Обеспечение качества: П риоритетны е основные лекарственные средства Александр Полищук Советник HTP/CPS/DCS Европейское региональное бюро ВОЗ Копенгаген, Дания СЕМИНАР OSI ПО ПРОГРАММЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ "Вовлечение общества для улучшения процесса закупок, обеспечения и ценообразования антиретровирусных препаратов и препаратов опиодной заместительной терапии" 5 – 7 марта 2008 г. Киев, Украина 1

2 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Качество лекарственных средств остается проблемой во многих странах n Октябрь 2006 г. Панама Умерло более 30 человек сироп от кашля, содержал диэтиленгликоль – промышленный растворитель (антифриз) – отказ почек n 2000 г. США. Умерло 17 детей. В ингаляторах не было действующего вещества n 1999 г. Бельгия. Умерло два ребенка. Им ввели KCl (должна была быть глюкоза) ä Picture. New York Times 2007 ä Death by GMP: MH Anisfeld. GMP Review. Vol 4 No

3 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Что делает ВОЗ, чтобы помочь странам? n Нормативные функции – установление норм и стандартов ä В том числе надлежащей производственной практики (НПП) n Подготовка персонала n Программа преквалификации: приоритетные основные лекарственные средства ä «Три в одном» - больше отвечает реальным проблемам здравоохранения, немедленная обратная связь, лучшее качество, более высокая эффективность

4 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства В этой презентации… n Что такое «преквалификация» и как она работает n Этапы преквалификации n Используемые нормы и стандарты n Оценки (досье и проверки на месте) n Результат оценки n Подготовка и повышение квалификации кадров

5 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Преквалификация основных лекарственных средств Программа преквалификации ООН: Является планом действий по расширению доступа к лекарственным средствам для больных: ВИЧ/СПИДом Туберкулезом Малярией и доступа к препаратам для репродуктивного здоровья Обеспечивает качество, эффективность и безопасность лекарств, закупаемых через международные фонды (например, ГФСТМ)

6 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Как организована преквалификация? (1) Роль ВОЗ: Управление проектом и организация проекта от имени ООН: Оказывает техническую и научную поддержку Обеспечивает применение международных норм и стандартов на протяжении всего процесса, включая оценку, инспектирование (НПП, НКП, НЛП) и контроль качества Партнеры: ЮНИСЕФ, Фонд народонаселения ООН (ЮНФПА), ЮНЕЙДС, при поддержке Всемирного банка Противомалярийные и противотуберкулезные препараты: «Обратим вспять малярию» и «Остановим туберкулез» (Глобальный фонд по борьбе с ВИЧ.СПИД, туберкулёзом и малярией); департамент ВИЧ/СПИДа

7 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Как организована преквалификация? (2) Действующие лица: В основном квалифицированные эксперты по оценке и инспекторы из национальных органов регулирования лекарств (также из национальных лабораторий по контролю качества) стран-участниц ICH, а также инспекций, относящихся к PIC/S

8 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства

9 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства

10 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Выражение заинтересованности Досье препарата + МФП Соответствие Доп. информация и данные Корректирующие действия Соответствие Оценка Инспекции Преквалификация Мониторинг Этапы преквалификации

11 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства У коллектива ПК есть собственная система обеспечения качества: Обеспечение качества и безопасность: лекарственные средства (КБЛС) Стандартные операционные процедуры (СОП) Пособия и руководящие документы Общий порядок преквалификации Нормы и стандарты (досье препаратов, производители и т.д.) Обеспечение качества (ОК) процесса преквалификации ВОЗ

12 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Оценка досье препаратов

13 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Препараты для репродуктивного здоровья

14 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Процедура оценки Оценка досье препаратов (Показатели качества, фармразработка, производство, контроль, стабильность, биоэквивалентность и т.д.). Коллективы специалистов из национальных органов по регулированию лекарственных средств (ОРЛС): в том числе из Бразилии, Китая, Канады, Дании, Эстонии, Финляндии, Франции, Германии, Венгрии, Индонезии, Малайзии, Филиппин, Испании, ЮАР, Швеции, Швейцарии, Танзании, Уганды, Великобритании, Зимбабве… Копенгагенская неделя оценки 8-20 специалистов по оценке собираются минимум на неделю каждые два месяца в Дании, в помещении ЮНИСЕФ Каждое досье изучают минимум четверо специалистов. Выпускается отчет об оценке за подписью специалистов по оценке. Готовится письмо с изложением основных выводов и запросом уточнений и дополнительных данных, если необходимо Письмо направляется по электронной почте заявителю с последующим дублированием обычной почтой

15 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Процедура оценки – досье препаратов Оригинальные препараты Сокращенная процедура утверждается обязательными органами, такими как EMEA и FDA США Отчеты об оценке органов по регулированию лекарственных средств (ОРЛС), сертификат лекарственного препарата (СЛП) ВОЗ, сертификат на партию, информация об изменениях Доверие к научному опыту надежных ОРЛС Многоисточниковые препараты (генерики) Полное досье со всеми затребованными данными и информацией Качество: Информация об исходных материалах и готовом препарате, в том числе сведения об АФИ, спецификации, данные о стабильности, рецептура, метод производства, упаковка, маркировка и т.д. Эффективность и безопасность: Отчет о проведении исследования биоэквивалентности или клинического исследования Коммерческий образец Требуется, но не всегда анализируется до преквалификации Предварительные разрешения FDA США на АРВ препараты – научная оценка признания на основе обмена информацией (соглашение о конфиденциальности между АЛСПП США и ВОЗ); этот же подход вскоре будет применяться к процедуре по статье 58 ЕС и канадской процедуре JCPA)

16 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Генерические лекарственные средства-: 1. Должны содержать те же действующие вещества, что и оригинальный препарат 2. Должны быть идентичны по дозе, лекарственной форме и пути введения 3. Должны иметь те же показания к применению 4. Должны соответствовать тем же серийным требованиям по идентичности, дозе, чистоте и качеству 5. Должны производиться по тем же строгим стандартам НПП, что и оригинальные препараты 6. Должны быть биоэквивалентными n Требования по преквалификации для генериков ä В полном соответствии с требованиями ведущих регуляторных органов n А если не генерики? ä Должны быть представлены полные данные, доказывающие безопасность (в том числе по доклинической токсикологии) и эффективность n Не все неоригинальные препараты в процедуре преквалификации могут быть определены как генерики – может не быть оригинального препарата l См. также требования FDA к генерическим лекарственным средствам ( Преквалификация: генерики и не генерики

17 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Используемые нормы и стандарты

18 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства

19 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Процесс международных консультаций n Комитет экспертов ВОЗ – изучает и принимает n Исполнительный совет n Всемирная ассамблея здравоохранения n Печатаются в соответствующих сериях технических отчетов (TRS) и на веб сайте ВОЗ Преквалификация: откуда поступают технические документы?

20 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства

21 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства

22 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства

23 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n В ноябре 2006 года запущен новый, удобный для пользователей веб сайт по преквалификации: n Статьи: ä 1. Prequalification of medicines. WHO Drug Information, 2005, 19:1. ä 2. WHO and its Prequalification Programme: an Overview. WHO Pharmaceuticals Newsletter, 2005, No. 2. ä 3. Dekker TG, van Zyl AJ, Gross O, Tasevska I, Stahl M, Rabouhans ML, Rägo L. Ongoing monitoring of antiretroviral products as part of WHOs Prequalification Programme. Journal of Generic Medicines, 2006, 3(2):96–105. Публикации за гг.

24 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Общие ä ВИЧ/СПИД: сначала – малое число монографий (официальная фармакопея) ä Малярия – очень мало оригинальных препаратов, многие также не являются типичными генериками l Очень мало противомалярийных препаратов, зарегистрированных в странах-участницах ICH l Ограниченное число Органов регулирования лекарственных средств и опытных специалистов по регулированию ä Комбинации с фиксированной дозой более сложные, чем однокомпонентные препараты ä Туберкулез: старые препараты, низкая прибыль – отсутствие данных, удовлетворяющих текущим требованиям n Общие вопросы, связанные с качеством ä Производители не соблюдают НПП ä Препараты не контролируются – регистрируются и производятся только на экспорт ä Отсутствие спецификаций или плохо составленные спецификации производителей ä Данных о стабильности нет либо они не соответствуют требованиям ä Нет валидации методик и т.п. ä Большинство производителей могут устранить эти проблемы при наличии мотивации, однако это может занять много времени Проблемы, встречающиеся в досье препаратов

25 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Отсутствие референтных препаратов для исследований биоэквивалентности ä Для препаратов-генериков: исследования биоэквивалентности должны показать те же уровни концентрации в крови (предполагая те же показатели безопасности и эффективности) ä Часто не ясно, какой препарат сравнения использовать ä БЭ является требованием не во всех странах n Вопросы, связанные с безопасностью и эффективностью ä Подаются недостаточные данные l Неполные протоколы и отчеты об испытаниях l Неполная оценка опубликованной литературы ä Нет описания фармакокинетических свойств препарата ä Делаются общие заявления: взаимодействие не известно (очевидно, это не верно); побочных эффектов нет (или минимальные), обзор литературы, если нет оригинальных данных ä Слишком широкие утверждения об эффективности ä Информации о разработке галеновых препаратов нет Проблемы, встречающиеся в досье препаратов

26 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Инспектирование объектов

27 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Группа инспекторов для каждой инспекции n Инспектор по ПК ВОЗ плюс от страны-члена PIC/S плюс инспектор от местной страны (наблюдатель) n В некоторых случаях – подготовка кадров (страна-получатель) n Подготовка включает SMF, информацию о препарате, отчеты об инспектировании, жалобы и т.д. n АФИ, готовые препараты n Клинические исследования: в основном исследования биоэквивалентности (препараты- генерики) Инспекции

28 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Оценка соответствия нормам и стандартам ВОЗ: n НПП GMP n НКП GCP n НЛП GLP n НПХ GSP n НДП GDP… n Организации, проводящие клинические испытания n Учебные материалы ВОЗ Инспекции

29 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Индия, Бангладеш, Пакистан n Китай n Бельгия n Канада n Малайзия n Франция n ЮАР n Швейцария n США n Камерун, Гана, Кения, Мадагаскар, Нигер, Уганда, Украина… Инспекции (где проводятся)

30 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Производство и контроль качества: n Обычно более 3 дней n Охватывает все аспекты надлежащей производственной практики (НПП) ä Управление качеством, обеспечение качества, помещения, оборудование, документация, валидация, материалы, персонал, коммунальные сети (например, ОВКВ, вода)... n Также верификация данных (досье), в том числе данных о стабильности, валидация (процесса), опытные партии, биопартии n Лаборатория по контролю качества – спецификации, стандартные образцы, методы анализа, валидации и квалификации… Инспекции

31 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Исследования биоэквивалентности ä НКП (GCP) и НЛП (GLP) n Около 2 дней на исследование, в том числе n Клиническая часть ä Клиника, фармация и родственные области, проверка данных n Биоаналитическая часть ä Лабораторная и проверка данных n Статистический анализ Инспекции

32 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Различные, включая валидацию, вентиляцию, оборудование, управление рисками качества… n Работа по валидации и квалификации часто была не завершена n В генеральных планах валидации (ГПВ) отсутствовали подробности n Политика валидации, определенная в ГПВ, не реализовывалась n Валидации технологии не было n Процедур, прошедших валидацию (например, экологического мониторинга), не было Проблемы, выявляемые при инспекции НПП

33 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Отсутствуют СТП для систем ОВКВ, водоснабжения и компьютерных систем n Неполная (не детальная) или «отсутствующая» квалификация ОВКВ/водоснабжения/компьютеров n Недостаточная фильтрация воздуха на производственных участках n Отсутствует предотвращение возможного загрязнения и взаимного загрязнения n Отсутствуют утвержденные схематические чертежи n У УПВ «в заводском исполнении» отсутствуют компоненты, отраженные на схематических чертежах, в том числе фильтры n Исследования температуры и относительной влажности неполные, либо их результаты не применены n Отсутствует контроль систем ОВКВ либо мониторинг этих систем n Фильтры: ä Не запланированы, не классифицированы, не испытаны (в том числе на утечку в установленном фильтре), не подвергаются мониторингу n Дифференциальные манометры не контролируются, включая калибровку и контроль нулевого положения Проблемы, выявляемые при инспекции НПП

34 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Неправильная последовательность компонентов (например, после фильтрации) n Несоответствующие УПВ для оборудования ä Например, устройства для нанесения покрытий, СКС ä Заявлены «мокрые пылеуловители» - но они не работают n Ненадлежащий контроль изменений n Нет документации по управлению рисками качества Проблемы, выявляемые при инспекции НПП

35 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Добровольцы ä Количество добровольцев в исследовании ä Отсутствие контроля над участием в нескольких исследованиях за короткий период ä Вспомогательная документация – дата рождения, идентификация, ЭКГ ä Скрининг ä Неотложная медицинская помощь n Комитет по этике ä Независимость ä Вспомогательная документация n Клиника n Архивы n Аптека ä Документация, рандомизация, распределение n Регистрационные карты пациентов n Валидация аналитических методов n Стабильность (основные растворы, образцы) n Исходные данные, в том числе хроматограммы Проблемы, выявляемые при инспекции НКП

36 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Результат

37 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Список преквалифицированных препаратов Новые и пересмотренные руководящие документы, нормы и стандарты Монографии Международные химические стандартные образцы Отбор и испытания препаратов, имеющихся на рынке Обучение Подготовка кадров... См. также Годовой отчет Результат

38 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Статистика преквалификации

39 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Артезунат 50 мгтаблетки Sanofi-Synthelabo Блистер 25, блистер 12 n Артеметер/ 20мг таблетки Novartis Pharma Блистер 30, блистеры на 6, 12, 18 или 24 люмефантрин 120мг n Артемотил 150мг/мд р-р для ARTECEF BV 10 или 100 ампул по 1 мл инъекций n Артезунат 50мгтаблетки Guilin Pharmaceutical Co Ltd ПВХ/алюм.блистер 12 ä Некоторые другие производители, возможно, также достигли уровня НПП, но одной НПП для преквалификации недостаточно Примеры противомалярийных средств, преквалифицированных на данный момент

40 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Текущие оценки и последующие меры Препараты Производственные объекты (как для АФИ, так и для готовых лекарственных форм) Контрактные исследовательские организации (КИО) Отбор проб и контроль качества Инспекции для проверки и перепроверки данных Мониторинг…

41 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства С 2005 года: годовой отчет по ПК

42 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Подготовка и повышение квалификации

43 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Обе категории остаются важными компонентами и нуждаются в усилении n Обе категории нуждаются в улучшении и новых подходах n С 2006 года – в дополнение – оказывают (избранным производителям): Техническую помощь Подготовка кадров органов регулирования и производителей

44 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Принятая мера... ä Раньше были очень ограниченные ресурсы, но обширные обязательства и сфера деятельности l Сначала был только ОДИН специалист – сегодня минимум 15 (в т.ч. 4 командированных от правительств, например, Франции и Китая) ä Бизнес-план и предложения по финансированию – сейчас средства получены (Гейтс и инициатива ЮНИТЕЙД) ä Внутренние СОП и рабочие процедуры ä «Примечание для заявителей» (противомалярийные препараты) ä Созданы и введены в действие новые нормативные руководящие документы ä Конкретные указания по препаратам сравнения ä Начаты более прямые дискуссии с производителями ä Нормативные консультации по сложным случаям, в т.ч. БЭ ä Фармразработка, передача технологий, педиатрические рецептуры, «Примечания для рассмотрения» Меры, принятые для преквалификации большего числа препаратов

45 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Принятая мера (2)... ä Дополнительное финансирование (например, Гейтс, инициатива ЮНИТЕЙД) ä Дополнительные учебные семинары ä Набор дополнительного персонала ä Улучшение связи l Регулирующие органы l Производители l Доноры и партнеры ä Более упреждающий подход в отношении потенциальных поставщиков – новые элементы l Нормативные консультации l Техническая помощь ä Укрепление связей с регионами ВОЗ ä Индивидуальный подход к разным регионам ä Наращивание потенциала в странах Меры, принятые для преквалификации большего числа препаратов

46 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства n Предварительные разрешения FDA США, связанные с программой PEPFAR ä Включены в Список ПК ВОЗ ä Заключено соглашение о конфиденциальности с FDA США n Статья 58 ЕС ä Для препаратов, которые будут использоваться исключительно за пределами ЕС n Канадская схема доступа к лекарственным средствам ä Сотрудничество ВОЗ с вышеупомянутыми регуляторными агентствами ä Готовится соглашение о конфиденциальности Альтернативные нормативные пути

47 Отдел поддержки систем здравоохранения в странах, Технологии здравоохранения и лекарственные средства Благодарю за внимание