Побочное действие лекарств: современное состояние проблемы

«…Проблема безопасности и эффективности лекарственных средств становится все более актуальной во всем мире. Это связано с внедрением в медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками…» «…Проблема безопасности и эффективности лекарственных средств становится все более актуальной во всем мире. Это связано с внедрением в медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками…» Всемирная организация здравоохранения, 2006 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Гуманитарные катастрофы, связанные с ЛС 1937 – р-р сульфаниламида в диэтиленгликоле 1937 – р-р сульфаниламида в диэтиленгликоле 1961 – талидомид 1961 – талидомид 1983 – зомепирак 1983 – зомепирак осмозин осмозин 1982 – беноксапрофен 1982 – беноксапрофен 2001 – церивастатин 2001 – церивастатин проблема коксибов проблема коксибов 2006 – проблема антидепрессантов 2006 – проблема антидепрессантов

Клиническое значение побочных реакций ЛС Госпитализация в 0,3-5% случаев является следствием побочных реакций Госпитализация в 0,3-5% случаев является следствием побочных реакций Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают от побочных реакций Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают от побочных реакций Смертность пациентов в стационаре в 0,24-2,9% случаев является следствием побочных эффектов на лекарства Смертность пациентов в стационаре в 0,24-2,9% случаев является следствием побочных эффектов на лекарства Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

5 Установлено, что: НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся странах около 30-40%. Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют 2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов. В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно. От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно погибает до 200 тыс. больных. Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых, онкологических заболеваний и травм.

6 Причины возникновения ранее неизвестных побочных реакций: внедрение в клиническую практику новых препаратов; полипрагмазия; нерациональное использование лекарственных средств; врачебные ошибки; самолечение; сенсибилизация населения к биологически активным и химическим веществам; применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных средств

Взаимодействие лекарственных средств: клиническое значение 7% всех побочных эффектов - от взаимодействия лекарств 7% всех побочных эффектов - от взаимодействия лекарств Среди умерших от побочных реакций - в 30% случаев это результат взаимодействия лекарств Среди умерших от побочных реакций - в 30% случаев это результат взаимодействия лекарств

Определение Побочный эффект –любое явление при назначении ЛС или его отмене, не связанное с целями лекарственной терапии Побочный эффект –любое явление при назначении ЛС или его отмене, не связанное с целями лекарственной терапии Нежелательное явление – любое неблагоприятное явление на фоне ЛС вне зависимости связи с приемом ЛС Нежелательное явление – любое неблагоприятное явление на фоне ЛС вне зависимости связи с приемом ЛС Неблагоприятная реакция возникает в случаях связи с приемом ЛС, является вредным и непредсказуемым ответом Неблагоприятная реакция возникает в случаях связи с приемом ЛС, является вредным и непредсказуемым ответом Токсические эффекты Токсические эффекты

Причины, по которым назначение ЛС, сопровождающееся развитием побочных реакций, признано нерациональным (n = 1000, НЦЭСМП, 2006)

Частота ПР на различные группы препаратов (%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Частота поражений различных органов и систем от ПР (%) n = 1000, НЦЭСМП, 2006

Поиск оптимальных решений в снижении риска побочного действия лекарств Как найти объективную информацию о ЛС? Как найти объективную информацию о ЛС? Можно ли использовать информацию об эффективности бренда для оценки дженериков? Можно ли использовать информацию об эффективности бренда для оценки дженериков? Безопасно ли взаимодействие ЛС? Безопасно ли взаимодействие ЛС? Есть ли гарантия что пациент будет принимать препарат правильно? Есть ли гарантия что пациент будет принимать препарат правильно?

Правило Г.Бредфорда Число журналов в «ядре» и следующих за ним зонах соотносится как Число журналов в «ядре» и следующих за ним зонах соотносится как n1:n2:n3=1:1α:(1α) n1:n2:n3=1:1α:(1α) Если в «ядре» 10 журналов, то столько же статей можно найти в 50 других, еще столько же – в 2500 более удаленных. Если в «ядре» 10 журналов, то столько же статей можно найти в 50 других, еще столько же – в 2500 более удаленных. Как найти объективную информацию о ЛС?

Факторы риска взаимодействия лекарственных средств Полипрагмазия Полипрагмазия 56% - у больных моложе 65 лет 56% - у больных моложе 65 лет 73% - у больных старше 65 лет 73% - у больных старше 65 лет Одновременный прием 2 препаратов приводит к риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5 препаратов - 50%, а 10 препаратов - до 100% Одновременный прием 2 препаратов приводит к риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5 препаратов - 50%, а 10 препаратов - до 100% В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при этом 96% врачей не знают точно, что принимают их пациенты В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при этом 96% врачей не знают точно, что принимают их пациенты Как найти объективную информацию о ЛС?

Полипрагмазия при лечении артериальной гипертонии данные г. Ярославль, 2003 г. Как найти объективную информацию о ЛС?

Пути снижения риска нежелательных лекарственных взаимодействий Ограничивать одновременное назначение нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых. Ограничивать одновременное назначение нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых. При назначении препаратов с низкой терапевтической широтой действия необходима консультация клинического фармаколога, использование справочной литературы о возможности индукции или ингибировании цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий. При назначении препаратов с низкой терапевтической широтой действия необходима консультация клинического фармаколога, использование справочной литературы о возможности индукции или ингибировании цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий. Рациональное использование диеты, оценка значения фактора курения и употребления алкоголя. Рациональное использование диеты, оценка значения фактора курения и употребления алкоголя.

Классификация нежелательных реакций по частоте Частые (более 1% случаев) Частые (более 1% случаев) Нечастые (0,1-1% случаев) Нечастые (0,1-1% случаев) Редкие (менее 0,1% случаев) Редкие (менее 0,1% случаев) Как найти объективную информацию о ЛС?

Типы нежелательных реакций на ЛС А – частые, предсказуемые, могут наблюдаться у любого индивида А – частые, предсказуемые, могут наблюдаться у любого индивида В – нечастые, непредсказуемые, встречаются только у чувствительных людей В – нечастые, непредсказуемые, встречаются только у чувствительных людей С – лекарственная зависимость С – лекарственная зависимость D – канцерогенные и тератогенные эффекты D – канцерогенные и тератогенные эффекты Как найти объективную информацию о ЛС?

Распространенность нежелательных реакций на ЛС при лечении артериальной гипертонии Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение вероятности побочного эффекта Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей возникают в период приема ЛС (связаны по времени); возникают в период приема ЛС (связаны по времени); не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; регрессируют после отмены ЛС; регрессируют после отмены ЛС; возникают вновь при повторном назначении ЛС. возникают вновь при повторном назначении ЛС. Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей возникают в период приема ЛС (связаны по времени); возникают в период приема ЛС (связаны по времени); вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; регрессируют после отмены ЛС; регрессируют после отмены ЛС; ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна. ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна. Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей возникают в период приема ЛС (связаны по времени); возникают в период приема ЛС (связаны по времени); могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; реакция после отмены ЛС неясная. реакция после отмены ЛС неясная. Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей четко не связаны с приемом ЛС; четко не связаны с приемом ЛС; могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как нет достаточной информации или же она противоречива. Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как нет достаточной информации или же она противоречива. Как найти объективную информацию о ЛС?

Определение причинно- следственных связей лекарство - ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981) определенная - 9 и более баллов; вероятная баллов; возможная балла; сомнительная - 0 и менее баллов. определенная - 9 и более баллов; вероятная баллов; возможная балла; сомнительная - 0 и менее баллов. Как найти объективную информацию о ЛС?

Классификация побочных реакций в зависимости от исхода А - выздоровление без последствий; А - выздоровление без последствий; В - выздоровление с последствиями; В - выздоровление с последствиями; С - без перемен; С - без перемен; D - смерть в результате приема ЛС; D - смерть в результате приема ЛС; Е - смерть, возможно, связана с ЛС; Е - смерть, возможно, связана с ЛС; F - причина смерти неизвестна. F - причина смерти неизвестна. Как найти объективную информацию о ЛС?

Отравления лекарственными средствами по данным лекарственного мониторинга (Ярославская область) Как найти объективную информацию о ЛС?

Клинический пример Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом 2 типа среднетяжелого течения в стадии компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2 раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед ужином), в связи с обострением хронического гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки внутрь в это же время. Через 5 дней терапии фамотидином пациентка отмечает периодически возникающие эпизоды резкой слабости, сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень глюкозы составлял 2,6 ммоль/л. Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом 2 типа среднетяжелого течения в стадии компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2 раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед ужином), в связи с обострением хронического гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки внутрь в это же время. Через 5 дней терапии фамотидином пациентка отмечает периодически возникающие эпизоды резкой слабости, сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень глюкозы составлял 2,6 ммоль/л. Вопрос: Какая наиболее вероятная причина развития гипогликемии у данной пациентки? Вопрос: Какая наиболее вероятная причина развития гипогликемии у данной пациентки?

Варианты ответов: Гипогликемическое действие фамотидина Гипогликемическое действие фамотидина Фармакодинамическое взаимодействие фамотидина и глибенкламида Фармакодинамическое взаимодействие фамотидина и глибенкламида Фармакокинетическое взаимодействие фамотидина и глибенкламида Фармакокинетическое взаимодействие фамотидина и глибенкламида

Дополнительная информация Глибенкламид является слабым основанием Глибенкламид является слабым основанием Глибенкламид лучше диссоциирует в кислой среде, хуже – в щелочной Глибенкламид лучше диссоциирует в кислой среде, хуже – в щелочной Лучше всасываются липофильные соединения, не имеющие заряда Лучше всасываются липофильные соединения, не имеющие заряда Вывод: всасывание глибенкламида увеличилось, концентрация его в крови повысилась Вывод: всасывание глибенкламида увеличилось, концентрация его в крови повысилась

Клинический пример Пациенту 63 лет в связи с обострением хронического обструктивного бронхита назначена пролонгированная форма теофиллина 300 мг в сутки, ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки, амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня после начала терапии у пациента возникает тошнота, рвота, головная боль, сердцебиение, на ЭКГ – синусовая тахикардия. Пациенту 63 лет в связи с обострением хронического обструктивного бронхита назначена пролонгированная форма теофиллина 300 мг в сутки, ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки, амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня после начала терапии у пациента возникает тошнота, рвота, головная боль, сердцебиение, на ЭКГ – синусовая тахикардия. Вопрос: С чем связано появление подобных симптомов? Вопрос: С чем связано появление подобных симптомов?

Варианты ответов: Интоксикация теофиллином Интоксикация теофиллином Интоксикация ципрофлоксацином Интоксикация ципрофлоксацином Интоксикация амброксолом Интоксикация амброксолом

Цитохром 3А4 Метаболизирует более 60% всех известных ЛС Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

Вклад изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм лекарственных средств

Дополнительная информация Теофиллин метаболизируется Р450 СYP1А2, 2Е1, 3А4 Теофиллин метаболизируется Р450 СYP1А2, 2Е1, 3А4 Ципрофлоксацин ингибирует Р450 СYP1А2, 3А4 Ципрофлоксацин ингибирует Р450 СYP1А2, 3А4 Уровень теофиллина в крови повышен – 30 мг/л Уровень теофиллина в крови повышен – 30 мг/л Вывод: интоксикация теофиллином Вывод: интоксикация теофиллином

Исходы беременности Согласно данным государственной статистики США за 1996 г.: только 62% клинически подтвержденных беременностей закончились рождением живого ребенка только 62% клинически подтвержденных беременностей закончились рождением живого ребенка 22% - медицинские аборты 22% - медицинские аборты 16% -спонтанные аборты (1 из 7 беременностей) или внутриутробная смерть/мертворожденные (1 из 200 беременностей) 16% -спонтанные аборты (1 из 7 беременностей) или внутриутробная смерть/мертворожденные (1 из 200 беременностей) Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных, у 20% из них – множественные Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных, у 20% из них – множественные Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8 беременностей, закончившихся рождением живого ребенка Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8 беременностей, закончившихся рождением живого ребенка Ventura 2000, March of Dimes 2001.

Потенциальные последствия применения ЛС во время беременности врожденные аномалии врожденные аномалии внутриутробная смерть внутриутробная смерть сенсибилизация сенсибилизация замедление внутриутробного развития замедление внутриутробного развития интоксикация и синдром отмены интоксикация и синдром отмены нейроповеденческая тератогенность нейроповеденческая тератогенность низкий вес при рождении низкий вес при рождении

Потенциальные последствия применения ЛС во время беременности Осложнения беременности Осложнения беременности Спонтанные аборты и преждевременные роды Спонтанные аборты и преждевременные роды Осложнения в послеродовом периоде Осложнения в послеродовом периоде

Реальный «вклад» тератогенного действия ЛС в развитие врожденных аномалий остается неизвестным 2-4% только «больших» врожденных дефектов – цифры могут значительно возрасти, если к ним добавить косметические дефекты, нейроповеденческую тератогенность. 2-4% только «больших» врожденных дефектов – цифры могут значительно возрасти, если к ним добавить косметические дефекты, нейроповеденческую тератогенность. Врожденные аномалии учитываются преимущественно у родившихся детей (живых/мертворожденных), но практически не учитываются врожденные дефекты, ставшие причиной медицинских или спонтанных абортов Врожденные аномалии учитываются преимущественно у родившихся детей (живых/мертворожденных), но практически не учитываются врожденные дефекты, ставшие причиной медицинских или спонтанных абортов Например, большинство случаев анэнцефалии не выявляется в связи с досрочным прерыванием беременности Например, большинство случаев анэнцефалии не выявляется в связи с досрочным прерыванием беременности Данные часто сравниваются с «населением в целом», а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса, сопутствующие заболевания, географический р-он проживания и т.д.) Данные часто сравниваются с «населением в целом», а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса, сопутствующие заболевания, географический р-он проживания и т.д.)

Недостаточность сведений о безопасности ЛС при беременности Сведения о безопасности ЛС во время беременности недостаточны более чем для 80% ЛС, имеющихся на рынке Lo WY, Friedman JM. Teratogenicity of recently introduced medications in human pregnancy. Obstet Gynecol. 2002;100:465–473.

Эпидемиология применения ЛС беременными По данным Всемирной организации здравоохранения, рецептурные или безрецептурные лекарственные препараты, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.) во время беременности принимают более 90% женщин. По данным Всемирной организации здравоохранения, рецептурные или безрецептурные лекарственные препараты, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.) во время беременности принимают более 90% женщин. В США более 80% принимают во время беременности рецептурные или безрецептурные препараты В США более 80% принимают во время беременности рецептурные или безрецептурные препараты Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57: Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed. New York: Raven, 1995:

Эпидемиология применения ЛС беременными в РФ (данные многоцентрового ретроспективного исследования) 18 консультаций в 6 городах, 543 беременных женщины 18 консультаций в 6 городах, 543 беременных женщины Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26) Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26) В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1 до 16) В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1 до 16) 256 ЛС из 52 АТС групп 256 ЛС из 52 АТС групп Минерало-витаминные препараты – 92,4% Минерало-витаминные препараты – 92,4% Препараты железа – 80,9% Препараты железа – 80,9% Антимикробные препараты для местного применения – 50,3% Антимикробные препараты для местного применения – 50,3% Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский. КМАХ,2007;9(2):162

Течение и исходы беременности (данные многоцентрового ретроспективного исследования в РФ) Осложнения гестационного периода – 94,3% Осложнения гестационного периода – 94,3% Анемия – 72,7% Анемия – 72,7% Угроза прерывания – 49,9% (I и II триместры), 25,4% (III триместр) Угроза прерывания – 49,9% (I и II триместры), 25,4% (III триместр) Гестоз – 12% Гестоз – 12% Фетоплацентарная недостаточность – 13,8% Фетоплацентарная недостаточность – 13,8% Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский. КМАХ,2007;9(2):162

Зависимость проникновения через плаценту от физико-химических свойств ЛС Большинство ЛС имеют низкую молекулярную массу и относительно легко поступают в организм эмбриона или плода. Большинство ЛС имеют низкую молекулярную массу и относительно легко поступают в организм эмбриона или плода. ЛС с низкой молекулярной массой (

Другие факторы риска неблагоприятного воздействия на плод Вероятность проникновения через плаценту прямо зависит от времени пребывания препарата в крови, поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества потенциально более опасны в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем быстро метаболизирующиеся и короткодействующие средства Вероятность проникновения через плаценту прямо зависит от времени пребывания препарата в крови, поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества потенциально более опасны в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем быстро метаболизирующиеся и короткодействующие средства В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при увеличении срока беременности В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при увеличении срока беременности Доза и продолжительность применения ЛС Доза и продолжительность применения ЛС Комбинированная терапия Комбинированная терапия

Лекарственные средства, обладающие высоким потенциалом тератогенного действия Талидомид Талидомид Антиметаболиты, алкилирующие средства Антиметаболиты, алкилирующие средства Фенитоин Фенитоин Карбамазепин Карбамазепин Вальпроевая кислота и натрия вальпроат Вальпроевая кислота и натрия вальпроат Литий Литий Варфарин (максимально 6-12 неделя) Варфарин (максимально 6-12 неделя) Ретиноиды Ретиноиды Даназол Даназол

Лекарственные средства, которые могут влиять на рост и развитие плода Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность, эмбрионопатия, летальные исходы; возможно тератогенный эффект – п/п во все триместры Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность, эмбрионопатия, летальные исходы; возможно тератогенный эффект – п/п во все триместры Антитиреоидные препараты (при применении в чрезмерных дозах) - гипотиреоз Антитиреоидные препараты (при применении в чрезмерных дозах) - гипотиреоз Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная зависимость Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная зависимость ß – адреноблокаторы (при применении на протяжении всей беременности) - замедление роста ß – адреноблокаторы (при применении на протяжении всей беременности) - замедление роста НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение артериального протока НПВС - (начиная со второго триместра) - сужение артериального протока Тетрациклины - нарушение пигментации зубов, замедление роста костей Тетрациклины - нарушение пигментации зубов, замедление роста костей Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в случае, когда МНО в терапевтических пределах) Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в случае, когда МНО в терапевтических пределах)

Условие, необходимое для возникновения врожденного уродства Для возникновения врожденного уродства необходимо, чтобы лекарственный препарат с соответствующей тропностью был введен именно в период формирования данного органа

5 критических периодов беременности предшествующий зачатию предшествующий зачатию с момента зачатия до 11 дня с момента зачатия до 11 дня с 11 дня до 3 недели с 11 дня до 3 недели с 3 до 9 недели с 3 до 9 недели с 9 недели до родов с 9 недели до родов

Период, предшествующий зачатию В экспериментальных работах показано, что нарушение развития эмбриона или его смерть возможны, когда токсические вещества, включая ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не только женщиной, но и мужчиной. В экспериментальных работах показано, что нарушение развития эмбриона или его смерть возможны, когда токсические вещества, включая ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не только женщиной, но и мужчиной. Особенно опасны в этом отношении ЛС, подвергающиеся кумуляции и продолжающие циркулировать в организме матери в период органогенеза, Особенно опасны в этом отношении ЛС, подвергающиеся кумуляции и продолжающие циркулировать в организме матери в период органогенеза, Описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили курс лечения ретиноидами до зачатия Описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили курс лечения ретиноидами до зачатия Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985;313: Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985;313:

С момента зачатия до 11 дня беременности Принцип «все или ничего» - эмбрион или погибает, или выживает без каких-либо повреждений. Принцип «все или ничего» - эмбрион или погибает, или выживает без каких-либо повреждений. В этот период эмбрион высоко устойчив к врожденным дефектам. В этот период эмбрион высоко устойчив к врожденным дефектам.

С 11 дня до 3 недели беременности Начало органогенеза. Начало органогенеза. Максимально опасный период с точки зрения формирования врожденных аномалий. Максимально опасный период с точки зрения формирования врожденных аномалий. Тератогенный эффект развивается при применении ЛС с 31 по 81 день после последней менструации (с 15 по 60 день беременности). Тератогенный эффект развивается при применении ЛС с 31 по 81 день после последней менструации (с 15 по 60 день беременности). Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1998:183.

Органогенез ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности (особенно 3-16 неделя) ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности (особенно 3-16 неделя) Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя) Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя) Верхние конечности – 4-5 неделя Верхние конечности – 4-5 неделя Глаза – 4-8 неделя Глаза – 4-8 неделя Нижние конечности – 4-6 неделя Нижние конечности – 4-6 неделя Зубы – 6-8 неделя, Зубы – 6-8 неделя, Небо – 6-9 неделя Небо – 6-9 неделя Наружные половые органы – 7-9 неделя Наружные половые органы – 7-9 неделя Уши – 4-9 неделя Уши – 4-9 неделя

С 3 до 9 недели беременности ЛС обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей ЛС обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей Возможны «малые» аномалии наружного уха, замедление роста, замедление развития психических функций Возможны «малые» аномалии наружного уха, замедление роста, замедление развития психических функций

С 9 недели беременности до родов Структурные дефекты, как правило, не возникают. Структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства

III триместр беременности В III триместре и перед родами, по возможности, следует избегать ЛС: вызывающих геморрагические осложнения вызывающих геморрагические осложнения с угнетающим действием на ЦНС; с угнетающим действием на ЦНС; с высокой степенью связывания с белками плазмы, вытесняющих билирубин с высокой степенью связывания с белками плазмы, вытесняющих билирубин повышающих сократительную активность миометрия повышающих сократительную активность миометрия НПВС: кратковременное применение на поздних сроках ассоциируется со значительным повышением риска преждевременного закрытия аортального протока НПВС: кратковременное применение на поздних сроках ассоциируется со значительным повышением риска преждевременного закрытия аортального протока Ann Pharmacother May;40(5):824-9.

Антибактериальные средства, применения которых следует избегать в поздние сроки беременности Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии, желтухи, поражения почек, гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии, желтухи, поражения почек, гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ Нитрофураны –риск гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных путей Нитрофураны –риск гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных путей Рифампицин – риск кровотечений Рифампицин – риск кровотечений Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или угнетения костного мозга Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или угнетения костного мозга Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ и повышения внутричерепного давления Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ и повышения внутричерепного давления Метронидазол – у женщин с повышенным риском преждевременных родов (по данным мета-анализа - J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 ) Метронидазол – у женщин с повышенным риском преждевременных родов (по данным мета-анализа - J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Относительно безопасные препараты во время беременности Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы или интервалов между введениями) Бета-лактамные антибиотики (требуют коррекции дозы или интервалов между введениями) Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в последние годы противоречивые сведения) Макролиды (кроме кларитромицина, эритромицин – в последние годы противоречивые сведения) Метилдопа Метилдопа Неселективные НПВС (до 32 недели) Неселективные НПВС (до 32 недели) Интраназальные кортикостероиды (будесонид – препарат выбора) Интраназальные кортикостероиды (будесонид – препарат выбора) Ингибиторы протонной помпы и Н2- гистаминоблокаторы Ингибиторы протонной помпы и Н2- гистаминоблокаторы Vlastarakos PV, et al. Treating common problems of the nose and throat in pregnancy: what is safe? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265: Gill SK, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2009;104: Gill SK, et al. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis.Dig Dis Sci Sep;54(9):

Недостатки современных классификаций безопасности ЛС при беременности FDA предлагает отказаться от классификации категории рисков заменить подробной информацией в инструкции по применению, включая релевантную клиническую информацию, необходимую для выбора и правильного применения ЛС, а также консультирования беременных и кормящих грудью женщин FDA предлагает отказаться от классификации категории рисков заменить подробной информацией в инструкции по применению, включая релевантную клиническую информацию, необходимую для выбора и правильного применения ЛС, а также консультирования беременных и кормящих грудью женщин pprovalProcess/AdvertisingLabelingPromotionalMaterials/P regnancyLactationLabeling/default.htm

Меры, направленные на повышение безопасности использования ЛС у беременных Консультирование пациентов, в том числе и о планировании беременности, о необходимости консультации с врачом по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и т.д. Консультирование пациентов, в том числе и о планировании беременности, о необходимости консультации с врачом по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и т.д. Осторожность при назначении ЛС женщинам детородного возраста, тестирование на беременность Осторожность при назначении ЛС женщинам детородного возраста, тестирование на беременность Тщательное взвешивание потенциальной пользы применения ЛС и потенциального вреда для матери и плод/новорожденного Тщательное взвешивание потенциальной пользы применения ЛС и потенциального вреда для матери и плод/новорожденного По возможности, избегание назначения ЛС в I триместре, осторожность в поздние сроки беременности По возможности, избегание назначения ЛС в I триместре, осторожность в поздние сроки беременности Избегание комбинаций ЛС Избегание комбинаций ЛС

Меры, направленные на повышение безопасности использования ЛС у беременных (2) Использование минимальной эффективной дозы (которая, учитывая изменения фармакокинетики у беременных, может превышать среднетерапевтическую) на протяжении минимального времени. Использование минимальной эффективной дозы (которая, учитывая изменения фармакокинетики у беременных, может превышать среднетерапевтическую) на протяжении минимального времени. По возможности, предпочтение местных лекарственных форм. По возможности, предпочтение местных лекарственных форм. Контроль всех ЛС, принимаемых беременной женщиной, мониторинг концентраций в крови для определенных ЛС Контроль всех ЛС, принимаемых беременной женщиной, мониторинг концентраций в крови для определенных ЛС Контроль в период лекарственной терапии состояния матери и плода. Контроль в период лекарственной терапии состояния матери и плода.

Меры, направленные на повышение безопасности использования ЛС у беременных (3) Активный мониторинг применения ЛС во время беременности и исходов медицинскими, фармацевтическими работниками и пациентами Активный мониторинг применения ЛС во время беременности и исходов медицинскими, фармацевтическими работниками и пациентами Законодательное обоснование для ведения регистров беременности производителями Законодательное обоснование для ведения регистров беременности производителями Подготовка и постоянное обновление информации о безопасности ЛС во время беременности и обеспечение ее доступности медицинским и фармацевтическим работникам, включая компьютерные программы на рабочем месте Подготовка и постоянное обновление информации о безопасности ЛС во время беременности и обеспечение ее доступности медицинским и фармацевтическим работникам, включая компьютерные программы на рабочем месте Проведение образовательных программ с медицинскими, фармацевтическими работниками и пациентами/потребителями ЛС Проведение образовательных программ с медицинскими, фармацевтическими работниками и пациентами/потребителями ЛС

Контактная информация Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской продукции Росздравнадзора: Телефон: 8 (495) Телефон: 8 (495) Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств: Телефоны: 8 (495) * 3086, * 3093,*3091 Телефоны: 8 (495) * 3086, * 3093,* : :

60 Ограничения фаз клинических исследований Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более 500 добровольцев Ограниченный размер выборки: не более 5000, а чаще не более 500 добровольцев Узкие критерии включения и исключения: Узкие критерии включения и исключения: Группа населения: возрастная и половая специфичность Группа населения: возрастная и половая специфичность Показания: только показания специфического заболевания Показания: только показания специфического заболевания Малая длительность: часто не более 2-х недель Малая длительность: часто не более 2-х недель

61 Какова цель фармаконадзора? Улучшить заботу о пациенте в отношении безопасности применения лекарств Улучшить заботу о пациенте в отношении безопасности применения лекарств Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении использования лекарств Улучшить здравоохранение и его безопасность в отношении использования лекарств Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска применения медикаментов, соответственно поощряя их безопасное, рациональное и более эффективное использование Внести вклад в оценку пользы, вреда, эффективности и риска применения медикаментов, соответственно поощряя их безопасное, рациональное и более эффективное использование Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в области фармаконадзора и эффективного информирования о его результатах Поощрять понимание, образование и клиническое обучение в области фармаконадзора и эффективного информирования о его результатах

62 Федеральный закон от ФЗ (ред. от ) «О лекарственных средствах» Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами 1.Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению. 2.За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1 настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации.

63

Карта-извещение, электронная версия 64

65 Росздравнадзор Хубиева Марьям Юнусовна тел.: 8 (495) Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской продукции Росздравнадзора тел.: 8 (495) тел./факс.: 8 (495) Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств , Москва, Петровский бульвар, дом 8 тел.: 8 (495) (30 93)

Пути снижения риска побочных действий ЛС Предложить оптимальное лекарственное лечение Предложить оптимальное лекарственное лечение Оценить качество фармакотерапии конкретного больного или ЛПУ Оценить качество фармакотерапии конкретного больного или ЛПУ Своевременно информировать руководителя ЛПУ (органа здравоохранения) о случаях недостаточной эффективности дженериков, побочных реакциях, фальсификации ЛС Своевременно информировать руководителя ЛПУ (органа здравоохранения) о случаях недостаточной эффективности дженериков, побочных реакциях, фальсификации ЛС Рекомендовать (или не рекомендовать) поставку лекарственного препарата Рекомендовать (или не рекомендовать) поставку лекарственного препарата Участие в школах для больных Участие в школах для больных

Клиническая фармакология подобна дереву, как бы мощны и крепки ни были его корни, если недостаточно внимательно за ним ухаживать, то оно вряд ли будет плодоносить