Липидный обмен

Общая характеристика липидовв Соединения с общими свойствами: Ограниченная растворимость в воде и хорошая - в органических растворителях. Содержат в своем составе гидрофобную часть и гидрофильную часть. Могут быть нерастворимыми или амфифильными. В организме циркулируют только в комплексе с белками в составе липопротеидов.

Основные липиды, имеющиеся в биосредах и тканях организма. Основные липиды, имеющиеся в биосредах и тканях организма. 1. Жирные кислоты 2. Триглицериды 3. Фосфолипиды 4. Холестерин А так же липопротеиды: 1.Х-ЛПВП ( Апо-А белок) 2.Х-ЛПНП,Х-ЛПОНП,Х-ЛППП(Апо-Вбелок) 3.ЛП(а).

Жирные кислоты Углеводородные цепи, оканчивающиеся карбоксильной группой. Основной структурный элемент всех липидовв. СН2СН2СН2СН СООН (насыщенная жирная кислота) СН3СН= СНСН2СН= СН СООН (полиненасыщенная жирная кислота) Всего в организме 20 Жк.

ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, ПРИСУТСТВУЮЩИЕ В ПЛАЗМЕ Название Длина цепи Источник Насыщенные миристиновая пальмитиновая стеариновая С 14:0 С 16:0 С 18:0 Кокосовоемасло животный жир животный жир Мононенасыщен ные Пальмитолеиновая олеиновая С 16:1 w7 С 18:1 w9 Жир растительное масло Полиненасыщен ные (полиеновые) Линолевая арахидоновая эйкозопентаеновая линоленовая С 18:2 w6 С 20:4 w8 С 20:5 w3 С 18:3 Растительное масло растительное масло рыбий жир В сокращенной формуле указано количество атомов углерода и число двойних связей. Ближайшая к метильному концу двойная связь обозначена символом w.

Витамин F(Fat-жир). Эйкозаноиды Линолевая Линоленовая Арахидоновая к-та. к-та. к-та. Простагландины Лейкотриены 1. Тромбоксан Медиаторы иммун- 2. Простациклин них,воспалит.р-цой Влияние на агрегацию тромбоцитов И свертывание крови.

Эстерифицированные ЖК. В составе ТГ,ФЛ,эфиров холестерина. Имеют функциональные свойства Этих липидовв и липопротеидов их Содержащих.

НЭЖК. Связаны с альбумином. При избыточном количестве депонируются в жировой ткани в виде ТГ.. Одна молекула альбумина связывает 68 молекул жирних кислот. В норме концентрация СЖК в плазме человека колеблется в пределах 0,40,8 ммоль/л или мг/л. Жирные кислоты в организме основной поставщик энергии, скорость обмена СЖК плазмы чрезвычайно высока: в 1 минуту утилизируется 2040% СЖК.

Метаболизм ЖК. Образование из ТГ в жировой ткани: Контринсулярные гормоны (катехоламины,глюкокортикоиды.) Активаторы ТГ-липазы жировой ткани. Инсулин- ингибитор ТГ-липазы (депонирование СЖК в тканях.) Легко подвергаются перекисному окислению.

Клеточный метаболизм ЖК.. В клетке ЖК окисляются в пероксисомах и митохондриях первично в процессе b-окисления с образованием ацетил КоА. В покое бета-окисление ЖК происходит в основном в печени и в сердечной мышце, при нагрузках в скелетних мышцах. В мышцах ацетил КоА через цикл Кребса и окислительное фосфорилирование окисляется до СО2 и Н20, а энергия преобразуется в АТФ. В печени ацетил КоА метаболизируется до кетоновых тел, через кровоток поступают для утилизации к другим тканям (сердце, мозг).

НЖК. ПНЖК. Являются энергетическим материалом: окислительное фосфорилирование их в митохондриях сопровождается образованием большого количества АТФ. В адипоцитах бурой жировой ткани и пероксиомах многих клеток окисление ЖК происходит с выделением свободной тепловой энергии, которая используется для поддержания температуры тела. Липазы медленно расщепляют ТГ, образованные насыщенными ЖК... Увеличение содержания насыщенних ЖК в составе фосфолипидовв мембраны понижает ее жидкостность, увеличивает ее микровязкость: последнее существенно нарушает функционирование всех встроенних в мембрану интегральних белков. Это приводит к развитию атеросклероза. Основная функция - пластическая; Поступившие с пищей эссенциальные ЖК ЛПВП доставляют к клеткам, в т.ч. и к высокодифференцированным,где они используются для синтеза ндивидуальних ЖК мембраны и определяют специфичность функции клеток. Липазы с более высокой скоростью гидролизуют эфирные связи глицерина, образованные ненасыщенными ЖК. При преобладании среди ЖК в составе ТГ ненасыщенной олеиновой кислоты ТГ быстрее гидролизуются и удаляются из кровотока. Встраивание в мембрану эссенциальних, особенно омега-З поли-ЖК существенно увеличивает жидкостность мембран, уменьшает их микровязкость. Метаболические реакции с участием ПНЖК сдерживают развитие атеросклероза.

Триглицериды Эфиры трехатомного спирта глицерина и длинноце- почечних жирних кислот.

Триглицериды Входят в состав практически всех ЛП, преобладают в хиломикронах и ЛПОНП. После приема жирной пищи концентрация ТГ в крови быстро повышается, но в норме через часов возвращается к исходному уровню. У больних ожирением сахарным диабетом и метаболическим синдромом, концентрация ТГ не приходит к норме более 12 часов - постпрандиальная дислипидемия (ДЛП). Больные с постпрандиальной ДЛП предрасположены к развитию атеросклероза.

Физиологическая роль ТГ. Являются источником : энергии,жирорастворимых витаминов А, Д, Е. Защищают внутренние органы от повреждения, участвуя в образовании жировой клетчатки. Выполняют роль теплоизоляции.. Нормальное содержание эндогеннихТГ натощак составляет 0,51,8 ммоль/л.

Риск, связанный с повышением ТГ. Часто, но не всегда приводит к ССЗ,что зависит от типа ЛП в которые они упакованы. Наличие у пациента Липидной триады (> ТГ, Х-ЛПНП)- важный фактор раннего атеросклероза. Является маркером: ---- атерогенних липопротеинов, ---- метаболического синдрома, ---- ТГ > 11,2 ммоль/л. Фактор риска панкреатита.

Фосфолипиды Эфиры глицерина и жирних кислот, они содержат фосфатное основание вместо одной ЖК.

Фосфолипиды. Молекула ФЛ имеет алифатический характер. ФЛ являются неотъемлемым компонентом всех клеточних мембран. В липопротеидах вместе с белками образуют наружную, гидрофильную оболочку, обеспечивая их растворимость. ФЛ фосфатидилхолин( лецитин) стабилизируюет желчь, растворяя холестерин. Функция легких зависит от внеклеточних фосфолипидовв альвеол, на 80% они формируют слой сурфактанта, предупреждая спадение альвеол при выдохе. Уровень фосфолипидовв у здоровых людей в крови составляет 2З,2 ммоль/л, эти значения несколько выше у женщин.

Холестерин Производное полициклического углеводорода стерана, содержащее четыре конденсированних углеводородних цикла, боковую углеводородную цепь и гидроксильную группу –ОН.

Холестерин Предшественник желчних кислот Является предшественником всех стероидних гормонов: половых (эстрогенов, андрогенов), коры надпочечников (глюкокортикоидов, минералкортикоидов), витамина Д. Является структурным компонентом всех клеточних мембран. Низкий уровень общего ХС не говорит об отсутствии атеросклероза и может свидетельствовать о патологии (анемии, гипертиреозе, некрозе клеток печени, онкологических заболеваниях и др.) Недостаток холестерина в пище организм компенсируется усилением его синтеза в печени. Прием пищи практически не влияет на его уровень.

Холестерин Холестерин все клетки организма способны синтезировать из ацетата, с участием гидроксиметилглутарил-КоА-(ГМГ-КоА)-редуктазы ключевого фермента синтеза ХС. Активация ГМГ-КоА-редуктазы облигатно приводит к гиперхолестеринемии. инсулин и трийодтиронин (ТЗ) увеличивают активность ГМГ-КоА-редуктазы. глюкагон и кортизол оказывают ингибирующее действие на этот фермент. Группа лекарственних препаратов статинов (ловаститин, мевастатин, симнастатин и др.) снижают уровень холестерина в организме, блокируя ГМГКоА-редуктазу.. Из пищи усваивается около 1,5 г экзогенного холестерина( 3540% попавшего в организм в течение суток). Часть ХС окисляется в желчные кислоты, часть удаляется с калом. Основные метаболиты ХС желчные кислоты, синтезируются исключительно в печени и выделяются из организма с желчью. ХС транспортируется в сыворотке крови в составе липопротеидов. В норме уровень общего холестерина плазмы составляет 3,4-5,2 ммоль/л.

Апо А белок Апо В белок Апопротеины А-I и А-II являются основными белками ЛПВП. апоВ и апоА формируют разные по составу и функции классы ЛП. апоВ и поА не присутствуют вместе в длительно циркулирующих ЛП частицах.Генетические нарушения синтеза этих апопротеинов являются причиной нарушения афферентного и эфферентного транспорта липидовв. АпоВ является белком богатых триглицеридами ЛП частиц. Не покидает мицеллярный комплекс в процессе превращений ЛПОНП в ЛППП и далее в ЛПНП. Накопление которых в сосудистой стенке является патогенетическим звеном атеросклеротического процесса.

Апобелки Периферические, расположенные на поверхности липопротеидной частицы в значительно меньших количествах. В циркуляторном русле в процессе метаболизма липопротеидов способны перемещаться с поверхности одного липопротеида на другой. Основными представителями периферических а по белков являются апобелки группы C Е. В ыполняют функцию активаторов (С-I, C-II )или ингибиторов ферментов(С-III ), участвующих в метаболизме липопротеидов, или рецепторную функцию (Е ).

Липопротеидные комплексы 1 Хиломикроны Образуются при всасывании в стенке кишечника, содержат около 90% ТГ. В норме сохраняются в крови после еды 8-12 часов 2. ЛПОНП (пре-β)Основная транспортная форма эндогенних ТГ. Содержание ХС 50-60%. 3. ЛПНП (β-ЛП)Транспортируют 2/3 всего ХС. Содержат до 50% ХС. Доставляют ХС в ткани. Обладают атерогенными свойствами. 4. ЛПВП (α-ЛП)Транспортируют ХС из периферических тканей в печень. Содержат до 20% ХС, до 50% белка и около 30% фосфолипидовв. Обладают антиатерогенными свойствами.

Липопротеиды высокой плотности Осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он выводится из организма в составе желчних кислот. Связываются с рецепторами печени и клетками сосудистой стенки посредством а по белков апоА1 и апоА2.

Клиническое значение ЛПНП ЛПНП – основная атерогенная фракция липидовв Повышение ЛПНП – независимый фактор риска возникновения ССЗ Тест выбора при мониторинге липидов- снижающей терапии Первичной профилактики ССЗ Вторичной профилактики ССЗСнижение ЛПНП –основная цель: Первичной профилактики ССЗ Вторичной профилактики ССЗ

Таблица 1 Классификация уровней общего холестерина, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, триглицеридов

Загадочный Lp(а). Относится к минорным липопротеидам, содержание в нормальной сыворотке не превышает 30 мг/дл. Это апо-В-содержащий липопротеид, который содержит особый белок – апо(а). ЛП(а) считается независимым, генетически де- терминированным фактором риска атеросклероза и ИБС. Механизм атерогенного эффекта ЛП(а) в его способности прочно связываться с фибрином, препятствуя фибринолизу и удалению холестерина в фибриновых образованиях.

Нарушение метаболизма липидовв. Понятие дислипопротеидемия или сокращённо дислипидемия охватывает все виды изменений содержания липопротеидов и липидовв в крови в большую или меньшую сторону, а также их соотношений.. Наибольшее клиническое значение имеют гиперлипидемии

Первичные гиперлипидемии. Являются самостоятельным заболеванием или синдромом обусловлены врождёнными или приобретёнными индивидуальными особенностями синтеза ферментов, их активаторов, ингибиторов или рецепторних белков, участвующих в метаболизме липидовв. Наиболее выраженные формы первичних гиперлипидемий передаются по наследству, носят гомозиготный или гетерозиготный характер, обусловлены дефектами генетического аппарата, приводящими к полному отсутствию синтеза или к образованию неполноценних белковых факторов липидного обмена (ферментов, активаторов, ингибиторов, рецепторних белков, а по белков).

Таблица 2 Классификация гиперлипопротеинемий по D. Fredrickson

Таблица 3 Клиническая классификация гиперлипопротеинемий

Таблица 4 Клиническая классификация гиперлипидемий

Таблица 5 Главные причины вторичних дислипидемий и изменения липидовв крови

Таблица 6 Клиническая классификация дислипидемий Украинского научного общества кардиологов (2003) Таблица 6 Клиническая классификация дислипидемий Украинского научного общества кардиологов (2003)

Таблица 7 Факторы риска, которые дополнительно учитывают в качестве критериев для выбора целевого уровня ХС ЛПНП

Таблица 8 Целевые уровни ХС ЛПНП для лечения больних с гиперхолестеринемией в зависимости от категории коронарного риска

Методы исследований показателей липидного обмена. Целью лабораторних исследований является: 1). Установление факта гиперлипидемии, степени её выраженности. 2). Определение типа гиперлипидемии (фенотипирование её). Эти данные необходимы для назначения обоснованних диетических рекомендацой и адекватной гиполипидемической терапии.

Ферментативный метод анализа 1. Высокая специфичность метода. 2. Ферментативные реакции обычно протекают в водной среде, при рН, близкой к нейтральной. 3. Нет необходимости в применении агрессивних реагентов, что позволяет применять эти методики на современних биохимических анализаторах. 4. Улучшаются условия работы лаборантов из-за отсутствия вредних для здоровья реактивов.

Оксидазно – пероксидазный метод. 1-й этап Специфический Окисление определяемого субстрата специфической оксидазой. Субстрат окисляется с образованием Н2О2, содержание которой эквивалентно концентрации определяемого вещества. Так же используются дополнительные ферменты, обеспечивающие проведение основной, специфической реакции(холестерол-эстераза,ТГлипаза и др.)

Определение липопротеидов. В настоящее время используются реагенты фирм (Рош, Хьюман), позволяющие определять Х-ЛПВП непосредственно в пробах сыворотки без предварительного осаждения. Так же проводится прямое определение Х-ЛПНП,а не по содержанию холесте- рина.

Формула Фридвальда. Х-ЛПНП= ОХ - (Х-ЛПВП + Х-ЛПОНП) или подробнее: Х-ЛПНП=ОХ - (Х-ЛПВП + Тгммоль/л /2,22) Для применения этой формулы нам надо определить: ОХ, Х-ЛПВП, и ТГ. Формула применима, если ТГ не превышают 5,5 ммоль/л.

ЛПНП приблизительная оценка расчётным методом. Расчёт ЛПНП базируется на измерении Общего холестерина Холестерина ЛПВП Триглицеридов Каждый показатель подвержен биологическим и аналитическим вариациям Ошибка в расчете ЛПНП может привести к неправильной оценке риска ССЗ у каждого 7-ого пациента

По данным National Cholesterol Education Program (NCEP), 2001 ХС ЛПНП ммоль/л Классификация 2,6Оптимальный. Целевое значение при ИБС и сахарном диабете. 2,6 - 3,2Выше оптимального. Целевое значение при 2 и более факторах риска ИБС. 3,3 - 4,0Погранично высокий. Целевое значение у пациентов, имеющих менее 2 факторов риска ИБС. 4,1- 4,9Высокий 5,0Очень высокий

На сколько приемлема формула Fiedewaldа? Формула Friedewaldа не отвечает требованиям N.E.C.P. для метода определения ЛПНП. Результаты ЛПНП важны для выбора терапии в зависимости от степени риска, выявленного у пациента 0 или 1 факторов риска: ЛПНП < 3,62 ммоль/л 2 или 3 факторов риска: ЛПНП < 2,94 ммоль/л 4 или более факторов риска : ЛПНП < 2,60 ммоль/л Значения, полученные по формуле Friedewld, систематически показывают занижение по сравнению с референтным методом. Т.о. назначенная терапия систематически бывает не адекватной

Точность определения LDL- холестерина по формуле Friedewald National Clinical Ligand Assay Society, Chicago 2004, частота неправильних рассчетов ЛПНП повышается при повышении концентрации триглицеридов в пробе, даже, если их концентрация не превышает 4,56 ммоль/л. 7% ошибок, если триглицериды < 2,28 ммоль/л –25% ошибок, если триглицериды 2,29 -3,42 ммоль/л –39% ошибок, если триглицериды 3,43-4,56 ммоль/л –59% ошибок, если триглицериды 4,57-5,70 ммоль/л

Расчет коэффициента атерогенности по Friedwald, Rifkind) Для приблизительной оценки количества липопротеидов предложен расчетный метод. Ограничения метода : ТГ 4,5 ммоль / л III тип дислипопротеидемии (« флотирующая ») исбетлипопротеидемия ) Коэффициент атерогенности - отношение ХС ЛОНП + ЛНП / ХС ЛВП должен быть меньше 4.

Показатели липидовв с позиции атерогенного риска. Показательоптимальныйпограничныйвысокий Об. Холестериндо 5,2 ммоль/л 5,2 - 6,2 выше 6,2 Х-ЛПВПвыше 1, ,4Менее 1.0 Х-ЛПНПменее 3,43,4 - 4,0 выше 4,0 КАменее 2,62,6 - 3,5 выше 3,5 Триглицеридыменее 1,51,5 - 2,3 выше 2,3

Липидограмма II уровня. 1.О. Холестерин 2.Х-ЛПВП 3.Х-ЛПНП 4.Х-ЛПОНП 5. ФЛ 6. ТГ 7.Апо(А-I) 8.Апо(В) 9. КА 10.Апо(А-I)/Апо(В) 11.О.Х/ФЛ

Определение АпоЛП. Иммунотурбидиметрический метод или метод нефелометрии. По измерению степени (интенсивности) помутнения образующихся иммунних комплексов при взаимодействии исследуемой сыворотки со специфическими антителами к апо-липопротеинам. Реакция происходит в среде фосфатного буфера при нейтральном рН, содержащим от 2 – 4% ПЭГ,который служит для преципитации иммунних комплексов – реакция иммунопреципитации в жидкой фазе. Помутнение измеряют на фотометре при 340 нм или на нефелометре по степени отклонения луча от иммунохимического комплекса, проходящего через коллоидную среду, что соответствует концентрации апо-ЛП.

Где еще определяются липиды? 1). В моче – появление ТГ в моче (липурия) при обширних размозжениях костной и жировой ткани.Тест используется в травматологии для диагностики возможной жировой эмболии. Также при липоидном нефрозе, липиды поступают из почечной ткани. В желчи – для диагностики холестериновой желчно-каменной болезни. Холато/холестериновый коэффициент, т.е. отношение желчних кислот к холестерину-в норме больше 10; снижение его свидетельствует о наклонности к холелитиазу – выпадают кристаллы холестерина, являющиеся основой желчних камней.

Алгоритм диагностики нарушений липидного обмена. I этап Скрининг диагностика Уровень общего холестерина, триглицеридов ( определение в состоянии сытости, натощак)

Алгоритм диагностики нарушений липидного обмена II этап При отклонении уровня ХС и ТГ от N в ту или др. сторону. Липидный спектр липидовграмма I уровня ОХ, ТГ, ХС- ЛПВП,ХС-ЛПНП,ХС-ЛПОНП, Расчет КА ( норма < 3,5)

Алгоритм диагностики нарушений липидного обмена III этап В зависимости от типа липидовграммы Выяснение механизмов первичной или вторичной ГЛП 1 Липидограмма II уровня или дополнительно к ЛГ I уровня определение АроАI, АроВ, фосфолипиды, АроА/ АроВ ( норма >1,1) ОХ/Фл ( норма

Алгоритм диагностики нарушений липидного обмена IV этап При нормальном и повышенном уровне ОХ 1Выявление факторов хронического повреждения эндотелия сосудов. 2 Исключение сопутствующих заболеваний ( СД, поражение паренхимы почек, печени с явлением холестаза,воспалтельный процесс, ожирение, гиперпродукция глюкокортикоидов, гипо- и гипертиреоз). 3 Уровень rh-CRP, гомоцистеина, острофазовые показатели.

Преаналитическая подготовка. Кровь для исследований берут утром, натощак после ч.голодания. Пробы крови нужно брать в одном положении пациентов (лучше сидя). Не допускать стаз крови (более 1 мин. пережимать сосуды) Работать с одним типом пробы крови (капиллярная кровь, сыворотка, плазма) Использовать, один тип антикоагулянта (лучше ЭДТА) Хранить пробы при 0 – 4 градусах не более 5 суток,- 20 не>3 мес. Меняют параметры приём алкоголя(повышение), диета, фаза менструального цикла, гепарин, гемолиз. Определение проводится в динамике в виду индивидуальних особенностей.

Спасибо за внимание!