1 « В новый век – с доказательной биомедициной!» Возможности и практика применения статистических методов для экспериментальной биомедицины Доктор технических наук, профессор Дарманян Анатолий Петрович

Доктор технических наук, профессор Дарманян Анатолий Петрович 2013г. 2

Краткая информация об авторе (1946г., г.Волгоград) МГУ им. Ломоносова, 1969г. ( биофизик ) К.т.н. (1976г.), д.т.н. (1991г.) – математическое моделирование и оптимизация технических систем (ВолгГТУ). Изобретатель СССР. Академик Международной академии системных исследований Научные интересы: – Экономико-математическое моделирование – Автоматизация проектирования Научное увлечение – Медицинская статистика Трудовая книжка – в Волгоградском филиале Финуниверситета

Проблемы 1.Общая статистика применения математических методов в медицине 2.Проблемы применения описательной статистики в медико-биологических исследованиях (в частности в ВолГМУ) 3.Малоиспользуемые и неиспользуемые методы статистики

5 По вине медиков в год в России гибнут 50 тыс. чел.(Л ига защиты пациентов); в ДТП– 30 тыс.чел.(Росстат) ЗАДАЧИ ПРЕЗЕНТАЦИИ: 1.Анализ публикаций с применением статистических методов. 2.Практика наиболее используемых статистических методов. 3.Ошибки при интерпретации результатов исследований. 4.Научная значимость некоторых малоиспользуемых статистических методов.

6 А.Н.Мамаев д.м.н.,зав.отделением Алтайского филиала ГНЦ РАМН (2011г.) «Неправильное применение методов математической статистики в медицине на сегодняшний день в России приобретает характер эпидемии, поскольку ошибки исследователей при анализе медицинских данных можно встретить повсеместно и число их неуклонно растет»

7 Леонов В.П. Анализ публикаций по экспериментальной биомедицине (

8

9 Результаты анализа публикаций 1.Сколько используют стат. методы? 82% в R-статьях и 87% в E-статьях. 2. Что используют? 2 метода: описательная статистика и t-критерий ( %) среди 53-х методов и критериев!!! 3. Как используют? Не корректно: - в 52% R-статей нет описания использованных методов и точного значения уровня достоверности «р»; - отсутствие проверки условий применимости критериев и методов. 4. Как интерпретируют результаты исследований? Неверно!

10 Лингвистические экспонаты «кунсткамеры» сатириков публикаций по медицинской статистике « Мемы » - абсурдные и бессмысленные выражения, заимствованные из других работ. « Гитики » - неверные статистические аргументы. Президент издательства «МедиаСфера »: «Статистике в биомедицинских исследованиях отводится роль «гитик», звучные и непонятные авторам термины нужны для достижения основной цели - придание работе научного «веса», достаточного для защиты диссертации». Леонов В.П. (фрагмент критики докторской диссертации): «Использование дискретных, номинальных признаков для проведения ФА подобно тому, как если бы провести операцию сложения кислого с круглым, далее с зелёным, и затем вычесть из полученной суммы гинеколога, а результат умножить на физику»

11 Доктор L.Brown (1941г.) «Затруднения в медицине исходят не от статистического метода, а от медицинских работников (и работниц), которые не знают, как его использовать….Не поймите меня неправильно. Это не аргумент в пользу сухих статистических статей, которые все мы не читаем. Но если я смогу заставить вас увидеть, насколько важно для нас прекратить использовать любимую фразу «мой личный опыт» кроме тех случаев, когда у нас есть достаточно данных, чтобы подтвердить ее, я буду считать, что достиг того, на что я надеялся»

12 Статистические методы 1.Описательная статистика 2.Анализ взаимосвязей (корреляционный анализ) 3.Регрессионный анализ 4.Анализ временных рядов 5.Анализ выживаемости 6.Принцип Парето (ABC анализ )

13 Значения медицинского показателя до и после лечения

14 1.Описательная статистика (R- ч. 82%) Mean – среднее арифметическое Ассиметрия (скошенность ), эксцесс (пикообразность ) распределения Медиана разбивает выборку на две равные части ( 50 -й процентиль); 25-й и 75-й процентили (квартили) Мода – наиболее часто встречающееся значение в выборке +SE – стандартная ошибка среднего Дисперсия S 2 – среднее значение квадратов отклонений значений показателя от среднего значения СО –стандартное отклонение SE 1,96*SE (ДИ) – доверительный интервал показывает, что с вероятностью 0,95 показатель X будет находиться в интервале значений X+1,96*SE. Коэффициент вариации (%) – отношение стандартного отклонения к среднему значению CV=СО/X *100% - воспроизводимость метода исследования (сравнение разных методик). CV>10% -плохая воспроизводимость метода иссл-я Размах – самое большое и самое малое значение

15 Показатели описательной статистики (Excel) НормаДо лечения После лечения. Среднее30,5936,5234,24 Стандартная ошибка0,671,121,11 Медиана30,5036,00 Мода31,00 36,00 Стандартное отклонение3,815,145,07 Дисперсия выборки14,5126,4625,69 Эксцесс0,18-0,630,32 Асимметричность0,080,40-0,79 Интервал18,0019,0020,00 Минимум22,0028,0022,00 Максимум40,0047,0042,00 Сумма Счет3221 CV (коэфф.вариации)12%14%15% Дов. интервал (+1,96SE)1,32,2

16 Ящичковая диаграмма Тьюки («ящик с усами»-«вне отечественной традиции»)

Диаграмма «ящик с усами» показателя «Холестерин» для группы «после « лечения 17

18 Типичные ошибки интерпретации результатов исследований Уровень значимости р t-критерия равен вероятности ошибочно отвергнуть гипотезу о равенстве средних двух выборок. Приняли, что р

19 Проверка гипотез о равенстве средних t-критерием (R- 58% ; Е- 8% ) Требования для применения t-критерия. 1.Нормальное распределение показателя 2.Равенство дисперсий сравниваемых совокупностей Практика: В выборке из 200-х публикаций в % реальных данных нормальное распределение не выполняется! (Леонов В.П.) В 2500 биомед. массивов данных только в 8% было нормальное распределение (г.Тарту) Непараметрические методы (R- 2 %). В % R- публикациях неверные выводы!

20 Нормальное распределение - фундаментальный закон природы Мировая практика: нормальное распределение 20-25% !!!

21 Проверка на нормальность (R-0,06 % или в 6-ти на статей!) Визуальный метод График вероятности Критерий Колмогорова-Смирнова (K-S). Если K-S d> 0,0895, распределение не соответствует нормальному на уровне значимости 0,05. Критерий Шапиро-Уилка Совпадение значений моды и медианы Равенство нулю показателей асимметрии и эксцесса (таблицы критических значений для заданной выборки)

22 Пример невыполнения нормального распределения (до лечения)

23 Пример невыполнения нормального распределения (после лечения)

24 Проверка на нормальность с помощью графика вероятности

25 Гистограмма медицинского показателя до и после лечения (пример отсутствия нормального распределения)

В РФ в 2011г. 49чел. на 10тыс.населения ( в Америке 29терапевтов на 10 тыс. чел.!) 26

Заболеваемость в РФ в 2010г. 27

Автореферат канд. диссертации (Спец Астраханьская ГМА, 2012г.) 28

Вестник ВолгГМУ, (41) Всего 30 научных статей, в которых в 16 -ти статьях использованы методы описательной статистики (среднее значение, ошибка среднего и р< 0,05). В 1 -ой статье – корреляционный анализ с грубыми ошибками (r=0,2); -В 4 -х статьях есть цифровая информация, а стат. методов нет. 29

30 Вместо заключения о медицинской описательной статистике Все результаты и выводы в статьях, отчетах и диссертациях, полученные на основе данных описательной статистики с использованием параметрических методов (среднее, СО,ДИ и t-тесты) в группах больных не верны ввиду отсутствия нормального распределения медицинских показателей!!!

Среднемесячная зарплата в субъектах РФ в 2010 году по данным Росстата (в «среднем» руб.) 31

Научная рекомендация! При отсутствии нормального распределения для сравнения двух эмпирических выборок мед. показателя (до и после лечения) нужно использовать медиану и непараметрический критерий Вилкоксона (W- критерий ) 32

33 Выявление различий показателей в группе до и после лечения (связанные выборки) Пример 1: Значение медианы в группе до лечения = 36,5ед.; а после лечения = 34,2ед. Параметрический способ: t-тест: p=0,108 Различие незначимо. Эффекта лечения нет. Непараметрический метод сравнения 2-х связанных выборок с помощью критерия Вилкоксона (R- 0,7%): W=57. Критическое значение (для n=20) Wкр.=53. Так как W > Wкр., принимается гипотеза о наличии различий между значениями показателя в группе (до лечения) и (после лечения), т.е. выявлено влияние выбранного метода на результат лечения!

34 Выявление эффекта от лечения в 2 -х группах (несвязанные выборки) Пример 2: Значение медианы в 1-ой группе (лек-во 1) - 29,6ед.; во 2-ой группе (лек-во 2) - 35,9ед. Параметрический способ: t-тест (p=0,13). Различие незначимо. Разницы в эффективности лекарств нет. Непараметрический критерий Манна-Уитни для сравнения 2-х несвязанных выборок (R- 2%): U=66. Критическое значение Uкр.=70 (для n1=17 и n2=13). Так как U < Uкр., принимается гипотеза о наличии различий между двумя выборками, т.е. выявлена разница в эффективности лечения от использования двух лекарств!

Выводы по теме «Описательная статистика» 1.Некорректное использование (нет проверки на «нормальность») 2.Неверные выводы в 70-90% статей из-за использования средних значений. 3.Потеря правильных выводов при сравнении показателей t-тестом ( р

36 2. Анализ связей и корреляций ( R - 8%) K.Peаrson (1901г.) - обработка биомедицинских данных 1. Взаимосвязь качественных переменных – критерий Пирсона хи -квадрат (R- 7 %) 2. Взаимосвязь количественных переменных –критерий корреляции Пирсона «r» ( R- 8%) Принято считать, «что при r 0,75 – сильная». Коэффициент детерминации: R=r 2 –доля изменения Y, вызванная изменением X. Пример: Если r=0,75, то R=0,56. Cильная связь?

37 Критерий Пирсона «Хи-квадрат». Табл. сопряж. 2х2 (R-7%; ВолГМУ-0%;E-19%) Варианты лечения ЛечениеКоличество больных с показателем Всего больных «Хи» квадрат ЕстьНет 1Лекарство ,11 (3,84) Лекарство Вывод: 7,11 > 3,84 (крит.) Различие лекарств 1 и 2 стат. значимо. 2Метод ,09 (3,84) Метод Вывод: 0,09 < 3,84 (крит.) Различие методов 1 и 2 стат. не значимо.

38 Корреляционная матрица биохимических показателей до лечения АЛТАСТ Bi общХол-н О.белоктриг Моч- на Ами ла ЩФTi креа- тин АЛТ1,00 АСТ0,651,00 Bi общ-0,21-0,301,00 Холестерин0,300,280,151,00 О.белок-0,51-0,430,25-0,011,00 триг0,700,590,060,64-0,411,00 Мочевина0,610,64-0,340,36-0,670,721,00 Амилаза-0,170,14-0,32-0,070,18-0,26-0,301,00 ЩФ0,560,500,040,47-0,450,81 -0,351,00 Ti-0,05-0,040,36-0,060,08-0,19-0,22-0,390,011,00 креатинин 0,760,68-0,280,40-0,620,810,94-0,280,85-0,211,00

39 Корреляционная матрица биохимических показателей после лечения АЛТ АСТBi общХол-нО.белоктригМоч-наАм-заЩФTiкреа-н АЛТ1,00 АСТ 0,78 1,00 Bi общ-0,100,091,00 Холестерин0,06-0,16-0,061,00 О.белок+0,400,36-0,01-0,171,00 триг -0,07 -0,230,39 0,64 -0,501,00 Мочевина -0,09 -0,190,270,62-0,580,751,00 Амилаза-0,160,24-0,05-0,12-0,07-0,28-0,081,00 ЩФ0,210,100,160,24-0,050,320,45-0,191,00 Ti0,150,41-0,12-0,09-0,050,13-0,080,37-0,131,00 креатинин -0,09 -0,150,330,62-0,590,770,94-0,090,30-0,021,00

Внимание - научный факт! Между значениями различных медицинских показателей существует корреляционная связь, что позволяет: 1.Уменьшить количество анализов. 2.Установить изменения в функционировании различных систем организма (корр. связь в группе до ). 3.Установить изменения в функц.-и систем организма после лечения). 40

41 Краткие научные выводы: 1.Измерена теснота связи между мед. показателями до и после лечения ( слабая, умеренная, сильная ). 2.В случае тесной и умеренной связи – уменьшение количества анализов ! 3.Обнаружено изменение тесноты связи (критерий r) и ковариации (+r) между показателями до и после лечения. Вопрос для науки: В чем причина произошедших изменений?

42 Парная регрессионная зависимость между медицинскими показателями

43 Парная регрессия после верификации (искл. одной точки)

Значение регрессионного анализа для практики Установление регрессионных (математических) зависимостей для медицинских показателей и процессов – основа для создания компьютерных диагностических программ и телемедицины. 44

45 4. Анализ временных рядов (R-0,1%; E-3%) при наличии сезонной компоненты

46 Прогнозные значения показателя с доверительным интервалом

Динамика процента пациенток с ЗБ ( Вестник ВолГМУ, (41).-с

Динамика алкоголизма в России

Для чего нужны ВР? Прогнозирование показателей эфф. медицины и здравоохранения на будущие годы: Заболеваемость Обеспеченность лекарствами и врачами Эффективность лечений и профилактик 49

50 5. Анализ выживаемости - оценка эффективности лечения (R-0,3%;Е-9%) Оценка вероятности пережить пациенту произвольный интервал времени, измеренный от даты стартового до мониторируемого события. Мониторируемое событие – рецидив, ремиссия заболевания, летальный исход и т.д. Стартовое событие – начало лечения, оперативное вмешательство, поступление в реанимацию (в клинику) и т.д.

51 Градация участников исследования

52 Таблица времен жизни Стартовое событиеСмерть (выбытие)Инф.ВозрастМед. показа -тель ДеньМесяцГодДеньМесяцГод 106январь0821январь08Ценз.541,11 202май0805май08Ценз.401,66 331август0817май10Полная511,32 426октябрь0807июль11Полная540, ноябрь0829август09Полная540,87

53 Функция риска Число смертей/число доживших

54 Kaplan-Meier product-limit method Кривая Каплана-Мейера - частота выживания больных раком в двух группах (R-0,3%; E-9% )

55 Доказательный вывод: Хирургическое лечение более эффективное для продления жизни по сравнению с медикоментозным лечением Медиана времени выживания составила 6,3 года для группы хирургического лечения и 3,8 года для группы медикоментозного лечения. Лог-ранговый критерий выявил статистически значимое различие по частоте выживания с течением времени (р

56 6. Правило Парето (правило «20 на 80») (0,01%) « За большинство возможных результатов отвечает относительно небольшое число причин». Научно-методический центр по обеспечению качественной медицинской помощи ЦНИИ ОИЗ Доллары СШАПроцент Издержки, первый квартал

АBC анализ ГруппаКоличество наименований лекарств Доля в общем количестве наименований Доля в общем результате, % A35,7%52,5% B517,1%27,5% C1440,0%14,8% D1337,1%5,2% ИТОГО:35100% 57

58 Диаграмма Парето

59 ПРИЧИНЫ СТАТИСТИЧЕСКИХ ОШИБОК В ПУБЛИКАЦИЯХ ПО БИОМЕДИЦИНЕ В.П.Леонов ( 1.Низкая статистическая культура исследователей + бедность литературы 2.Отсутствие в структурах биомед. НИИ и вузов спец. лабораторий и кафедр биостатистики. 3.Отсутствие отраслевых стандартов, регламентирующих этап стат. анализа. 4.Отсутствие квалифицированной статистической экспертизы в редакциях журналов, в диссертационных и экспертных советах ВАК 5.Стойкое нежелание исследователей измениться самим и повысить свой уровень!

Общие выводы ( или « цена вопроса» ) 1.Ограниченное использование статистических методов. 2.Некорректное использование. 3.Неверные научные выводы. 4.Невозможность развития новых научных направлений и получения новых медицинских знаний. 60

61 Jean-Etienne D.Esquirol (французский психиатр, 1838г.) « Думали ли они, что науки, основанные на наблюдении, могут стимулироваться только статистикой?...Если бы медицина не пренебрегла этим инструментом, это означало бы прогресс, она обладала бы большим числом реальных истин, стала бы менее подверженной обвинению в том, что является наукой нетвердых принципов, неуловимых и предположительных»

62 Практика студентов кафедры «Биофизика» МГУ им.М.В.Ломоносова на Белом море( 1967 г.)

63 XVII век, Голландия Или: « Врач изучает колбу с мочой, принесённою молодой женщиной» Или: Статистические методы MS Excel + StatPlus SPSS STATISTICA 6.0

Спасибо за внимание 64