Крэйг М. МакДональд, профессор и глава реабилитации, профессор педиатрии Университета Калифорнии. Переведено проектом МОЙМИО.

Представители. Доктор МакДональд имеет консультативный комитет из представителей: PTC Therapeutics Acceleron / Shire Prosensa GSK AVI Biopharma Novartis Halo Therapeutics

Потеря мышечных волокон при миодистрофии Дюшенна Нормальная мышечная ткань

Мышцы в 3 года

Мышцы в 9 лет

Мышцы в 19 лет (посмертно)

Прогрессирование миодистрофии Дюшенна

Тип мутаций при дистрофинопатиях Делеции составляют большинство мутаций, большинство в регионе экзонов ~65-72% МДД ~85 % МДБ Точечные и мутации региона сплайсинга, большинство носенс мутации ~25-30% Дупликации, чаща в регионе 2-20 экзонов ~5-10% Мутации с преждевременной остановкой кодона ~13-15%

Правила рамки считывания Мутации заканчивающиеся разрушением рамки считывания преждевременная остановка кодона синтез нефункционального дистрофинаМДД Мутации с сохранением рамки считывания замена аминокислот в дистрофине частично функциональный дистрофин МДБ Большинство форм МДД и МДБ следуют этим правилам

МДД МДБ Отсутствие/нефункциональный дистрофин тяжелый фенотип МДД Короткий/частично функциональный/уменьшение количества дистрофина умеренный фенотип МДБ Специфичные мутации могут приводить к вариациям фенотипа Кореляция генотип/фенотип не превосходна и не легка Клиническая картина и анализ дистрофина лучшие помощники в установлении прогноза и прогрессирования болезни

Tuffery-Giraud и соавторы, 2009, Франция 2,411 записей, 2,084 независимых мутаций, идентифицированных у 2,046 пациентов мужского пола правило рамки считывания сохраняется для 96% пациентов с МДД и 93% МДБ.

Magri и соавторы, 2011, Италия. 320 пациентов с дистрофинопатией (205 с МДД и 115 с МДБ) Тип мутации не влиял на клиническое развитие (стирание, дубликации, замена нуклеотида или другие микроперестановки),

Magri и соавторы, 2011, Италия. 320 пациентов с дистрофинопатией (205 с МДД и 115 с МДБ) При МДД мутации расположены в дистальных областях (дистальней экзона 45) независимо от их природы), более вероятно, будут связаны с более низкими уровнями IQ (p = 0.005). При МДБ преобладают проксимальные делеции с более высокой степенью поражения сердца, чем при МДБ с дистальными делециями (p = ).

Daguerre и соавторы, 2009, Франция. Небольшое исследование n=75 А (Ранняя инфантильная МДД, 20%): тяжелые интеллектуальные и моторные нарушения; B (классический МДД, 28%): промежуточные интеллектуальные и тяжелые моторные нарушния; C ( чисто моторный МДД, 22%): нормальный интеллект D (тяжелый чисто моторный МДД, 30%): нормальный интеллект

Daguerre и соавторы, 2009, Франция. У пациентов Группы А были самые тяжелые дыхательные и сердечные нарушения. Частота мутаций вверх от экзона 30 увеличивалась от группы А до D, но корреляция генотипа/фенотипа была ограничена(IQ> 71: ИЛИ 7.7, 95%CI , p 0.003). Диагностические анализы показали, что комбинация "клиническое начало 2 года" с тяжелыми когнитивными нарушениями достоверно выявлена у пациентов группы А (чувствительность 0.93, специфичность 0.98).

Остеопонтин- модифицирует МДД Мышечная дистрофия имеет идентифицированный промоторный полиморфизм гена остеопонтина (SPP1, OPN). Величина эффекта полиморфизма OPN подобно величине эффекта лечения глюкокортикоидами. Пациенты с МДД с общим генотипом (TT) более сильны (CQMS), быстры (10 м тест) и садятся в инвалидное кресло позже, чем пациенты с менее общим генотипом (GT, GG)

Генетические модификаторы мышечной дистрофии Дюшенна - Способность проникновения в суть патогенеза, и полезное воздействие на проведение клинических испытаний. Eric P Hoffman, Elena Pegoraro, и др. и FAMuSS и группы клинического испытаний CINRG Научно-исследовательский центр Генетической Медицины, Детский Национальный Медицинский центр, Вашингтон, округ Колумбия Неврология, университет Падуи, Италия (EP), Кардиология, Хартфордской больницы (ФУНТ), университет Массачусетс Амхерст (PC), Калифорнийский университет Davis (CMcD)

Flanigan и соавторы Остеопонтин SPP1 полиморфизм не воспроизведен Новый полиморфизм описан (представленный для публикации) Обширный генетический скрининг генетических модификаторов проводимый на животных моделях мышечной дистрофии выявил новый ген, кодирующий скрытый TGFβ белок, как маркер мышечной патологии.

Flanigan и соавторы Лица, гомозиготных по A аллелю XXXXX гена имели на 50% снижение потери способности к передвижению, по сравнению с гетерозиготами или гомозиготами по B аллелю. Пациенты, получавшие глюкокортикостероиды, гомозиготные по А аллелю, теряли способность ходить в 12.5 ± 3.2 лет, в сравнении с пациентами гомозиготными или гетерозиготными по В аллелю, которые теряли способность ходить в 10.5 ± 2.2 лет.

CINRG Естественное течение и основные периоды развития миодистрофии Дюшенна Крэйг МакДональд

CINRG Клинические центры

CINRG Отбор участников. Критерии включения: Мальчики в возрасте 2-4 года с подтвержденным диагнозом(полное отсутствие дистрофина при иммунофлюоресценции или иммуноблоте или делециями в экзонах 5-60, или точечная мутация, или делеции/ ( дупликации), с нарушением рамки считывания, клиническая картина типична МДД В возрасте 5-30 лет- соответствие приведенным критериям, или требуют документальново подтвержденных клинических симптомов тяжелой дистрофинопатии и повышение КФК> 5x от нормы и Х-сцепленный тип наследования у других родственников, отвечающих критериям, перечисленных выше. Критерии исключения: Заполнение возростных когорт У пациентов, получающих стероиды, возраст потери способности к передвижению старше 16 лет У пациентов не получающих стероиды, возраст потери способности к передвижению старше 13 лет

Методы Дизайн: мультицентровое, интернациональное, продолжительное, обзорное исследование Оценка: Проведенные в начале исследования, месяца 3, 6, 9, 12: Анамнез / Обзор системы Антропометрия / гониометрии MRC MMT / изометрическая сила (CINRG CQMT) Тестирование (Лестница 10M пешком) Brooke / Vignos функциональная оценка Функция легких (ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, MIP, MEP) Связанное со здоровьем качество жизни Продолжение оценки ежегодно, по крайней мере 5 лет ~ 1700 человеко-лет данных, начиная с раннего детства до взрослой жизни.

Регистрация возраста и способности к передвижению

Планы Повторное открытие регистрации для всех вновь выявленных пациентов с МДД ( возраст

Кортикостероиды при дистрофии Дюшенна имеют долгосрочные выгоды и входят в стандарт медицинской помощи.

Схема течения миодистрофии Дюшенна

Прием стероидов

Потеря функций Потеря способности вставать из положения лежа на спине Потеря способности подниматься по лестнице Потеря способности подняться со стула Потеря способности ходить (невозможность пройти 10 м) Потеря способности поднять руку ко рту

Риск потери способности к передвижению в ближайшие месяцев на основании 10 метрового теста.

Функциональное временное тестирование у мальчиков 4-6 лет с МДД

Форсированная ЖЕЛ, %

Кортикостероиды и деформации позвоночника Дефлазакорт при ММД: сравнение двух различных протоколов. Нервно-мышечные расстройства. 14 (8-9) :476-82, ,9 мг / кг / сут 77% в 15 лет способны передвигаться по сравнению с 0% (без стероидов) У 16% сколиоза в сравнении с 90% (без стероидов) 30% бессимптомная катаракта

Данные шестиминутного теста при естественном течении МДД

Предпосылки потери способности вставать

Скорость вставания из положения лежа на спине

Предпосылки потери способности подниматься по ступенькам по времени вставания

Предпосылки потери способности к передвижению по времени вставания

Возможность выступать в качестве признаков потери ходьбы (PTC Ataluren Trial) Потеря возможности стоять в исходном состоянии 14 / 30 (46.7%) потеря возможности к передвижению через 48 недель Возможность стоять в исходном положении 1 / 144 (0.7%) потеря возможности к передвижению через 48 недель P <

Скорость подъема по ступенькам. (4ступеньки/секунды)

Предпосылки потери способности к передвижению по времени подъема на 4 ступеньки

Величина потери способности ходить определяет потерю способности к передвижению

Скорость в 10 минутном тесте и 6 минутный тест.

6 минутный тест как предвестник потери способности к передвижению

12-18 месячный риск потери способности к передвижению по данным 10 метрового теста.

% 6 минутный тест

% 6 минутный тест по данным расширенного исследования (PRO 051 X 93 недель)

Предупреждение и лечение деформаций позвоночника по данным исследования. Сколиоз 2-го десятилетия. Обычно начинается примерно через 3 года после перехода к инвалидной коляске (у тех, кто не принимает стероиды) Спинной линейный рост в значительной степени завершен.

Neuromuscul Disord Jun;17(6):470-5.

Показания для операций Сохранение ЖЕЛ Баланс в положении сидя Комфорт/боль Способность сидеть в инвалидном кресле длительное время Качество жизни

Потеря функции верхней конечности после операций СМА Brown et al. Spine (7): Способность выполнять действия, такие, как питье, гигиенические процедуры снизилась в течение 2-х лет после операции. Впоследствии улучшилась, но пациенты никогда не достигали их предоперационного уровня. МДД Iannaccone ST et al. J Child Neurol (1): Потеря веса после операции связанная с потерей навыков

Хирургическая коррекция кифоза

Меры, направленные на максимальную независимость у детей с МДД Оптимизация линейного роста у растущих детей Низкий рост при ММД из-за болезни и кортикостероидов

Сроки назначения кортикостероидов при МДД Merlini и соавторы. Перспективное долгосрочное, открытое исследование низкой дозы кортикостероидо,в принимаемой через день, начиная с возраста 2-4 лет при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). У 4 из 5 мальчиков рано начавших кортикостероиды (в возрасте от 2,4 до 4,0 лет) сделали лучше, чем те, чьи семьи решили для подождать с началом лечения или отказались от лечения. 4 из 5 продолжают передвигаться после 16 лет Постоянная линейная задержка роста ( SD Ниже нормативных данных)

Низкий рост при ММД CINRG исследование естественного течения МДД Среди мальчиков лет, доля участников с небольшим ростом (определяется как стоя или расчетную высоту

Потеря способности к передвижению и низкий рост (определяется как постоянная или расчетная высота менее чем два стандартных отклонения ниже нормы) Небольшой рост биологический сигнал деятельности кортикостероидов? Существуют ли биомеханические преимущества короткого сегмента ?

Меры, направленные на максимальную независимость у детей с МДД Оптимизация веса на различных стадиях заболевания Прибавка в весе (McDonald, Am J & R PM 1995)

Изменения веса. (McDonald, Am J PM&R 1995)

Основная информация: Потеря веса на позднем этапе ММД Поддержка пациентов и их семей в решения, касающиеся энтерального питания и / или гастростомы Потеря силы бицепсов, спины и повышенной работы дыхательных мышц (гиперкатаболическое состояние) создает риски для похудения Потребность в белках и калориях часто может достигать 160%на поздних стадиях МДД.

Две критические фазы для коррекции веса Потеря способности к передвижению- риск прибавки массы тела Поздняя фаза- повышение работы дыхательных мышц- риск потери массы тела

6 минутный тест. Значения при МДД Рандомизированные исследования других агентов утвержденных FDA показали увеличение базовых значений 6 минутного теста после приема лекарств по сравнению с плацебо на 8-13% Что такое «Клиническое улучшение» при МДД Улучшение более 30 метров при 6 минутном тесте 10% увеличение 6 минутного теста 50% улучшение от нормы 6 минутного теста

Клинически значимые вехи Вставание с пола Восхождение по лестницые Вставание со стула Способность самостоятельно ходить Достать голову Самостоятельное питание Вентиляция Сердечная? (Эхо, МРТ )

Вторичные значения для передвижения при МДД Временные функциональные тесты Тесты силы Оценка ухудшения МРТ Соотношение экспрессии дистрофина/утрофина

Значения для пациентов без способности к передвижению Функция внешнего дыхания FVC, FEV1, PEFR, MIP, MEP Сила руки Модификации изменений показателей функции внешнего дыхания: время 50% ФЖЕЛ время 30% ФЖЕЛ

Инструменты исследования PedsQL POSNA PODCI Индекс удовлетворения жизнью Индекс качества сна (Pittsburgh) SF-36 WHO QOL-BREF NIFD опросник качества жизни

Сила. Разгибание колена.

Количественное,изометрическое разгибание колена Сила / скорость прогулки

Измерение PRO и силы (McDonald et al. Child Neurology 2010)

Рекомендации сообщества для следующего плана действий «NIH должны способствовать проведению таких исследований по изучению естественного течения миодистрофии Дюшенна для разработки принципов лечения» $ 1,4 млн. NIAMS грантов для клинически значимых исследований CINRG естественного течения МДД,в том числе на проведение: Northstar 6 минутный тест Качества жизни (NM-PedsQL; NeuroQoL) Измерения силы верхней конечности

Вспомогательные исследования NIH Открытие биомаркеров ММД в сыворотке N = 425 субъектов (100 новых ) Начала стероидов (п = 100) Ежегодные образци сыворотки (п = 425, в возрасте от 4 до взрослых) Микро-РНК профиль Протеомика наночастиц Метаболический профиль Цитокины Создание интегрированной молекулярно / клинической базы данных (G-DOC) в Джорджтаунском университете CTSA

Необходимость в подобных исследованиях Нормативные данные CINRG Улучшение клинической оценки фиброза (? МРТ) Разработка диагностики у младенцев и детей раннего возраста Разработка новых методов оценки функций верхней конечности Оценка качества жизни пациентов Исследования биомаркеров в сыворотке Сердечная вмешательства / естественное течение Генотип / полиморфизмов

Новые исследования MDA Поражение сердца при естественном течении МДД Исследование у пациентов, потерявших способность к передвижению Исследование у детей

Координационные и клинические центры

Признание Funding Department of Education (NIDRR) NIH (NICHD and NIAMS) Department of Defense PPMD MDA

Спасибо