Dr. Sandra Klein, 06/ Проектирование и калибровка оборудования для проведения тестов растворения Семинар по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации Киев, Украина, июня 2007 года Доктор Сандра Кляйн, Институт фармацевтической технологии, Университет Йохана Вольфганга Гете, Франкфурт

Dr. Sandra Klein, 06/ Лекарственные формы для анализа лекарственные формы немедленного высвобождения порошки, гранулы / драже, таблетки,капсулы лекарственные формы контролированного высвобождения порошки, гранулы / драже, таблетки,капсулы трансдермальные системы (действующие сквозь кожу) импланты

Dr. Sandra Klein, 06/ Официальные монографии по растворению Фармакопея США USP XXX (30) Европейская фармакопея EP 5-е издание Дополнение 5.3 Британская Фармакопея BP 2007 Японская Фармакопея JP XIV (14)

Dr. Sandra Klein, 06/ Официальный аппарат растворимости Классификация 30 Фармакопея США 1.Вращающаяся корзинка (Ph.Eur./BP/JP) 2.Лопасть (Ph.Eur./BP/JP) 3.Качающийся барабан (Ph.Eur.) 4.Проточный электролизер (проточная ячейка) (Ph.Eur./BP/JP) 5.Лопасть над диском (Ph.Eur.) 6.Вращающийся барабан (Ph.Eur.) 7.Качающийся держатель

Dr. Sandra Klein, 06/ Какой тип аппарата растворимости? Зависит от намерений 1.Контроль качества для проверки целостности серии для проверки соответствия между сериями для проверки стабильности 2.Исследования и разработка для проверки высвобождающих свойств лекарственного средства на этапе формирования рецептуры для моделирования проходимости через желудочно- кишечный тракт in vitro 3.In vivo in vitro корреляция

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 1 – Корзинка Подходит для капсул драже дозированных форм замедленного высвобождения / лекформ покрытых энтеральной оболочкой текучих дозированных форм поверхностно-активных веществ в среде Стандартный объем 900/1000 мл 1, 2, 4 литровые сосуды

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 1 – Корзинка Преимущества широкий диапазон опытов (более 200 монографий) полные изменения pH во время анализов можно легко перевести в автоматизированный режим, что важно для дежурных исследований

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 1 – Корзинка Недостатки взаимодействие распад –растворение гидродинамическая мертвая зона под корзинкой дегазация имеет особенное значение ограниченный объем условия слива для слабо растворимых лексредств ?

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 1 – Корзинка

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 2 – Лопасть Подходит для таблеток капсул драже дозированных форм замедленного высвобождения / лекарственных форм покрытых энтеральной оболочкой Стандартный объем 900/1000 мл Метод, который выбирается в первую очередь!!!

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 2 – Лопасть Преимущества легкость в использовании устойчивость можно легко адаптировать для аппарата 5 давно в опытах может менять pH можно легко перевести в автоматизированный режим, что важно для дежурных исследований

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 2 – Лопасть Недостатки часто тяжело изменить среду\pH ограниченный объем условия риска для слаборастворимых лекарств? сложная гидродинамика, варьируются по месту дозированной формы в сосуде (прилипает, перетекает) и таким образом может серьезно повлиять на растворимость лекарственного средства принимает коническую форму сливы для текучих лекарственных форм

Dr. Sandra Klein, 06/ Типы сливов Слив по JP/ USP / Ph. Eur. 5.3 чтоб дозированные соединения не потекли, к ним можно присоединить маленький свободный кончик нереактивного материала, например несколько раз обмотать проволокой по спирали… …. можно использовать другие провалидированные сливные устройства

Dr. Sandra Klein, 06/ Коническая форма

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 2 – Лопасть

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 3 – Качающийся барабан Подходит для таблеток драже рецептур с контролируемым освобождением Стандартный объем мл на установку

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 3 – Качающийся барабан Преимущества легко поменять pH характеристики pH на гидродинамику можно повлиять непосредственно с помощью изменения степени погружения Недостатки маленький объем (макс. 250 мл) мало в опытах ограниченное количество информации

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 3 – Качающийся барабан

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 4 – Проточный электролизер Подходит для слаборастворимых лекарств микрочастиц имплантов суппозиториев рецептур с контролируемым высвобождением Отклонения открытость системы закрытость системы

Dr. Sandra Klein, 06/ Типы ячеек Таблетки 12 мм Таблетки 22,6 мм Порошки / гранулы Импланты Суппозитории / Мягкие желатиновые капсулы

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 4 – Проточный электролизер Преимущества легко поменять среду pH возможны характеристики pH условия слива различные режимы a) открытость системы b) закрытость системы Недостатки необходима деаэрация большие объемы сред слишком трудоемкий

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 4 – Проточный электролизер

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 5 – Лопасть над диском Подходит для трансдермальных накладок Стандартный объем 900 мл

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 5 – Лопасть над диском Преимущества можно использовать стандартное оборудование (лопасть), при этом надо добавить всего лишь дисковую насадку из нержавеющей стали Недостатки дисковая насадка ограничивает размер накладок

Dr. Sandra Klein, 06/ Аппарат 6 – Вращающийся барабан Аппарат 7 из Фармакопеи США – Качающийся держатель скорей всего его уберут из Фармакопеи США!!!

Dr. Sandra Klein, 06/ Вывод Лекарственные формы немедленного высвобождения: аппарат 1 или 2 (предпочтительней 2) Лекарственные формы контролируемого высвобождения: аппарат 1 или 2 с использованием различных сред для контроля качества аппарат 3 или 4 для нужд исследований и разработки Кроме выбора адекватного аппарата растворимости, во всех случаях огромную роль играют адекватные условия проведения анализов!

Dr. Sandra Klein, 06/ Квалификация систем растворения

Dr. Sandra Klein, 06/ Калибровка Зачем ? для подтверждения того, что оборудование подходит и что аппарат правильно работает Как ? механическая калибровка (поверка физических параметров) химическая калибровка (Тест пригодности применения аппарата – Фармакопея США) Когда ? перед использованием нового оборудования после перестановки или технического обслуживания в определенные временные интервалы (раз в полгода)

Dr. Sandra Klein, 06/ Факторы, могущие повлиять на надежность анализов Соответствующее выравнивание /геометрия аппарата растворения –размеры сосудов, лопастей, корзинок, барабанов –высота, центрирование и колебания Соответствующие условия во время анализа растворимости –температура –скорость возбуждения –дегазация –забор проб (зона выборки, время, фильтрация, разведение) –вибрирование Соответствующая валидация метода анализа –указана в статье Фармакопеи США

Dr. Sandra Klein, 06/ Механическая калибровка Поверка физических параметров, указанных в фармакопее США: аппарат 1 и 2 Параметр калибровки Существующие допуски в фармакопее США Точка замера Высота25+ 2 ммниз лопасти /корзинки Колебания корзинки + 1 мм при вытеканииниз корзинки Вращательная скорость + 4 %не подходит Центрирование сосуда /валика + 2 мм от центральной линиилиния по центру Температура сосуда °Cне подходит Ровность постановки ванны уровеньтарелка внизу Колебания валика /лопасти + 1 мм при вытекании вершина тарелки Размеры лопасти /корзинкиСм фармакопею США Размеры сосудаСм фармакопею США

Dr. Sandra Klein, 06/ Механическая калибровка – параметры Расположение по высоте лопасти или корзинки –вертикальное положение лопасти или корзинки влияет на условия гидродинамики в сосуде –место каждой лопасти или корзинки необходимо индивидуально откорректировать по отношению к компендиальному расстоянию –в фармакопее указывается расстояние в см –можно использовать различные виды масштабирования высоты для выравнивания или проверки* этого параметра *

Dr. Sandra Klein, 06/ Механическая калибровка – параметры Скорость вращения – темп помешивания –исходная вариабельность, влияющая на гидродинамику –изменения вращательной скорости заканчиваются изменениями взаимодействия жидкость-твердая форма между растворителем и дозированной формой –вращательную скорость можно проверить с использованием цифрового тахометра* –справочник указывает допуск вращательной скорости в + 4 % *

Dr. Sandra Klein, 06/ Механическая калибровка – параметры Колебания валика – Отклонения прибора-мешалки –считается, что он меняет матрицу движения жидкости как в лопастном, так и в корзиночном аппарате и поэтому может повлиять на степень растворения –можно измерить микрометром* –измеряется суммарное расстояние между обоими сторонами (180°) оси вращения *

Dr. Sandra Klein, 06/ Механическая калибровка – параметры Центрирование (Сосуд / Валик) –ось вращающегося валика должна совпасть по всем точкам с осью сосуда до пределов + 1 мм –валик необходимо поставить таким образом, чтобы ось не была более 2 мм по всем точкам от вертикальной оси сосуда и чтоб вращалась плавно без значительных колебаний *

Dr. Sandra Klein, 06/ Механическая калибровка Инструменты измерения Весь механический инструментарий должен быть сертифицирован для обеспечения надежности результаты механической калибровки должны быть документированы

Dr. Sandra Klein, 06/ Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США) если все составные (аппарат, геометрия, условия проведения анализа, аналитический метод) соответствуют норме – зачем проводить тест «подходит ли» аппарат? тест «подходит ли» аппарат нужен для проверки параметров, которые невозможно измерить в удобном режиме (вибрация, чистота сосуда, дегазация среды...) а также для обеспечения полной проверки системы

Dr. Sandra Klein, 06/ впервые проведен в 1978 году дежурный анализ в большинстве фармацевтических лабораторий калибровка в указанных временных интервалах (раз в полгода) стандартные калибровочные вещества согласно статье фармакопеи США калибруются только используемые методы! Если на анализ переданы шесть соединений – все должны пройти калибровку Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США)

Dr. Sandra Klein, 06/ Стандартные калибраторы согласно статье фармакопеи США Аппарат I, II и V: 1.тип распада – таблетки Преднизона Фармакопея США 2.нераспадающийся тип – таблетки салицилловой кислоты, Фармакопея США Аппарат III: таблетки малеата хлорфенирамина затяжного высвобождения, Фармакопея США Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США)

Dr. Sandra Klein, 06/ Информация, поступающая с калибраторами

Dr. Sandra Klein, 06/ Таблетки преднизона Американская фармакопея RS – данная серия P0E203 (10 мг номинальное содержание преднизона в Таблетке) распадающийся тип лопасть и корзинка, 50 оборотов в минуту 500 мл деаэрированной воды, 37°C определяется количество преднизона, высвобожденного спустя полчаса указанный диапазон Лот P0E203: Аппарат 1: % Аппарат 2: % Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США)

Dr. Sandra Klein, 06/ Таблетки саллициловой кислоты Фармакопея США RS – данная серия Q0D200 (300 мг официальное содержание саллициловой кислоты в таблетке) нераспадающийся тип лопасть и корзинка, 100 вращений в минуту 900 мл деаэрированного фосфатного буфера, 37°C определяется количество салициловой кислоты, высвобожденной спустя полчаса указанный диапазон Лот Q0D200: Аппарат 1: % Аппарат 2: % Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США)

Dr. Sandra Klein, 06/ Противоречия, связанные с этим анализом вариабельность в собственных характеристиках таблеток калибраторов фармакопеи США настолько значительна, что превышает вариабельность собственных характеристик современных приспособлений для анализа растворения данная вариабельность становится очевидной как в условиях вариабельности от сосуда к сосуду так и внутрилабораторной вариабельности результатов для указанного лота калибраторов Тест «подходит ли» аппарат (Фармакопея США)

Dr. Sandra Klein, 06/ Таблетки-калибраторы: Всегда проверяйте входящие таблетки! правильный лот калибраторов? являются ли таблетки разбитыми, расплавленными или с отломанными кусками? особенно таблетки саллициловой кислоты часто подвержены сублимации ( пыль на таблетках и на внутренней стороне емкости) используйте правильные условия хранения! вынимайте таблетки из родной упаковки непосредственно перед анализом ! Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Стандарт / стандартный раствор: используется ли стандарт Фармакопеи США? проводится ли осушка? стандартный раствор готовится в день анализов? стандартный раствор фильтруется также как и пробный? объем спирта, который используется в стандарте < 5% ? Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Вибрация вибрация вызывает нежелательные отклонения в данных по растворению и в большинстве случаев приводит к возрастанию степени растворения внутренняя вибрация может быть вызвана например протертыми приводными ремнями внешняя вибрация может быть вызвана например магнитными возмущениями, центрифугами, вакуумными насосами, старыми холодильниками, соседней стройкой,... невозможность соответствующим образом измерить уровни вибрации в различных точках внутри аппарата является главной причиной изобретения калибровочных таблеток Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Эффекты вибрации – реальный пример: Воздействие вибрации во время работы аппарата для растворения на степень растворения гранул цефалексина покрытых энтеральной оболочко. Вертикальный пунктир сверху означает 0.05 м/с 2. Канива Н. и ученики (1998) Int J Pharm, 175, Низкая вибрация: < 0.05 м/с 2 Высокая вибрация: > 0.05 м/с 2 Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Вибрации: оборудование для растворения стоит ровно ? приводная цепь или ремень очищены от напряжения и /или грязи ? изношенные части заменены? тарелки правильно работают ? индивидуальные стержни не выскакивают? скамья /стол стоит стабильно ? нет ли рядом источников вибрации ? Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Среда растворения : правильно прошла дегазацию? правильный объем используется (900/500 мл) ? правильный объем в дозе (масса /объем) ? мягкий порядок дозирования (повторное наполнение/проливание) ? правильный буфер (pH соединений, буферные соли, молярность) ? правильная температура во время анализа (32°C / 37°C + 0.5°C)? испарения при анализе незначительные? Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Важность дегазации: недостаточная дегазация может обернуться уменьшением степени растворения у нескольких лекарств например таблетки преднизона а также ряд слаборастворимых лекарств очень чутко реагируют на объем растворенных газов в среде растворения порядок дегазации поэтому должен быть эффективен и воспроизводим для каждого анализа Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Метод деаэрации по американской фармакопее нагреть среду растворения до примерно 41°C вакуумным фильтром пропустите через 0.45-µm-пористую мембрану в колбу, помешивая магнитной мешалкой продолжайте пропускать через вакуум и помешивать еще 5 минут аккуратно перенесите среду непосредственно в сосуд вращение аппарата 2мя валиками для ускорения уравновешивания до 37°C не рекомендуется!!! среду используйте сразу после уравновешивания Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Альтернативные методы деаэрации Американская фармакопея утверждает что прочие валидированные приемы деаэрации для устранения растворенных газов также можно использовать прочие методы это такие: нагрев разрушение ультразвуком вакуум барботаж гелием (дорого) Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Отбор проб отбор производить на правильном временном отрезке время отбора проб (+ 2%) для каждого сосуда используйте один стеклянный шприц пробу отбирайте из правильного местоположения внутри сосуда между поверхностью среды и верхом лопастного винта не менее 10 мм от стенки сосуда Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Отбор проб всегда используйте подходящий фильтр проверяйте как фильтр впитывает проверяйте чистоту отфильтрованных проб фильтруйте пробы сразу после отбора для автоматического отбора проб также проверяйте тюбики Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Физическое состояние аппарата тщательно ли очищены сосуды? гладкая ли поверхность у сосуда и правильные ли там изгибы? Аппарат 1 состояние корзинок, особенно играет значение состояние их защелок проверяйте все корзинки на коррозию и целостность пластинок перед использованием выравнивайте воздухоотводы чтобы воздушные подушки не выскакивали во время анализа Устранение неисправностей

Dr. Sandra Klein, 06/ Преимущества высокая производительность отбора проб минимизирует вариабельность во время отбора проб и фильтрации аналитическим штатом уменьшает средние издержки на анализ очень большие перспективы для контроля качества (Полу) Автоматизация

Dr. Sandra Klein, 06/ автоматизированное смешивание воды и концентрата предварительный подогрев среды деаэрация (вакуум и помешивание) загрузка сред непосредственно в сосуд Подготовка сред

Dr. Sandra Klein, 06/ Система в оффлайне

Dr. Sandra Klein, 06/ Система в онлайне

Dr. Sandra Klein, 06/ Система в он / оффлайне

Dr. Sandra Klein, 06/ Система HPLC (жидкостный хроматограф высокого разрешения) в онлайне

Dr. Sandra Klein, 06/ всегда валидируйте автоматические методы в том числе аналитические и методы отбора проб валидацию нужно проводить с использованием ручного анализа, параллельно отбирая пробы и сравнивая с автоматическими результатами : не высоко вариабельные результаты растворения: два параллельных потока высоко вариабельные результаты растворения: одновременный отбор проб обращайте внимание на автоматическое разведение и процесс фильтрации Автоматизация

Dr. Sandra Klein, 06/ FIP Guidelines for dissolution testing of solid oral products. Dissolution Technologies 4:5-14 (1997). SM Diebold, JB Dressman. Dissolved oxygen as a measure for de- and re-aeration of aqueous media for dissolution testing. Dissolution Technologies 5: (1998). S Qureshi. Calibration – the USP dissolution apparatus suitability test. Drug Inf. J. 30, (1996). N Kaniwa et al. Collaborative study on the development of a standard for evaluation of vibration levels for dissolution apparatus. Int. J. Pharm. 175: (1998). VA Gray, CK, Brown, JB Dressman, LJ Leeson. A new general information chapter on dissolution. Pharmacopoeial Forum 27 (6) [Nov.-Dec. 2001] W Brown. General information The dissolution procedure: development and validation Pharmacopoeial Forum 30 (1) [Jan.-Feb. 2004] Общее: Технологии растворения: Предлагается для чтения

Dr. Sandra Klein, 06/ Доктор Сандра Кляйн Университет Йохана Вольфганга Гете Институт фармацевтической технологии 9 Max von Laue Street Frankfurt, 60438, Germany Германия