Шизофрения : современные проблемы и персонализация терапии Заведующий кафедрой психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Главный психиатр департамента здравоохранения г. Москва, заслуженный деятель науки РФ, Лауреат премии правительства РФ в области науки и техники, Профессор, д. м. н. Цыганков Борис Дмитриевич

Шизофрения Синдромы психических расстройств неизвестных причин, преимущественно наблюдаемые среди молодых людей ̆ и ведущие к хроническому упадку, были описаны психиатрами с середины 19- го века. Юношеское помешательство (Adolescent insanity - Clouston T.S., 1892). Шизофрения была выделена впервые Крепелином как определённая клиническая единица (dementia praecox) в 1896 году ; переименована как Schizophrenie Блеи ̆ лером в 1911 году. Emil Kraepelin ( )

Спектр шизофрений Шизофрения не болезнь в строгом смысле, а скорее группа болезнеи ̆... Поэтому мы будем говорить о шизофрениях в множественном числе. Bleuler (1911)

Bleuler: основные и дополнительные симптомы Основные симптомы Разрыхление ассоциации (loosening of associations; cognitive slippage) Притупление аффекта (blunting of affect) Амбивалентность ( а mbivalence) A утизм ( а utism; loss of reality contact) Дополнительные симптомы Галлюцинации и бредовые идеи Нарушения памяти (paramnesias = галлюцинации памяти) Депрессивные и маниакальные расстройства ( часто первые признаки заболевания ) Расстройства личности : потеря целенаправленности Кататонические признаки Соматические признаки ( изменения веса, метаболические отклонения, неврологические признаки )

Пост - Крепелиновские подходы (1) Перемещение границ дихотомии с целью абсорбирования aтипических психозов в модифицированную версию однои ̆ или другои ̆ группы расстройств: Ядерная шизофрения ишизофреноподобные состояния (Langfeld, 1939). (2) Aтипические шизофрении = фенотипическии ̆ вариант аффективных психозов (Pope & Lipinski, 1978). (3) Критерии Feighnerа (DSM-III): настоящая шизофрения и шизоаффективные расстрои ̆ ства. (4) Полный ̆ отказ от дихотомии множество микро- нозологических единиц (Leonhard, 1957). (5) Концепция разных типов течения шизофрении, в том числе концепция латентной формы шизофрении (Снежневский А.В. 1966).

Status praesens: DSM-IV и МКБ -10 DSM-IV и МКБ -10 не представляют собой ̆ систематические классификации в смысле как этот термин применяется в биологии : Классифицируемые объекты не являются естественными единицами, а объяснительными конструктами. T аксономические категории расстройств не образуют иерархию и не содержат организующих понятии ̆ высшего порядка. Ближайший ̆ аналог DSM-IV и МКБ -10 – это так называемые народные (folk) классификации, которые : - Не состоят из взаимно исключающихся категории ̆ ; - Не содержат строгих правил иерархии, но применяют множествоad hoc правил ; - Сохраняют свою полезность, так как они прагматически приспособлены к требованиям повседневной ̆ жизни.

Определяют ли симптомы шизофрении гомогенную клиническую единицу ? Ни o дин симптом не является патогномоническим или необходимым, хотя различные сочетания симптомов могут быть достаточны для диагноза Согласно DSM-IV, шизофрения является широким синдромом, чьи симптомы и признаки варьируют между больными и во времени. Больных можно зачислить в диагностическую категорию несмотря на то, что у них нет ни одного общего симптома. Следует, что сходство пациентов, включенных в клинические, нейробиологические и генетические исследования проблематично.

Шизофрения как комплексное заболевание Шизофрения = мультифакториальная болезнь, характеризованная : - клинической ̆ и генетической ̆ гетерогенностью ; - нечетко определенными границами фенотипа ; - модификацией ̆ геннои ̆ экспрессии под влиянием окружающей ̆ среды ; Диагностические критерии шизофрении остаются почти исключительно основанными на симптомах, т. е. на самосообщении субъективных переживании ̆. В результат всего этого, фундаментальная проблема соединения фенотипа с генотипом остается нерешённой ̆ в настоящее время, несмотря на наличие все более совершенных технологии ̆ для анализа человеческого генома.

Рисунок из Gottesman, Шизофрения – заболевание с наследственной компонентой. «Аллели риска», выявленные в широких геномных исследованиях (GWAS) объясняют до 25% идентифицируемого наследственного вклада в риск развития шизофрении Owen MJ. Implications of genetic findings for understanding schizophrenia. // Schizophr Bull. 2012;38(5):904-7

Графическая сеть 20 основных заболеваний, связанных с шизофренией

Распространенность шизофрении составляет 0,8-1% 45 млн человек в мире страдают шизофренией 4,5 млн. новых случаев в год Продолжительность жизни больных, в среднем, на 10 лет меньше, чем в общей популяции 20-30% пациентов при условии адекватной терапии достигают « социального выздоровления » Стоимостное бремя шизофрении в РФ составляет 0,2% ВВП в год Высокая частота сопутствующего девиантного поведения (80%), депрессии (25%), суицидальных попыток (50%), злоупотребления лекарствами (50%) Высокая смертность ( выше, чем в популяции соматических больных ) У 70% пациентов в течение года обострение болезни Более половины больных являются инвалидами Siris S.G., 1995; Kane J.M., et al., 2003; Fleishman M., Эпидемиология шизофрении

Шизофрения (данные по Российской Федерации) Показатель 2010 г2011 гТенденции Показатель психической заболеваемости (на 100 тыс. чел.) 379,7382,5Рост на 0,7% Количество лиц, которым впервые в жизни поставлен диагноз психического заболевания В том числе детей от 0-14 лет 12,2 1,5 13,0 1,7 Рост на 6,5% Рост на 13,3% Количество инвалидов вследствие психического заболевания (шизофрения) 355 тыс.358 тыс.Рост на 0,8% Количество госпитализированных больных с шизофренией (на нас) 151,5156,0Рост на 3% Среднее число дней, проведенных в стационаре выбывшими больными с шизофренией 106,1107,7Рост на 1,5 % Повторность поступления в психиатрические стационары (в % к общему числу поступлений) Поступили впервые в данном году (в % к общ числу всех поступлений) 26,1 73,1 26,9 73,9 Рост на 3% Рост на 1,1%

Шизофрения (данные по г.Москва) Показатель 2010 г2011 гТенденции Показатель психической заболеваемости (на 100 тыс. чел.) 455,3 0% Количество лиц, которым впервые в жизни поставлен диагноз психического заболевания (на 100 тыс.нас.) В том числе детей от 0-14 лет 9,9 2,3 11,6 2,7 Рост на 17,1% Рост на 17,4% Количество инвалидов вследствие психического заболевания (шизофрения ) Рост на 1,2% Количество госпитализированных больных с шизофренией (на 100 тыс. нас.) 232,2232,3Рост на 0,4% Среднее число дней, проведенных в стационаре выбывшими больными с шизофренией 79,490,3Рост на 13,7% Повторность поступления в психиатрические стационары (в % к общему числу поступлений) 29,332,5Рост на 10,9%

Сплошное ретроспективное исследование стационарных больных шизофренией 114 пациентов (66 мужчин и 48 женщин ), поступивших на лечение в ПКБ 1 им. Н. А. Алексеева с по с диагнозом шизофрения Первичных – 16 человек Повторных – 98 человек

Обобщенная характеристика исследованной выборки пациентов Трудоспособный возраст – 86,8% Стойкая утрата трудоспособности – 94,0% Длительность ремиссии менее 1 года – 62,0% Недобровольная госпитализация – 60,0% Поступают без участия ПНД – 65,0% Не посещают ПНД после выписки – 43,9% Представляли социальную опасность и суицидальный риск – 39,0% Более месяца находились в состоянии обострения без наблюдения – 35,1% Не следовали режиму фармакотерапии – 66,7%

Эволюция в лечении шизофрении Начало 20 века Индуцированная лихорадка Адреналэктомия 30 годы Инсулиновая кома ЭСТ 1952 г Начало применения типичных нейролептиков Jan Delay, Pier Deniker 1989 г – в Европе синтезирован первый атипичный нейролептик

Механизм действия различных классов нейролептиков ТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ Различный профиль побочных эффектов A. Carlsson и M. Linquist,1963; Gerlach J., Peacock L.,1995.

Неврологические эффекты типичных антипсихотиков Экстрапирамидная симптоматика (Delay, 1967; И.Я. Гурович, 1971) – до 80% Поздняя дискинезия – 5%-30% (Crane, 1973; Цыганков Б.Д., Вильянов В.Б.,2005) Злокачественный нейролептический синдром 0,5% (Б.Д. Цыганков, 1984) Другие побочные эффекты типичных нейролептиков: Гиперпролактинемия Аллергические расстройства (А.Б. Смулевич, 1963)

Экстрапирамидные расстройства при терапии нейролептиками Введение в повсеместную клиническую практику антихолинергических корректоров ( Напр. Циклодол ) Возможности значительной коррекции неврологических побочных эффектов типичных нейролептиков Значительное сокращение числа поздних дискинезий ( с 30% до менее 2-5%) Цыганков Б.Д., Вильянов В.Б.,2005

ЗНС и генерализованные аллергические реакции 0,5% случаев применения нейролептиков Смертность % ( Тиганов А. С., 1960; Цыганков Б. Д., Малин Д. И., 1990 ) ЗНС Смертность 15,1-72,9% ( Ромасенко В. А., 1987) Фебрильная шизофрения Смертность 100% ( Соколова - Левкович А. П., 1967) Генерализованная аллергическая реакция Создание одного из первых в стране отделений неотложной психиатрической помощи в Московском НИИ Психиатрии позволило сконцентрировать в нем больных из различных регионов страны.

Сопоставление между фазами адаптационного синдрома ( шок, противошок, истощение ) и стадиями фебрильной шизофрении (Selye H, 1950; Geller W, 1952) Патогистологические изменения со стороны гипофизаро - адреналовой системы ( Ромасенко В. А., 1967) Генетически обусловленная диэнцефальная неполноценность мозга как основа патологической стрессовой реакции, нарушения функций мембран и запуска иммунных реакций ( Тиганов А. С., 1982) Роль нарушения иммунитета в патогенезе психических заболеваний ( Вартанян М. Е., 1983; Кекелидзе З. И., Чехонин В. П., 1997) Анализ специфических и неспецифических иммунных реакций как основа патогенеза фебрилных реакций ( Домашнева И. В., Цыганков Б. Д., 1994) Необходимость уточнения патогенеза для поиска оптимальных терапевтических мероприятий

Иммунологическая реактивность при ЗНС Иммунологически й показатель НормаФебрильн ый (кататоно- онейроид ный) Фебриль ный(Аме нтивный) Фебриль ный (Сопороз но- коматозн ый) Фебрильн ый(Аменти ывный) Фебрильный (Кататоно- онейроидны й) Постерил ьный (аффектив но- бредовой) Постфериль ный (аффективн ый) Е-РОК (отн%)57,9±9,753,9±1,5351,0±2,3347,5±2,554,6±1,864,31±3,151,6±3,658,1±3,1 Е-хелперы РОК (отно%) 47,0±4,547,6±2,638,8±3,7349,0±2,244,3±2,150,0±3,645,5±3,244,8±2,9 Е-супрессоры РОК (отн.%) 14,0±2,96,7±1,8*12,53±3,93,0±1,5 **10,2±2,614,0±3,356,16±1,3*7,0±2,0 Соотношение хелп/супресс 3,36±0,667,11±1,06*3,1±1,0916,34±1,4 7** 4,35±0,783,58±1,087,8±2,3*6,4±1,05* ЕАС-РОК (отн.%)13,9±2,117,66±2,3518,25±2,215,5±2,519,4±2,7438,0±3,2**37,0±2,7**29,4±3,08 Е-нейтрофилы РОК (отн.%) 37,0±0,937,0±2,531,8±2,45 * 14,5±4,5* * 33,1±2,643,3±3,636,6±1,737,1±1,8 Фагоцитоз (%)67,5±5,241,5±2,549,5±3,7*33,0±2,8 ** 38,0±3,2**40,0±2,9*41,0±2,4*44,0±3,3* * - P

Ферментативная активность при ЗНС ФерментыНормыВремя в днях с моменты подъема температуры До и более АСТ Е/л5-3098,9±11,2375,2±18,926,76±9,17 ГБД Е/л ,6±64,4302,3±79,6242±61,3 КФК Е/л ,9±39,4138,9±20,18- Щелочная фосфатаза Е/л ,4±66,775,6±15,9105±9,9 Цыганков Б.Д., 1997 РАЗРАБОТКА ЭТАПНЫХ ВИДОВ ТЕРАПИИ

1993 Рисперидон 1989 Клозапин 1989 Клозапин 1996 Оланзапин 1996 Оланзапин 1997 K ветиапин 2001 Зипрасидон 2002 A рипипразол

Атипичные нейролептики Надежда на кардинальный поворот в психиатрии Более эффективны -? Не вызывают экстрапирамидные побочные эффекты - ? Положительное влияние на негативную симптоматику и когнитивные расстройства -? Более безопасны в отношении побочных эффектов и осложнений - ?

Динамика номенклатуры антипсихотиков по количеству форм выпуска.

Olanazapine Risperidone Quietiapine Sales Aripiprazole Динамика продаж атипичных антипсихотиков в Европе R. Belmaker, 2012

Сравнительная оценка эффективности различный нейролептиков в терапии параноидной шизофрении Цыганков Б.Д., Вильянов В.Б., больных параноидной шизофренией Длительность лечения – 6-12 месяцев

Клинико - динамические характеристики негативных расстройств и нейрокогнитивных нарушений у больных параноидной шизофренией 139 больных параноидной шизофренией Выделены 2 группы пациентов с благоприятным и неблагоприятным типом течения шизофрении Рандомизация пациентов в подгруппы по типу принимаемого лечения : Типичные нейролептики - галоперидол 5-15 мг / сут, трифтазин мг / сут, этаперазин мг / сут Атипичные нейролептики – рисперидон 2-8 мг / сут, оланзапин 5-20 мг / сут, кветиапин мг / сут. Оценка эффективности по шкале PANSS Период наблюдения – 12 – 16 мес. ( от острого состояния до ремиссии )

Сравнительная оценка конечной эффективности антипсихотиков I и II поколения Р>0,05 PANSS-P PANSS-O Цыганков Б.Д., Ханнанова А.Н., 2013 ТБ – типичные нейролептики + благоприятное течение, ТН – типичные нейролептики + неблагоприятное течение, АБ - атипичные нейролептики + благоприятное течение, АН - атипичные нейролептики + благоприятное течение

Нейрокогнитивная функция ГалоперидолОланзапинКветиапинАмисульпридЗипрасидо н Тест с построением маршрута 0,23±0,820,28±0,60,27±0,470,27±0,900,29±0,62 Тест на кодировку символов 0,22±0,80,39±0,710,48±0,640,36±0,710,41±0,73 Перцептивно- моторный тест Пердью 0,32±0,90,25±0,760,34±0,770,19±0,780,02±0,84 Тест для изучения вербальной памяти 0,38±0,350,51±0,680,38±1,010,45±0,970,62±0,82 First-Episode Schizophrenia and Schizophreniform Disorder (EUFEST), 2009 Цыганков Б.Д., Ханнанова А.Н., 2013 Цыганков Б.Д., Вильянов В.Б., 2005 Тест на зрительную память – аккуратность и точность копирования

Исследование CATIE Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness investigation Клинические Исследования Эффективности Терапии Антипсихотиками год Финансирование - Национальный Институт Психического Здоровья США ( NIMH ) 56 клинических центров. Всего обследовано , в исследование включены 1439 пациента Пациенты были рандомизированно разделены на группы, в зависимости от принимаемого во время первой фазы исследования препарата : оланзапин, перфеназин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон Препарат первой фазы принимался в течение 18 месяцев

CATIE – CATIE – Эффективность антипсихотиков сопоставима J.A. Lieberman et al., 2005 Выбывание из исследования в связи с неэффективностью терапии

Механизм действия различных классов нейролептиков АТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ ТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ Различный профиль побочных эффектов A. Carlsson и M. Linquist,1963; Gerlach J., Peacock L.,1995.

Побочные эффекты антипсихотиков Раньше Сейчас П о J.A. Lieberman Неврологические побочные эффекты(ЭПС+П Д) Повышение веса ИР ССЗ Гиперлип идемия QT ЭПС+ ПД Повышение веса ССЗ C Д 2 типа Гиперлипи демия Инсулинорез истентность QT ЗНС

Вероятные механизмы метаболических нарушений Дедов И. И. и соавт., 2004 ; Дедов И. И., Мельниченко Г. И., 2008; Горобец Л. Н. и соавт., 2012 Повышение веса Нарушение гипоталями ческого контроля Воздействие на допаминовые рецепторы Воздействие на 5- НТ 1 А и 5- НТ 2 С рецепторы Изменение чувствительност и к лептину Воздействие на HI (гистаминовые)рецепторы

Повышение массы тела за 12 месяцев (Newcomer & Haupt, 2006) Арипипразол 0,1 – 0,71 кг Галопериодол 0,2 – 0, 6 кг Рисперидон 0 – 4,9 кг Оланзапин 2,4 – 7,9 кг Клозапин 2, 4 – 10 кг 1.Характер кривой набора веса имеет гиперболический характер – быстрое повышение и затем выход на плато. 2.Клозапин и оланзапин достигают уровня плато дольше – оланзапин 4-9 месяцев, клозапин – месяцев. [ Kinon et al., 2005 ; Bai et al., 2009 ].

Сравнительный анализ всех антипсихотиков по частоте сахарного диабета (по данным базы FDA от 2008) Анализ базы данных FDA по антипсихотикам ( N = ) Всего 2784 случая СД Галоперидол = 2.0 % (n = 139) Зипрасидон = 2.4 % ( n = 74) Арипипразол = 2.4 % (n = 71) Клозапин = 3. 1 % ( n = 464) Рисперидон = 3.8 % (n = 447) Кветиапин = 3.5 % ( n = 283) Оланзапин 9.6 % (n = 1306 ) У пациентов, получающих АП риск диабета выше, чем в популяции При приеме атпичных АП риск диабета на 9% выше в сравнению с типичными антипсихотиками.

Изменение липидного профиля в процессе терапии антипсихотиками - CATIE

Фармакоэкономика

Общие затраты на шизофрению Затраты в Великобритании Свыше 1 миллиарда £ на прямые расходы (3% расходов на здравоохранение ) Стоимость лекарств – 5% от общих расходов Затраты в США Свыше 65 миллиардов $ в год 9 млрд. $ – прямые расходы, 46 млрд. $– непрямые расходы. Затраты в России 4890 млн. руб в год – 0,02 % ВВП 40% на больных шизофренией 90% на стационарную помощь 30% на фармакотерапию APA, 1994; McEvoy, 2007; Краснов и соавт, 2007

Общие средние месячные затраты ( включающие внутрибольничные, по уходу, внебольничные затраты и стоимость препаратов ) в анализе с намерением лечения J.A. Lieberman et al. Am J Psychiatry 2006; 163:2080–2089

Назначение, дозировка и цена антипсихотика в Канаде Антипсихотик (год поступления в продажу) Лекарственн ые формы Обычная целевая доза, мг/д Месячные траты в канадских долларах АрипипразолТ $ КлозапинТ $ ОланзапинТ,В,ВМк $ КветиапинТ $ РисперидонТ,Ж $ ХлорпромазинТ,Ж,ВМк $ ФлупентиксолТ,Ж $ ГалоперидолТ,Ж, В,ВМк $ ПерфеназинТ,Ж $

Предложения

Факторы риска нейролептического ожирения нейролептического синдрома источник Биологические : Особенности печеночного метаболизма Наследственность Генетика Нейрогуморальные и нейропептидные изменения ( гиперпролактинемия, гиперкортизолемия и т. д.) Клинико - демографические Женский пол Молодой возраст Низкий вес до начала терапии Выраженные негативные симптомы Снижение физической активности Повышение аппетита Социальные и поведенческие Изменение социального и экономического статуса Изменение поведения Малая способность к обучению Бытовой стресс Преобладание жирной пищи и соли в рационе Сб. трудов под ред. Горобец, 2012

Скрининг с целью ранней диагностики Нейролептического Метаболического Синдрома и протокол ведения ( Американская Диабетическая Ассоциация + Американская Психиатрическая Ассоциация ) До начала терапии 1-й месяц2-й месяц3-й месяцежегодно Личный и семейный анамнез ++ Рост/вес (ИМТ) Объем талии или СТБ Артериальное давление Сахар в плазме крови Липидный профиль ++

Идентификация ключевых метаболических путей, вовлеченных в развитие метаболического синдрома при антипсихотической терапии, позволит разработать методы мониторинга для раннего выявления нарушений, выявить мишени для терапии и профилактики. В таких исследованиях важным компонентом является анализ ассоциации генов/аллелей с побочными эффектами антипсихотических препаратов и выявление изменений экспрессии генов, предшествующих проявлению таких эффектов. Получены данные об ассоциации генетических полиморфизмов в генах, контролирующих метаболизм ксенобиотиков (CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 и др.) и нейротрансмиссию (рецепторы и транспортеры дофамина, серотонина и др. ) с нежелательными эффектами антипсихотических препаратов (Panariello et al., 2011; лит. обзор). Воспалительный ответ вовлечен в развитие как психотических, так и метаболических нарушений, и может меняться в ответ на прием нейролептиков. Представляет значительный интерес исследование роли полиморфизма генов цитокинов и других компонентов иммунной системы в развитии метаболических нарушений, в частности, полиморфзима гена провоспалительного цитокина IL-6. Leonard et al.The metabolic syndrome in schizophrenia: is inflammation a contributing cause? J Psychopharmacol. 2012;26(5 Suppl):33-41 de Souza et al. Interleukin-6-induced S100B secretion is inhibited by haloperidol and risperidone. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry ;43:14-22.

Генетические механизмы Метаболическое нарушение Полиморфизм генаСистема Увеличение веса при терапии оланзапином гена, кодирующиего бета3-рецептор Адренергическая ( Wanhg, 2010) ИМТ и ожирение при терапии оланзапином к клозапином и др. Генов, кодирующих H1- рецепторы D2- рецепторы Гистаминергическая (Vehof et al., 2011) Дофаминергическая ( Muller et al., 2010; Lencz et al., 2011) Повышение аппетита 5-HT2C Серотонинергическя (De Luca et al., 2011)

Генетические предикторы повышения веса при приеме антипсихотиков ГенМутация(вариант) Alpha-2AAdrenergic receptor gene (10q24-26) 1291C/G (rs ) Cannabinoid receptor (CNR) 1 gene (6q14–q15)rs C/A Dopamine receptor D2 (DRD2) gene (11q22–q23) 141C Ins/Del rs C G-Protein beta3 subunit (GNB3) gene (12p13)C825T Leptin gene (7q31.3) 2548A/G (rs ) Leptin receptor gene (1p31)K109R (rs ) Q223R (rs ) K656N (rs ) 2548A/G PMCH gene (12q23–q24)rs Serotonin 2C (5HT2C) receptor gene (Xq24) 759C/T (rs ) c.1–142948(GT)n 13 repeat allele common allele rs C variant allele rs C variant allele rs C Наиболее доказанная связь Pharmacogenetics and Antipsychotics: Therapeutic Efficacy and Side Effects Prediction Expert Opin Drug Metab Toxicol January; 7(1): 9–37.

Заключение Продолжении клинических исследований в области сравнительной клинической психофармакологии Введение протоколов и стандартов терапии с учетом метаболических осложнений Образовательные программы для врачей с разработкой методических рекомендаций. Создание программ по мониторингу побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии Проведение мультидисциплинарных фундаментальных исследований в области геномики, протеомики для разработки принципов индивидуальной фармакогенетики при лечении психических заболеваний. Смена антипсихотика на стадии преддиабета На стадии преддиабета и диабета – метаформин Коррекция гиперлипидемии статинами Коррекция гиперпролактинемии - бромкриптином Масштабные фармакоэкономические исследования в лечении больных шизофренией по единой методологии на всей территории РФ

Основные работы по теме доклада Б. Д. Цыганков, Г. Я. Авруцкий Интенсивная терапия больных шизофренией с затяжными подострыми состояниям. Методические рекомендации, М стр. Б. Д. Цыганков, С. М.. Вольф Неотложная медицинская помощь при опасных для жизни состояниях, возникающих у психически больных. Методические рекомендации, 2- е дополненное и испр. издание М стр. Цыганков Б.Д. Клинико - патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. М.: ИА « Норма », с. Цыганков Б. Д., В. Б. Вильянов Клинико - терапевтический патоморфоз параноидной шизофрении – Саратов : Изд - во Са - рат. ун - та, – 228 с. Цыганков Б. Д., Агасарян Э. Г. Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, том 106, 9, 2006 г. Стр. 64 Б. Д. Цыганков, Э. Г. Агасарян. Сравнительная эффективность терапии типичными и атипичными антипсихотиками // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова Том – С Б. Д. Цыганков, А. Н. Ханнанова Влияние методологических подходов на оценку изменений нейрокогнитивной симптоматики у больных шизофренией при психофармакотерапии // Сибирский вестник психиатрии и наркологии С Б. Д. Цыганков, Э. Г. Агасарян Сравнение эффективности и безопасности типичных и атипичных нейролептиков по данным зарубежной литературы с 2006 г. Сибирский вестник психиатрии и наркологии С