особая* особая* 1 *1 *2 *2 C-вспомогат. в-ва мг в таблетки масса таб. / мг174 *1 тест «Растворение» проводили на аппаратах 1-3 *2 тест «Растворение» проводили только на аппарате 1 = таблетка округлой формы особая = анизодиаметрическая = таблетка округлой формы с крестообразной насечкой © PHAST GmbH, 18

Методика: тест «Растворение», n=12 Аппарат рН средыpH 1,2pH 4,5pH 6,8 среда дегазированная объем среды 500/900 мл скорость вращения100 об/мин температура37°C Временные точки отбора проб: спустя 5, 10, 15, 20, 25, 30, и 45 мин и во время полного распадения © PHAST GmbH, 19

Методика: тест «Распадаемость» согласно USP/Ph.Eur. n=12 среда: вода отбор проб во время полного распадения ЛФ в области, валидированной перед испытанием объединенные образцы для n=6 © PHAST GmbH, 20

Методика: количественное определение, обработка данных количественное определение производная спектроскопия обработка данных время распадения - согласно НД / фармакопейным требованиями - при помощи теории статистического моментного анализа профили растворения - согласно спецификациям ICH при помощи теории статистического моментного анализа © PHAST GmbH, 21

Теория статистического моментного анализа: средние времена M=количество высвободившегося ЛВ MDT vitro =среднее время растворения in vitro © PHAST GmbH, 22

Аддитивность средних времен Средние времена: преобразование данных с учетом асимметрии распределений стадии процесса накладываются друг на друга и, таким образом, распределения также накладываются согласно теории статистического моментного анализа, статистические моменты суммируются MDT pH 1,2 = MDgT_Dissol1,2 + MDislnT 1,2 MDT pH 1,2 среднее время растворения на аппарате для теста «Растворение» при pH 1.2 MDgT_Dissol1,2 среднее время распадения на аппарате для теста «Растворение» при pH 1.2 MDislnT 1,2 среднее время полного растворения после распадения на аппарате для теста «Растворение» при pH 1.2 © PHAST GmbH, 23

Результаты: Растворимость pH pH pH pH pH pH установлено: максимальная дозировка ЛС растворима не более чем в 250 мл © PHAST GmbH, 24

Установление взаимосвязи: БКС Растворимость: данные подтверждают хорошую растворимост ь Проницаемость: данные подтверждают хорошую проницаемость (данные НД) таким образом, субстанция «M» относится к I классу БКС © PHAST GmbH, 25

Результаты: кинетика растворения productpH name / geometry M / растворение >> 80 % в течение 30 мин и 15 мин © PHAST GmbH, 26

Результаты: количество высвободившегося ЛВ в момент распадения при рН 1,2 Таблетки на аппарате для теста «Растворение» рН 1,2 product name/ geometry M 1.25 / время распадения на аппарате для теста «Растворение» Индекс кол-во высвободившегося ЛВ (%) © PHAST GmbH, 27

Результаты: тест «Растворение» для ЛС «M» 1,25, таблетки округлой формы © PHAST GmbH, 28

Кол-во высвободившегося ЛВ на аппарате 2 при pH 1,2, 4,5, и 6,8 и время распадения в воде (среднее значение, n = 12) © PHAST GmbH, 29

© PHAST GmbH, 30 Результаты: тест «Растворение» для ЛС «M» 2,5, таблетки с модифицированным высвобождением

Результаты исследования У параметра «MDgT_Disint» вариабельность выше, чем у MDT при pH 1,2 – 6,8 Результаты теста «Распадаемость» более вариабельны, чем результаты теста «Растворение» По параметру «MDgT_Dissol» при рН 4,5 и 6,8 можно сделать вывод, что процесс распадения наиболее вариабельная стадия процесса высвобождения, в то время как параметр «MdislnT» при рН 4,5 и 6,8 значительно менее вариабелен © PHAST GmbH, 31

Выводы Процесс распадения является необходимым условием для высвобождения ЛВ Во время полного распадения уже высвобождается относительно постоянное количество ЛВ Это утверждение верно как для аппарата для теста «Растворение», так и для теста «Распадаемость» Стадии процесса высвобождения накладываются друг на друга, они могут быть точно описаны с помощью теории моментного статистического анализа Процесс распадения является наиболее вариабельной стадией процесса высвобождения ЛВ Взаимосвязь между распадаемостью и растворением является причинно-следственной связью © PHAST GmbH, 32

Схема принятия решения #7 согласно ICH Q6A: критерии соответствуют не является ЛФ с модифицированным высвобождением растворимость высокая в физиологическом диапазоне рН 1,2 – 6,8 растворение полное и быстрое. При всех условиях эксперимента более 80 % ЛВ высвободилось в течение 15 мин Не аналогичные результаты тестов «Растворение» и «Распадаемость» Отсутствует значимая линейная стохастическая взаимосвязь Взаимосвязь распадаемости и растворимости: распадение – лимитирующая стадия процесса растворения Результаты для аппаратов для теста «Растворение» и «Распадаемость» совпадают (данные не приведены) Результаты теста «Распадаемость» обладают большей вариабельностью Данные, полученные для исследуемых серий отражают свойства ЛС (архивные данные) Заключение: От теста «Растворение» возможно отказаться при контроле качества всех серий данного ЛС, включая исследуемую © PHAST GmbH, 33

Заключение: устанавливаем спецификацию От теста «Растворение», как биофармацевтически релевантной процедуры, можно отказаться! Распадаемость является необходимым условием для растворения и может использоваться для посерийного контроля ЛС Сравнение результатов теста «Распадаемость» и «Растворение» на аппарате для теста «Распадемость» позволяет сузить нормы спецификации до 5 мин (Ph,Eur. / USP: 15 мин) Для всех дозировок ЛС «М» немедленного высвобождения были установлены нормы теста «Распадаемость»: не более 5 мин © PHAST GmbH, 34

©