1 Улучшая стандарты лечения метастазирующего колоректального рака (КРР) CAM-07-07

2 Проблема колоректального рака в России В 2004 году было зарегистрировано новых случаев КРР ( мужчин и женщин) В 2004 году от КРР рака умерло человека ( мужчин и женщин) Стандартизованные показатели заболеваемости на населения в 2004 году: - раком ободочной кишки : 22% (мужчины) и 23,51% (женщины) - раком прямой кишки, раком ректосигмоидного отдела, раком ануса: 20,73% (мужчины) и 14,18% (женщины) Стандартизованные показатели смертности на населения(2004 г.): 12 (мужчины) и 13,6 (женщины) Третий по распространенности вид рака у мужчин и второй – у женщин С 1994 по 2004 год в России заболеваемость КРР выросла у мужчин на 21%, а у женщин – на 19% Смертность выросла за этот же период у обоих полов на 22% Злокачественные новообразования в России в 2004 году»Злокачественные новообразования в России в 2004 году» (заболеваемость и смертность) В.И.Чисов, В.В.Стравинский,Г.В.Петрова ФГУ МНИОИ им.П.А.Герцена

3 Кампто® + Erbitux (cetuximab) 2- я линия Хронология развития лекарственной терапии метастазирующего колоректального рака Кампто ® (иринотекан) 2- я линия 5- ФУ монотерапия Кампто® и 5 ФУ/ЛВ 1- я линия s * 2003 Кампто® + Avastin (bevacizumab) 1- я линия 1980s Элоксатин (оксалиплатин) 2- я линия Кселода ® (капецитабин) 1- я линия 5- ФУ/ЛВ Элоксатин и 5 ФУ/ЛВ 1- я линия * Приведены мировые данные. Регистрация и запуск на рынок указанных новых препаратов в России может быть позже.

4 Способы назначения 5-ФУ/ЛВ

5 Назначение 5-ФУ: болюсное введение или инфузия Инфузионное введение 5-ФУ значительно увеличивает частоту ответа и медиану выживания Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16: Мета-анализ 6 рандомизированных испытаний (N=1219) Частота ответа Выживаемость (медиана) (P=0,0002) (P=0,04) 5-ФУ Болюс (n=612) 5-ФУ Болюс (n=612) 5-ФУ Инфуз. (n=607) 5-ФУ Инфуз. (n=607) мес.,,,

6 Исследование de Gramont: сравнение 5-ФУ/ЛВ болюс против инфузии Инфузии 5-ФУ обеспечивают лучшую эффективность и меньшую токсичность по сравнению с болюсным введением De Gramont et al. J Clin Oncol. 1997;15: Инфузии 5-ФУ (n=217) Болюс 5-FU (n=216) P Медиана выживаемости (недели) 6256,80,067 Медиана безрецидивной выживаемости (недели) 27,6220,0012 Медиана частоты ответа (%) 32,614,40,0004 Нейтропения 3/4 ст. (%)5,95,922,30,0052 Диарея 3/4 ст. (%)8,98,922,30,039 Мукозит 3/4 ст. (%)5,95,938,70,0001

7 КАМПТО ® (иринотекан) назначается как компонент комбинированной терапии первой линии метастазирующего КРР в сочетании с 5- фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (ЛВ). назначается как компонент комбинированной терапии первой линии метастазирующего КРР в сочетании с 5- фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (ЛВ). назначается в монорежиме больным с метастазирующим КРР, у которых отмечается прогрессирование заболевания после начальной терапии с использованием фторпиримидинов. назначается в монорежиме больным с метастазирующим КРР, у которых отмечается прогрессирование заболевания после начальной терапии с использованием фторпиримидинов. Инструкция по медицинскому применению препарата от изм-II-рег/06

8 КАМПТО ® (иринотекан): Механизм действия Производное камптотецина Ингибитор топоизомеразы I Образует комплекс топоизомераза I - ДНК Нарушает репарацию в односпиральной ДНК Приводит к повреждению двуспиральной ДНК и гибели клетки Инструкция по медицинскому применению препарата от изм-II-рег/ 06

9 Комбинированные режимы с включением Кампто ® (иринотекан): FOLFIRI: инфузионный 2-х недельный цикл 1 : КАМПТО 180 мг/м 2 инфузия за 90 минут ЛВ 200 мг/м 2 инфузия за 2 часа 5-ФУ 400 мг/м 2 в/в болюсно 5-ФУ 600 мг/м 2 длительная (22 часа) инфузия после болюсного введения IFL: болюсный 6-ти недельный(в 1, 8, 15 и 22 дни) 2 КАМПТО 125 мг/м 2 инфузия за 90 минут ЛВ 20 мг/м 2 в/в болюсно 5-ФУ 500 мг/м 2 в/в болюсно Сокращения: 5-ФУ: 5-фторурацил; ЛВ: лейковорин 1.Douillard et al. Lancet. 2000;355: Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:

10 Режим FOLFIRI: Кампто ® (иринотекан) + инфузия 5-ФУ/ЛВ ДИ 5-ФУ мг/м 2 (1,2 г/м 2 /сутки x 2 суток) ЛВ инфузия 400 мг/м 2 5-ФУ 400 мг/м 2 болюс 90 минут иринотекан 180 мг/м 2 2 часа46 часов Цикл повторять 1 раз в две недели Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22: Сокращения: 5-ФУ: 5-фторурацил ЛВ: лейковорин ДИ: длительная инфузия

11 Комбинированная терапия КАМПТО ® (иринотекан): данные клинических исследований

12 Saltz 5-ФУ болюс Douillard 5-ФУ инфузия Кампто + 5-ФУ/ЛВ Кампто + 5-ФУ/ЛВ Число б-х Общая выживаемость, (медиана, мес.) 14,812,617,414,1 (P=0,04)(P=0,031) Время до прогрессии (медиана, мес.) 7,07,04,34,36,76,74,44,4 (P=0,004)(P

13 Токсичность 3/4 ст. по данным исследований режима Кампто ® + 5-ФУ/ЛВ Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343: Douillard et al. Lancet. 2000;355: Saltz (% больных) Douillard (% больных) Токсичность Иринотекан + болюс 5-ФУ/ЛВ Только болюс 5-ФУ/ЛВ Иринотекан + инфузия 5-ФУ/ЛВ Только инфузия 5-ФУ/ЛВ Рвота10443 Нейтропения Лейкопения Нейтропенич. лихорадка Поздняя диарея Мукозит21743 Нейтропенич. инфекции 2020

14 Большую частоту ответа Значительное увеличение выживаемости Относительно управляемый профиль токсичности Кампто ® и 5ФУ/ЛВ (болюс или инфузия) в 1-й линии метастатического КРР По сравнению с моно-режимом 5-ФУ/ЛВ, добавление Кампто обеспечивало: Douillard et al. Lancet. 2000;355: Köhne et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:254. Abstract Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:

15 FOLFIRIFOLFOX6 R FOLFOX6FOLFIRI До прогрессирования До прогресси- рования Рукав A Рукав B Исследование Tournigand: FOLFIRI FOLFOX6 vs FOLFOX6 FOLFIRI n=109 n=111 FOLFIRI: Кампто: 180 mg/m 2 5- Фторурацил: 400 mg/m 2 в/в болюсно, далее mg/m 2 46-час.инфузия, каждые 2 недели Лейковорин: mg/m 2 2-час. инфузия FOLFOX6: Оксалиплатин: 100 mg/m 2 5- Фторурацил: 400 mg/m 2 в/вболюсно, далее mg/m 2 46-час.инфузия, каждые 2 недели Оксалиплатин: 100 mg/m 2 5- Фторурацил: 400 mg/m 2 в/в болюсно, далее mg/m 2 46-час.инфузия, каждые 2 недели Лейковорин: mg/m 2 2-час. инфузия Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22: До прогрессирования

16 Основные результаты исследования Tournigand FOLFIRI FOLFOX6FOLFOX6 FOLFIRI (n=109)(n=81)(n=111)(n=69) БРВ после двух линий (медиана) 14,2 мес.10,9 мес. ОВ (медиана) 21,5 мес.20,6 мес. БРВ (медиана) 8,5 мес.4,2 мес.8,0 мес.2,5 мес. Частота ответа 56 %15 %54 %4 % (P=0,64) (P=0,99) Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22: БРВ – безрецидивная выживаемость ОВ – общая выживаемость

17 Токсичность 3-4 ст. в 1-й линии терапии Данные исследования Tournigand Токсичность1я линия FOLFIRI (n=110)* (%) 1я линия FOLFOX6 (n=110)* (%) P Неврологическая034

18 Выводы по исследованию Tournigand: FOLFIRI FOLFOX6 vs FOLFOX6 FOLFIRI Обе последовательности продемонстрировали суммарную выживаемость более 20 мес. Не было статистически достоверных различий во времени до прогрессирования, суммарной выживаемости после второй линии в обеих последовательностях и в частотах ответа на первую линию Частота диареи 3-4 ст. токсичности была схожей в 1й линии FOLFIRI и FOLFOX6 1я линия FOLFIRI приводила к меньшей нейротоксичности, нейтропении и тромбоцитопении 1я линия FOLFOX6 приводила к меньшей частоте фебрильной нейтропении, рвоты и мукозитов Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:

19 * H. Bleiberg Characterisation and Clinical Management of CPT-11 (Irinotecan)-induced Adverse Events: The European Perspective Eur J Cancer. 1996;32A(3):18-23 КАМПТО ® КАМПТО ® : контроль основных побочных эффектов.* Ранний холинергический синдром Атропин 0,25 мг подкожно + профилактическое введение при последующих курсах Отсроченная диарея Нейтропения 1 – й день 5 – й день8 – й день 16 – й день Амбулаторный контроль диареи: При диарее немедленно начать терапию лоперамидом стартовая доза лоперамида 4 мг, затем 2мг каждые 2 часа применять лоперамид с 1-ого до последнего эпизода жидкого стула после последнего жидкого стула продолжать еще 12 часов не >48 часов непрерывно не применять профилактически Показания к госпитализации: Тяжелая диарея 3- 4 степени >48ч. Нейтропения 3- 4 степени Фебрильная нейтропения Диарея с подъемом t > 38 C Средняя продолжительность Побочные эффекты предсказуемы, управляемы, не кумулируют

20 ТоксичностьВо время цикла леченияВ начале следующего цикла Нет токсичностиНе изменять дозуВ исходной дозе Нейтропения 1 ( /мм 3 )Не менятьВ исходной 2 ( /мм 3 ) На 1 уровень В исходной 3 ( /мм 3 ) Отменить до 2 ст., затем на 1 уровень На 1 уровень 4 (

21 ТоксичностьВо время цикла леченияВ начале следующего цикла Диарея 1 (2-3 раза в сут. > чем до леч.)Снизить дозу = частота стула до лечения, затем в исходной дозе В исходной дозе 2 (4-6 раз в сут. > чем до леч.)Отменить дозу = частота стула до лечения, затем на 1 уровень В исходной дозе 3 (7-9 раз в сут. > чем до леч.)Отменить дозу = частота стула до лечения, затем на 1 уровень На 1 уровень 4 ( 10 раз в сут. > чем до леч.) Отменить дозу = частота стула до лечения, затем на 2 уровня На 2 уровня CAMPTO [Package Insert]. New York, NY: Pfizer Inc; КАМПТО ® (иринотекан): модификация дозы в 1- й линии при комбинированной терапии Снижение дозы на один уровень означает снижение суммарной дозы Кампто на 30 мг/м 2 при инфузионном введении или на 25 мг/м 2 при болюсном введении.Снижение дозы на один уровень означает снижение суммарной дозы Кампто на 30 мг/м 2 при инфузионном введении или на 25 мг/м 2 при болюсном введении. Все модификации дозы базируются на токсичности с максимальной степенью. Не менее, чем за сутки до следующего сеанса химиотерапии у больных должна восстановиться функция кишечника до уровня перед лечением без использования антидиарейных препаратов. Новый цикл не может быть начат, пока абсолютное число гранулоцитов не будет 1500/мм 3 и число тромбоцитов 100,000/мм 3, а также не будет явлений диареи. При наличии неразрешившейся токсичности, связанной с лечением, лечение следует отложить на 1-2 недели. Если у пациента после снижения дозы на 2 уровня сохраняется токсичность, следует последовательно снижать дозу на 20%. Если в течение 2-х недель токсичность продолжает сохраняться на фоне снижения дозы, лечение следует прекратить.

22 Обладает управляемой переносимостью Комбинация Кампто и 5 ФУ/ЛВ продемонстрировала предсказуемые, Комбинация Кампто и 5 ФУ/ЛВ продемонстрировала предсказуемые, управляемые и некумулирующие побочные эффекты управляемые и некумулирующие побочные эффекты Значительно меньше выраженных побочных эффектов, чем при комбинации Значительно меньше выраженных побочных эффектов, чем при комбинации оксалиплатина и 5ФУ/ЛВ оксалиплатина и 5ФУ/ЛВ Кампто ® - препарат с доказанной эффективностью и управляемой переносимостью Эффективен в 1-ой линии терапии метастатического и Эффективен в 1-ой линии терапии метастатического и местнораспространенного колоректального рака местнораспространенного колоректального рака Комбинация Кампто и 5 ФУ/ЛВ значительно эффективнее, чем 5 ФУ/Л Комбинация Кампто и 5 ФУ/ЛВ значительно эффективнее, чем 5 ФУ/Л Комбинация Кампто и 5 ФУ\ЛВ равноэффективна с комбинацией оксалиплатина и 5ФУ/ЛВ Комбинация Кампто и 5 ФУ\ЛВ равноэффективна с комбинацией оксалиплатина и 5ФУ/ЛВ Старт с комбинации FOLFIRI в 1- й линии терапии – это оптимизация лечения МКРР Выживаемость, достигнутая при применении комбинации Кампто и 5 ФУ/ЛВ, может быть продлена комбинацией Кампто с другими противоопухолевыми препаратами Дает возможность использовать, как монотерапию Кампто, так и FOLFOX во 2-й линии терапии