Др. Джули Р. Гралоу [Julie R. Gralow, M.D.] Директор отделения медицинской онкологии молочной железы, Сиэтлский альянс по лечению онкологических заболеваний [Seattle Cancer Care Alliance] Профессор медицинской онкологии, Университет штата Вашингтон; Член клинического отдела, Центр онкологических исследований Фреда Хатчинсона Лечение метастаз в кости и головной мозг

Рецидивы при метастатическом РМЖ Первичная Более область поздний Аутопсия рецидива рецидив серии / ряд Кости35-45%65-70%49-74%Кости35-45%65-70%49-74% Легкие15-25%35-45%55-77%Легкие15-25%35-45%55-77% (плевральный выпот) (50%) (плевральный выпот) (50%) Печень5-10%30-40%50-75%Печень5-10%30-40%50-75% ЦНСредко10-15%20-40%ЦНСредко10-15%20-40% В общем, рецидив РМЖ является системным и проявляется во многих органахВ общем, рецидив РМЖ является системным и проявляется во многих органах

Костные метастазы при РМЖ У 65-75% пациентов с метастатическим РМЖ имеются патологические изменения в костяхУ 65-75% пациентов с метастатическим РМЖ имеются патологические изменения в костях У 50-70% пациентов с метастатическим поражением костей имеются «костные» симптомыУ 50-70% пациентов с метастатическим поражением костей имеются «костные» симптомы Средняя выживаемость: ~ 2 года, при 20% 5- летней выживае- мости (Coleman 1997)~ 2 года, при 20% 5- летней выживае- мости (Coleman 1997) ~ 4 года (Giordano 2004, Van Poznak 2005)~ 4 года (Giordano 2004, Van Poznak 2005)

Осложнения при РМЖ с метастазами в костную ткань БольБоль Патологические переломыПатологические переломы Компрессия спинного мозгаКомпрессия спинного мозга ГиперкальциемияГиперкальциемия Лечение костных осложнений составляет 63% от больничных расходов, связанных с ведением больных с РМЖ на его поздних стадиях (Coleman, РМЖ 80: , 1997)Лечение костных осложнений составляет 63% от больничных расходов, связанных с ведением больных с РМЖ на его поздних стадиях (Coleman, РМЖ 80: , 1997)

Лечение РМЖ с метастазами в костную ткань ОбезболиваниеОбезболивание Системная противораковая терапияСистемная противораковая терапия Ортопедические вмешательстваОртопедические вмешательства Лучевая и радиоизотопная терапияЛучевая и радиоизотопная терапия Ингибиторы остеокластовИнгибиторы остеокластов

Показания для ортопедических вмешательств Коррекция патологических переломовКоррекция патологических переломов Профилактика угрожающих переломовПрофилактика угрожающих переломов –Большинство больных без переломов не нуждаются в хирургических вмешательствах Лечение/профилактика компрессий спинного мозгаЛечение/профилактика компрессий спинного мозга

Система баллов для предсказания возникновения патологических переломов, обусловленных метастазами в костную ткань Mirels H et al, Clin Ortho 2003 Баллы Переменная Областьверх. конечн. ниж. конечн.перивертельный Больумереннаясредняямеханическая Радиографбластныйсмешанныйлитический Размер (% тела дл. кости) БаллыПациенты (n)Частота переломов % 7195% 81233% 9757% % При баллах > 8 рекомендуется оперативное вмешательство

Наружная дистанционная лучевая терапия ПоказанияПоказания –Освобождение от боли и профилактика переломов ПользаПольза –Обезболивание, как минимум частичное, у 80-90% пациентов –Костные метастазы с наиболее выраженными симптомами начинают реагировать через дней –Долгосрочный обезболивающий эффект (> 6-12 месяцев) ОграниченияОграничения –Местное применение –Многочисленные курсы радиотерапии –Кумулятивный супрессивный эффект на костный мозг Дебаты в области оптимальных доз и продолжительности леченияДебаты в области оптимальных доз и продолжительности лечения

Остеотропные радионуклиды Mertens WC et al, CA Cancer J Clin 48: , 1998 Одобренные Управлением по контр. за качеством лекарств и продуктов [FDA]: 32 Фосфор, 89 Стронций, 153 Самарий-EDTMPОдобренные Управлением по контр. за качеством лекарств и продуктов [FDA]: 32 Фосфор, 89 Стронций, 153 Самарий-EDTMP Из-за отсутствия других методов системной терапии и меньшей степени висцеральных поражений, чаще применяются при раке предстательной железы, чем молочной железыИз-за отсутствия других методов системной терапии и меньшей степени висцеральных поражений, чаще применяются при раке предстательной железы, чем молочной железы Сильные стороныСильные стороны –Системное действие на все области костных повреждений –Селективная абсорбция в костях; доставляет энергию локально при минимальных системных эффектах –Однократная внутривенная доза обеспечивает снижение боли у большинства пациентов ОграниченияОграничения –Эффект более кратковременный, чем при наружной дистанционной лучевой терапии; необходимость повторного курса или другого лечения –Транзиторная супрессия спинного мозга ограничивает одновременное использование с химиотерапией –Риск острой лейкемии при назначении 32 P

Угнетение остеокластов БисфосфонатыБисфосфонаты ингибиторы RANK-лигандаингибиторы RANK-лиганда Нитрат галлияНитрат галлия В процессе изучения:В процессе изучения: - Ингибиторы катепсина K - Ингибиторы катепсина K - Ингибиторы Src-киназы - Ингибиторы Src-киназы

РМЖ и угнетение остеокластов Белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном [PTHrP], простагландины, интерлейкины, RANK- леганд Факторы IGF [инсулиноподобный фактор роста], PDGF [тромбоцитарный фактор роста], TGF-B [трансформирующий фактор роста бетта] Клетки РМЖ Остеокласты Остеобласты, Макрофаги

Бисфосфонаты в лечении костных метастаз при РМЖ Несколько бисфосфонатов получили одобрение в разных странах на использование для снижения частоты осложнений, связанных с поражением костей у больных с костными метастазамиНесколько бисфосфонатов получили одобрение в разных странах на использование для снижения частоты осложнений, связанных с поражением костей у больных с костными метастазами –Клодронат (перос) –Памидронат (в/в) - США –Золедроновая кислота (в/в) - США –Ибандронат (в/в, п/о) На настоящее время: не замечено улучшения выживаемости при метастатическом РМЖНа настоящее время: не замечено улучшения выживаемости при метастатическом РМЖ

In Vitro – потенциал бисфосфонатов Не содержащие азот etidronate (Didronel)1 clodronate (Bonefos)10 Содержащие азот pamidronate (Aredia)100 alendronate (Fosamax)1 000 risedronate (Actonel) ibandronate (Bondronat) Золедроновая кислота (Zometa)20 000

Бисфосфонаты уменьшают вероятность костных изменений при РМЖ % б-ные с изм. в костях % б-ные с изм. в костях Placebo 65% 24 мес. 1 Pamidronate 46% Pamidronate 49% 24 мес. 2 Zoledronic Acid 46% (p = незначит.) Placebo 50% 12 мес. 3 Zoledronic Acid 30% 1 Lipton A et al, РМЖ, 2000; 2 Rosen LS et al, РМЖ, 2003; 3 Kohno N et al, J Clin Oncol 23, 2005

Золендроновая кислота в сравнении с Плацебо при РМЖ IV стадии Баллы учета боли (быстрая проверка боли) Kohno N et al, J Clin Oncol 23, 2005

Denosumab первого ряда при костных метастазах Denosumab в сравнении с Zoledronic Acid для профилактики костных изменений при РМЖ Stopeck et al, J Clin Oncol 28, 2010 рандомизациярандомизация Denosumab 120 мг п/к Placebo в/в каждые 4 недели Zoledronic acid 4 мг в/в Placebo п/к каждые 4 недели (n = 1 020) (n = 1 026) Пациенты с костными метастазами при РМЖ Пациенты с костными метастазами при РМЖ Denosumab – моноклональные антитела, ингибирующие остеокласты через пути/выработку RANK-лиганд. Одобрен FDA для применения в США в 2010 году.

Denosumab в сравнении с Zoledronic Acid для профилактики костных изменений при РМЖ Stopeck et al, J Clin Oncol 28, 2010 Denosumab в сравнении с Zoledronic acid: Подкожное введение в сравнении с внутривеннымПодкожное введение в сравнении с внутривенным ЭффективностьЭффективность 23% уменьшение времени до первого + последующего костного изменения (P = 0.001)23% уменьшение времени до первого + последующего костного изменения (P = 0.001) 26% уменьшение времени до первой иррадиации в кость (P = 0.01)26% уменьшение времени до первой иррадиации в кость (P = 0.01) 13% сокращение до времени появления умеренных/сильных болей (P = 0.009)13% сокращение до времени появления умеренных/сильных болей (P = 0.009) Похожий общий прогресс заболеванияПохожий общий прогресс заболевания ToксичностьToксичность Остеопороз челюсти 20 (denosumab) в сравнении с 14 (zoledronic acid)Остеопороз челюсти 20 (denosumab) в сравнении с 14 (zoledronic acid) Нет проблем с почками при denosumab – нет необходимости в «пре-креатинине»Нет проблем с почками при denosumab – нет необходимости в «пре-креатинине» Уменьшение эффекта первой инъекции в виде миалгии/артралгии при использовании деносумабаУменьшение эффекта первой инъекции в виде миалгии/артралгии при использовании деносумаба

Метастазы в головной мозг при РМЖ

Метастазы в ГМ при РМЖ Частота метастаз в ЦНС при распространенном/запущенном РМЖЧастота метастаз в ЦНС при распространенном/запущенном РМЖ –Клинически выраженный 10-15% –Серия аутопсий »Паренхимальный 30%, лептоменингеальный 5-16% –Выше при HER2+; у пациентов получавших лечение трастузумабом? Факторы, связанные с большей средней продолжитель- ностью жизни, включают или случаи с хорошо спланированным лечением или при отсутствии метастаз за пределами мозга, а также способность выполнения ежедневной рутинной деятельности без посторонней помощиФакторы, связанные с большей средней продолжитель- ностью жизни, включают или случаи с хорошо спланированным лечением или при отсутствии метастаз за пределами мозга, а также способность выполнения ежедневной рутинной деятельности без посторонней помощи

Лечение при метастазах в ГМ Варианты лечения при метастазах в ЦНСВарианты лечения при метастазах в ЦНС –Хирургическая резекция –Лучевая терапия »Весь мозг »Фокусное облучение (стереотаксическое, гамма нож) »?Усилители облучения –Системная терапия –Поддерживающее медикаментозное лечение »Кортикостероиды, антисудорожные, обезболивающие

Оперативные вмешательства на ГМ Делаются при 1-2 крупном метастатическом очаге (иногда до 4), либо в тех случаях, когда метастазы слишком велики для радиохирургического вмешательстваДелаются при 1-2 крупном метастатическом очаге (иногда до 4), либо в тех случаях, когда метастазы слишком велики для радиохирургического вмешательства Оперативные вмешательства иногда делаются для подтверждения факта наличия метастаз в ГМОперативные вмешательства иногда делаются для подтверждения факта наличия метастаз в ГМ –В 10% случаев подозрения на метастазы РМЖ в ГМ оказываются чем-то другим. Например, первичной опухолью ГМ, незлокачественным образованием или инфекционным поражением ГМ Облучение всего ГМ часто делается после операции для предупреждения рецидива метастаз в ГМОблучение всего ГМ часто делается после операции для предупреждения рецидива метастаз в ГМ –Имеются безусловные доказательства того, что облучение всего ГМ продлевает жизнь у пациентов с единичной метастазой в ГМ Радиохирургия после операции также может использоваться в качестве «усилителя» для предупреждения рецидива в области операцииРадиохирургия после операции также может использоваться в качестве «усилителя» для предупреждения рецидива в области операции

Лучевая терапия всего головного мозга [Whole Brain Radiation Therapy (WBRT)] Используется при лечении множественных метастаз в ГМ; при этом облучается весь головной мозгИспользуется при лечении множественных метастаз в ГМ; при этом облучается весь головной мозг Продлевает жизнь и улучшает качество жизниПродлевает жизнь и улучшает качество жизни У 30-40% пациентов отмечается полная реверсия симптомов; 75-85% отмечают некоторое улучшение или стабилизацию симптомов, в частности головной боли и приступов судорогУ 30-40% пациентов отмечается полная реверсия симптомов; 75-85% отмечают некоторое улучшение или стабилизацию симптомов, в частности головной боли и приступов судорог Краткосрочные побочные эффекты включают потерю памяти (в частности, вербальной), быструю утомляемость, временное облысение, кожный зудКраткосрочные побочные эффекты включают потерю памяти (в частности, вербальной), быструю утомляемость, временное облысение, кожный зуд Факторы, влияющие на увеличение продолжительности жиз- ни, включают хорошо поддающиеся лечению метастазы или их отсутствие за пределами ГМ, и выполнение ежедневной рутинной деятельности без посторонней помощиФакторы, влияющие на увеличение продолжительности жиз- ни, включают хорошо поддающиеся лечению метастазы или их отсутствие за пределами ГМ, и выполнение ежедневной рутинной деятельности без посторонней помощи У 50% тех, кто получает WBRT, отмечаются рецидивы в ГМ в течение одного года после облучения ГМУ 50% тех, кто получает WBRT, отмечаются рецидивы в ГМ в течение одного года после облучения ГМ Изучается использование химиотерапии в качестве радиосенсибилизирующего фактораИзучается использование химиотерапии в качестве радиосенсибилизирующего фактора

Стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож, кибер-нож, рентген-нож или стереот. радиохирургия) Предназначена для целенаправленного/таргетного воздействия высоких доз облучения на определенный участок, минимизируя токсичностьПредназначена для целенаправленного/таргетного воздействия высоких доз облучения на определенный участок, минимизируя токсичность В общем, не используется на больше, чем 3 метастазы одновременно или на метастазы с диаметром > 3 смВ общем, не используется на больше, чем 3 метастазы одновременно или на метастазы с диаметром > 3 см Тяжелые побочные действия отмечаются у 1-2%, включая приступы судорог, отечность, геморрагию или радионекрозТяжелые побочные действия отмечаются у 1-2%, включая приступы судорог, отечность, геморрагию или радионекроз Может проводиться повторно при появлении новых метастазов в ГММожет проводиться повторно при появлении новых метастазов в ГМ Хотя и нет прямых доказательств, радиохирургия считается такой же эффективной и более безопасной, как и обычные операции при лечении метастазов диаметром < 3 смХотя и нет прямых доказательств, радиохирургия считается такой же эффективной и более безопасной, как и обычные операции при лечении метастазов диаметром < 3 см Также может использоваться после обычных операций или облучения всего ГМ в качестве «стимулятора» для предупреждения рецидива метастаз в ГМТакже может использоваться после обычных операций или облучения всего ГМ в качестве «стимулятора» для предупреждения рецидива метастаз в ГМ Разногласия: нужно ли облучение всего ГМ после радиохирургииРазногласия: нужно ли облучение всего ГМ после радиохирургии

Системная терапия при лечении метастазов в головной мозг ХимиотерапияХимиотерапия Не достаточно изучена при лечении метастазов в ГМ при РМЖНе достаточно изучена при лечении метастазов в ГМ при РМЖ Большинство химиопрепаратов не могут проходить через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ)Большинство химиопрепаратов не могут проходить через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) Имеются некоторые доказательства того, что по мере роста метастазов в ГМ, они нарушают ГЭБ, что, в свою очередь, позволяет химиопрепаратам попадать в головной мозгИмеются некоторые доказательства того, что по мере роста метастазов в ГМ, они нарушают ГЭБ, что, в свою очередь, позволяет химиопрепаратам попадать в головной мозг Метастазы в ГМ обычно появляются на поздних стадиях РМЖ, когда устойчивость к химиотерапии является более вероятнойМетастазы в ГМ обычно появляются на поздних стадиях РМЖ, когда устойчивость к химиотерапии является более вероятной Препараты с активностью: капецитабин, высокие дозы метотрексата, карбоплатин, цисплатин, доксорубицинПрепараты с активностью: капецитабин, высокие дозы метотрексата, карбоплатин, цисплатин, доксорубицин

Системная терапия при лечении метастазов в головной мозг Эндокринная терапияЭндокринная терапия Taмоксифен, ингибиторы ароматаз и мегестрола ацетат эффективны при лечении метастаз в ГМ при ER- положительном РМЖTaмоксифен, ингибиторы ароматаз и мегестрола ацетат эффективны при лечении метастаз в ГМ при ER- положительном РМЖ Большинство женщин с метастазами в ГМ имеют опухоли, которые являются ЭР-негативными или устойчивыми к гормонамБольшинство женщин с метастазами в ГМ имеют опухоли, которые являются ЭР-негативными или устойчивыми к гормонам Гормональный статус метастатического очага в ГМ может отличаться от гормонального статуса первичной опухолиГормональный статус метастатического очага в ГМ может отличаться от гормонального статуса первичной опухоли –Предварительные доказательства того, что в метастазах, включая метастазы в ГМ, может отмечаться «перескок» от позитивного к негативному у рецепторов эстрогена, рецепторов прогестерона и HER-2

Лапатиниб как препарат первого ряда для лечения запущенных форм HER-2+ РМЖ Gomez HL et al, ASCO 2005, abstract #3046 Лапатиниб проходит через гемато-энцефалический барьер Пациент D: Ткань головного мозга перед лечением и через 12 недель

Лептоменингеальные метастазы (Carcinomatous Meningitis) У 2-5% пациентов с метастатическим РМЖ развиваются лептоменингеальные метастазыУ 2-5% пациентов с метастатическим РМЖ развиваются лептоменингеальные метастазы –Обычно появляются на более поздних стадиях Трудно лечить, так как многие лекарства не могут пройти в спинномозговую жидкостьТрудно лечить, так как многие лекарства не могут пройти в спинномозговую жидкость Часто метастазы в ГМ и лептоменингеальные метастазы появляются одновременноЧасто метастазы в ГМ и лептоменингеальные метастазы появляются одновременно Нет согласованных стандартов леченияНет согласованных стандартов лечения –В большинстве случаев побочные эффекты от лечения влияют на терапевтический эффект

Лептоменингеальные метастазы (Carcinomatous Meningitis) Лечение зависит от того, являются ли лептоменингеальные метастазы массивными, небольшими или диффузнымиЛечение зависит от того, являются ли лептоменингеальные метастазы массивными, небольшими или диффузными Облучение назначается в области массивных метастаз для уменьшения симптомовОблучение назначается в области массивных метастаз для уменьшения симптомов Химиотерапия назначается при диффузном заболевании; может продлить жизнь на несколько месяцевХимиотерапия назначается при диффузном заболевании; может продлить жизнь на несколько месяцев Нет прямых доказательств того, что интратекальная химиотерапия лучше, чем внутривеннаяНет прямых доказательств того, что интратекальная химиотерапия лучше, чем внутривенная Интратекальная терапия обычно назначается тем, у кого системное заболевание находится под контролемИнтратекальная терапия обычно назначается тем, у кого системное заболевание находится под контролем –Часто используются метотрексат и цитабарин –Важно продолжать лечение и других метастаз –Обычно вводится через резервуар Ommaya –В 75% случаев прогресс отмечается в течение 8 недель

Резервуар Ommaya

«Количество» жизни Качество жизни Лечение метастатического РМЖ: Закон равновесия Основная задача – это достижение баланса между эффективностью лечения и токсичностью