Антиадренергические ЛС (средства, угнетающие адренергические синапсы) ТЕМА ЛЕКЦИИ: Лектор - Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фарм.ф-та, главный специалист отдела организации клинических исследований ММА им.И.М.Сеченова

Антиадренергические ЛС (Antiadrenergica) ЛС, предупреждающие или снимающие эффект раздражения адренергических (симпатических) нервов. 2 возможности (механизма действия) уменьшить симпатические влияния на исполнительные органы: 1. Влияние на уровне везикул и пресинаптической мембраны (симпатолитики). 2. Воздействие на уровне рецепторов, которое может иметь конкурентный и неконкурентный характер (адреноблокаторы конкурентного и неконкурентного типа действия).

Антиадренергические ЛС (классификация по механизму действия) 1. Симпатолитики Исторически – это первые антиадренергические средства 2. Адреноблокаторы: - Адреноблокаторы, - Адреноблокаторы

Симпатолитики это ЛВ, количество НА, выделяющегося в окончаниях симпатических нервов, и тормозящие таким образом передачу адренергического возбуждения. Симпатолитики обычно не влияют на адренорецепторы Важнейшие представители: Резерпин (Reserpine) – Рауседил (комб.: Адельфан, Кристепин, Трирезид) Гуанетидин (Guanethidine) – Октадин (таб. 0,025), Изобарин, Исмелин Раунатин - Раувазан (таб. 0,001-0,0025), Бретилия тозилат - Орнид

Резерпин – пр.индола, один из 50 алкалоидов корня лианы Rauwolfa Serpentina В Др.Индии (Аюрведа -при укусах змей, бессоннице, АГ) г. – описал немецкий ботаник Леонард Раувольф г. – в IMJ описан антипсихотический и гипотензивный эффект этого корня. 1. В гипотензивных дозах (1-2,5 дмг) – методом пассивной диффузии депонируется в гранулах адренергических везикул Эффект – через 2-3 недели (при в/в – через 2-4 часа), действует до образования новых везикул (2 недели): А. Необратимо вытесняет из везикул НА и ДА ( синтез НА), Б. Тормозит обратный захват НА и ДА везикулами ( содержание), В. НА и ДА в аксоплазме медленно инактивируются МАО, Г. выделение НА в ответ на нервные импульсы - АД, Д. Обладает свойствами миотропного спазмолитика – также АД. 2. В 2-3 раза > дозах: высвобождение ВСЕХ КА (НА, ДА, 5-ГТ) из гранул пресинаптических нервных окончаний: А. Дальнейшее адренергических влияний на ЦНС, сердце, сосуды, хромаффинную ткань надпочечников – V серд. и ОПСС, Б. почечный кровоток - активность ренина в плазме, Б. Оказывает седативное и антипсихотическое (медленное) действие.

Показания к применению резерпина Внутрь - мягкая и умеренная АГ, в т.ч. при тиреотоксикозе В/м и в/в – при гипертоническом кризе (сейчас это не используется). Способ применения и дозы Внутрь в виде таблеток (после еды). Дозы и длительность лечения подбирают индивидуально. Побочное действие Гиперемия (покраснение) слизистых оболочек глаз, кожные высыпания, диспепсия (расстройства пищеварения), брадикардия (редкий пульс), слабость, головокружение, одышка. У пожилых - чувство тревоги, депрессия (до суицида), бессонница, явления паркинсонизма - нарушения координации движений с их объема и тремором (дрожанием). Противопоказания Тяжелые органические заболевания ССС, язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) и 12-перстной кишки, заболевания почек с нарушением функции (ОПН, ХПН). Раунатин – амбулаторное ЛС, сумма алкалоидов раувольфии: резерпин + аймалин (противоаритмик) + йохимбин ( 2 -АБ). При приеме внутрь - слабое гипотензивное и противоаритмическое д-е.

Гуанетидин - стереоструктурный аналог НА («ложный медиатор») Действует также длительно (эффект – через 2-3 дня), ухудшает МЦР в почках, печени и мозге, задерживает Na + и воду (нужны диуретики), «госпитальное» ЛС. Механизмы действия: 1. Как и резерпин - захватывается симпатическими нервными окончаниями с помощью системы реаптейка НА, проникает в везикулы и вытесняет оттуда НА, разрушаемый МАО. 2. Блокирует Са 2+ каналы пресинаптической мембраны – нарушает выделение НА в синаптическую щель. 3. В больших дозах – блокирует Н-ХР вегетативных ганглиев. Показания - тяжелая злокачественная АГ (с мониторингом АД). Побочные эффекты: тяжелый ортостатический коллапс (у пожилых в жару, с алкоголем, с физич.нагрузкой) – надо лежать 2-3 ч. после приема внутрь; головокружение; желудочной секреции; парасимпатического тонуса (миоз, бронхоспазм, брадикардия, понос); импотенция. Противопоказания: феохромоцитома ( АД при выброса Адр.), БА, СН, АВБ, ХПН.

- Адреноблокаторы 1. 1, 2 антагонисты и частичные агонисты Дигидроэрготоксин (Редергин), Дигидроэрготамин, Вазобрал 2. Периферические 1, 2 -АБ Фентоламин, Тропафен 3. Центральные 1, 2 -АБ Бутироксан, Пророксан (Пирроксан), Ницерголин (Сермион), Аминазин («абс. литик») АБ Празозин (Адверзутен, Пратсиол) 5. 1 А-АБ Тамсулозин, Альфузозин, Доксазозин и др.

1, 2-АБ и частичные агонисты Алкалоиды спорыньи. Покоящаяся форма (склероций) грибка «маточные рожки» (паразита сырых злаков) содержит «эрголиновые» (фр. еrgot – петушиная шпора) гидрофильные и гидрофобные алкалоиды, производные d-лизергиновой кислоты (6-метилэрголин): З вида : А. Гидрофильные (эргометрин) – стимулятор миометрия. Б. Гидрофобные (эрготамин, эргокристин и др.) – угнетают сосудодвигательный центр + блокируют рецепторы триптамина (коронароспазм, брадикардия, синдром Рейно – спазм сосудов конечностей и кишечника). В. Дигидрированные алкалоиды (по D-кольцу лизергиновой кислоты: дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин) – становятся более сильными -АБ + теряют нежелательные кардиоваскулярные эффекты (Генри Дейл, 1906 г.)

1, 2-АБ Фентоламин – производное имидазола: 1. Блокатор 1, 2 -адренорецепторов артерий и вен. 2. Активатор пресинаптических D 2 и 5-ГТ 1А рецепторов – выделения НА, угнетение сосудодвигательного центра. 3. Блокатор пресинаптических 2-адренорецепторов – выделения НА, его нейронального и экстранейронального реаптейка, стимуляция -адренорецепторов (тахикардия, стимуляция синтеза ренина). Снижает тонус артерий и прекапиллярных сфинктеров МЦР. В больших дозах – снижает АД по ортостатическому (постуральному) типу: в 2 раза больше в вертикальном положении, чем в горизонтальном (при резком подъеме – коллапс с потерей сознания). Применение: болезнь Рейно (облитерирующий эндартериит) Побочное действие: может выделение НА (тахикардия).

1-АБ (не влияют на пресинаптические 2-АР) Празозин - 1. Селективный (1000:1) постсинаптический 1 -блокатор + 2. Ингибитор ФДЭ ( цАМФ) – миотропный спазмолитик пред- и постнагрузку, антиагрегант, ЛПНП, ХС и ТГ + 3. Блокатор 1А-АР мочеиспускательных путей (у мужчин). Гипотензия – через 2-3 часа, при первом приеме – «эффект первой дозы» (ортостаз), эффект длится часа. Через 3-4 дня – ранняя толерантность (через 7-14 дней – поздняя) к гипотензивному эффекту (ухудшает почечный кровоток). Применение: 1. Аденома простаты – для расслабления гладких мышц шейки мочевого пузыря, pars prostatica мочеиспускательного канала и капсулы простаты (но лучше – селективные 1А-АБ). 2. Лечение АГ.

-адреноблокаторы I. Неселективные 1 2 –блокаторы (в скобках – относительная «сила» блокатора - степень 1 блокады) 1. Без ССА (урежают ЧСС) Пропранолол (1) – гипот., а/ангин., а/аритмич. – англ. фармаколог Джеймс Уайт Блэк, 1964 г. (Нобелевская премия – 1988 г.) Тимолол (6,0) + синтез внутриглазн.жидкости Соталол (0,3) 2. С ССА (частичные 2 -агонисты, не урежают ЧСС) Пиндолол (6,0) + самая сильная ССА Подчеркнуты – Жизненно Важные ЛС, зарегистрированные в РФ,

-адреноблокаторы II. Селективные 1 - блокаторы 1. Без ССА (урежают ЧСС) - более селективны: Бисопролол (10,3), Небиволол (max.селективн.) – Небилет + синтез NO Атенолол (1,0) – действует несколько суток, можно при ХПН, Метопролол (1,0) – действует несколько часов, Эсмолол (0,02) 2. С ССА (не урежают ЧСС) - менее селективны: Целипролол (9,4) + вазодилататор, можно при ХПН, Ацебутолол (0,3)

Эффекты -адреноблокаторов: Блокада 1 -адренорецепторов: Уменьшение частоты и силы сердечных сокращений (уменьшение потребности миокарда в кислороде). Блокада 2 -адренорецепторов: Повышение тонуса неповрежденных коронарных сосудов - перераспределение крови в пользу ишемизированых участков Vertae !

Блокада 2 -адренорецепторов: Повышение тонуса неповрежденных коронарных сосудов - перераспределение крови в пользу ишемизированых участков 2 -блокаторы

Фармакодинамика -блокаторов 1. АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ - Блокада 1 -рецепторов сердца: - Ускорение выходящего тока К + -Угнетение входящего тока Са ++

АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ББ: ЭРП АВУ и ЧСС 2. АНТИАНГИНАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ ББ: частоты и силы СС потребности миокарда в О2 повышение толерантности к физической нагрузке Доп.эффект - коррекция тахисистолического действия хинидина

Результаты скрининга наиболее эффективного антиангинального препарата при разовом приеме Данные программы КИАП ИД - изосорбида динитрат, НФ - нифедипин, ПР - пропранолол Самыми эффективными оказались: Нитрозовазодилататоры (И-Д)– у 67% больных; Антагонисты кальция (нифедипин)– у 56%; Бета-блокаторы – у 27% больных (Пропранолол).

3. Гипотензивный эффект ББ сердечного выброса активности ренина плазмы ангиотензина II активность сосудодвигательного центра и симпатические влияния на сердце и сосуды влияние катехоламинов на β 2 -АР (пресинаптические) выделение НА сердечного выбросавосстановление барорецепторного депрессорного рефлекса (который нарушен у гипертоников) седативное действие

Применение -блокаторов 1. Артериальная гипертензия 2. Ишемическая болезнь и ХЗСН 3. Наджелудочковые аритмии -Мерцание и трепетание предсердий, наджелудочковые тахикардии (замедление ритма желудочков) -Профилактика АВ-узловой реципрокной тахикардии и АВ-тахикардии при синдроме WPW 4. Желудочковые аритмии -Желудочковая экстрасистолия, пробежки ЖТ -Желудочковые аритмии при синдроме удлиненного QT -У постинфарктных больных с целью снижения риска фибрилляции (мерцания) желудочков и ВКС 5. Тремор (являются допингом. Запрещены ВАДА с г.)

ВАДА* (ББ запрещены с ) Бета-блокаторы запрещены на соревнованиях в следующих видах спорта: Аэронавтика (FAI) Стрельба из лука (FITA, IPC) (также запрещены вне соревнований) Автоспорт (FIA) Бильярдный спорт (WCBS) Бобслей (FIBT) Петанк (CMSВ, IPC) Бридж (FMB) Керлинг (WCF) Гимнастика (FIG) Мотоспорт (FIM) Современное пятиборье (UIPM) для дисциплин, включающих стрельбу Боулинг (FIQ) Парусный спорт (ISAF) (только в матчевых гонках) Стрельба (ISSF, IPC) (также запрещены вне соревнований) Лыжный спорт/сноуборд (FIS) (прыжки на лыжах с трамплина, фристайл, сноуборд) Борьба (FILA) Запрещены (список не является исчерпывающим): альпренолол атенолол ацебутолол бетаксолол бисопролол бунолол карведиол картеолол лабеталол левобунолол метипранолол метопролол надолол окспренолол пиндолол пропанолол соталол тимолол целипролол эсмолол * -ВСЕМИРНОЕ АНТИДОПИНГНОВОЕ АГЕНТСТВО, 2007

Побочные эффекты ББ 1. Кардиальные -Гипотензия -Брадиаритмии (синусовая брадикардия, СА-блокада, АВ-блокада) < 50уд/мин -Прогрессирование НК -Синдром отмены (тахикардия, аритмия, гипотония, ишемия). 2. Внесердечные -Усугубление бронхообструкции -Синдром Рейно - риска гипокалиемии при сахарном диабете I типа - качества жизни на 13%: умственной работоспособности и импотенция (при этом продолжительность жизни – до 25 лет при АД со 140/90 до 115/75)

Пропранолол - Propranolol Показания: аритмии, АГ, ИБС, гипертрофическая кардиомиопатия, миокардиодистрофия, нейроциркуляторная дистония, тиреотоксикоз, цирроз печени, абстинентный синдром, мигрень (профилактика), слабость родовой деятельности. Противопоказания: больным с синусовой брадикардией, неполной или полной АВ-блокадой, при выраженной право- и левожелудочковой СН, при БА и склонности к бронхоспазмам, сахарном диабете с кетоацидозом, беременности, нарушениях МЦР. Нежелательно назначать пропранолол при спастическом колите. Осторожность нужна при одновременном применении гипогликемических (понижающих уровень сахара в крови) средств (опасность гипогликемии /снижения уровня сахара в крови ниже нормы/). У больных СД лечение должно проводиться под контролем содержания глюкозы в крови. Побочное действие - в виде тошноты, рвоты, диареи, брадикардии, слабости, головокружений; аллергические реакции (кожный зуд), бронхоспазм. Возможны явления депрессии (подавленности).

Меры предосторожности - при инфаркте миокарда, нарушении функции печени и почек. Способ применения и дозы Обычно внутрь (независимо от времени приема пищи). Начинают (у взрослых) с дозы 20 мг (0,02 г) 3-4 раза в день. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости постепенно повышают дозу на мг в сутки (с промежутками 3-4 дня) до обшей дозы мг в сутки (в отдельных случаях до 640 мг) с назначением равными дозами в 3-4 приема. Отмену препарата производят постепенно. Условия хранения Список Б. В защищенном от света месте. Срок годности табл. : 5 лет Форма выпуска Таблетки по 0,01 и 0,04 г (10 и 40 мг); 0,25% раствор в ампулах по 1 мл.

α и β-адреноблокаторы «Гибридные адреноблокаторы», β1, β2, α1-АБ, (β>α) Карведилол (10) - Дилатренд - β1, β2, α1-АБ + БКК Классиф. ВКНЦ – неселективный ББ без ВСА (в а/аритмических дозах) Эффективнее пропранолола при АГ, ИБС и СН Лабеталол (Трандат) – β1, α1-АБ + β2-АМ Слабее пропранолола в 5-18 раз, слабее фентоламина в 2-7 раз Проксодолол β1, β2, α1-АБ + миотропный спазмолитик При АГ, ИБС, глаукоме. Противопоказан при СН Урапидил (Эбрантил) - β1, β2, α1-АБ + α2-АМ + 5-ГТ 1А -М При АГ и СН

Карведилол - Carvedilol Показания: АГ, ИБС, ХСН. Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная СН (IV ФК), выраженная брадикардия, AV блокада II-III степени, синоатриальная блокада, синдром слабости синусного узла, шок, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, тяжелые поражения печени, беременность, кормление грудью (на период лечения необходим отказ от грудного вскармливания), детский и юношеский возраст (до 18 лет). Побочное действие: головокружение, головная боль, слабость, синкопальные состояния (редко и, как правило, только в начале лечения), расстройства сна, депрессия, парестезии, брадикардия, нарушение AV проводимости, постуральная гипертония, отеки, ухудшение периферического кровообращения, прогрессирование сердечной недостаточности, острая почечная недостаточность, заложенность носа, бронхоспастические реакции, тошнота, боли в животе, диарея, обстипация, рвота, боли в конечностях, ксерофтальмия, повышение уровня трансаминаз в крови, тромбоцитопения, лейкопения, гипергликемия, увеличение массы тела, кожные аллергические высыпания. Взаимодействие: с сердечными гликозидами или дилтиаземом - возможно замедление AV проводимости. Увеличивает содержание дигоксина в сыворотке крови. Анестетики усиливают отрицательный инотропный и гипотензивный эффекты карведилола. Фенобарбитал, рифампицин ускоряют метаболизм и снижают концентрацию в плазме. Диуретики и ингибиторы АПФ потенцируют гипотонию. Несовместим с в/в введением антагонистов кальция.

Меры предосторожности: с осторожностью следует применять у лиц пожилого возраста (назначаются половинные дозы), при сахарном диабете (маскирует клинические проявления гипогликемии), недавнем ухудшении течения сердечной недостаточности. Во всех случаях лечение начинают низкими дозами с последующим медленным подбором их до эффективной. При прогрессировании сердечной недостаточности на фоне лечения рекомендуется увеличить дозу диуретиков, а при почечной недостаточности дозу регулируют в зависимости от функционального состояния почек. Для предотвращения развития синдрома отмены дозу следует снижать постепенно. При комбинированной терапии сердечной недостаточности в случае выраженного понижения АД рекомендуется первоначально снизить дозу диуретиков или ингибиторов АПФ. В период лечения исключается употребление алкоголя. С осторожностью назначают пациентам, работа которых связана с необходимостью повышенного внимания и скорости реакции. Способ применения и дозы: Внутрь. При артериальной гипертензии мг 1 раз в сутки (начальная доза в первые 2 суток может составлять 12,5 мг), при стенокардии - по мг 2 раза/сутки, при хронической сердечной недостаточности - по 12,5-25 мг 2 раза/сутки (максимально - до 100 мг/сут).