Лекция 2 Общая фармакология 1. Пути введения лекарственных средств в организм. 2. Взаимодействие лекарственных средств с клетками и тканями. 3. Типы реакций живых систем на лекарственные вещества 4. Типы действия лекарственных средств. 5. Виды действия лекарственных веществ. Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии

Фармакология (от греч. pharmacon – лекарство, яд; и logos – учение) – это наука о взаимодействии лекарственных веществ с биологическими системами. Задачи фармакологии - 1. Создание и обоснование рационального применения новых лекарственных средств. 2. Изучение новых свойств уже известных лекарственных препаратов. «Процесс взаимодействия ЛВ с организмом»

Место фармакологии среди других медицинских наук Теоретические дисциплины Клинические дисциплины Фармакология

1. Теоретическая 2. Экспериментальная 3. Клиническая 4. Фармакоэпидемиология ФАРМАКОЛОГИЯ

1. Теоретическая 2. Экспериментальная ФАРМАКОЛОГИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ (изучают на 3 и 4 курсе) +

1. Общая 2. Частная ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ +

1. Фармакокинетика 2. Фармакодинамика 3. Фармакогенетика 4. Хронофармакология ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакокинетика - это раздел общей фармакологии, изучающий процессы всасывания, транспорта, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. «Судьба лекарства в организме» - это то, что организм делает с лекарством.

«ЛЕКАРСТВО» - устаревший термин Фармакологическое средство - это вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний. Лекарственное вещество - ФС (индивидуальное, химическое соединение или БАВ), которое может быть использовано для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, для предупреждения беременности или ведения родов. (Например - ацетилсалициловая кислота)

Лекарственное средство - это ЛВ (basis) или несколько лекарственных веществ (adjuvans) в определенной дозе, и с определенными вспомогательными компонентами (сorrigens, constituens) (Например: Аспирин) Лекарственная форма - это агрегатное состояние ЛС, при котором достигается необходимый лечебный эффект «Все есть яд, и все есть лекарство. Все определяет доза».

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ 1. Твердые - порошки, таблетки, драже, капсулы, спансулы, саше и др. 2. Мягкие - мази, гели, пасты, пластыри, пилюли, свечи, оподельдоки и др. 3. Жидкие - капли, растворы, настои, отвары, настойки, экстракты, эмульсии, суспензии, коллоиды, аэрозоли и др. 4. Газообразные - газы, пары, дымы и др.

«Каждый препарат имеет номер гос.регистрации» Лекарственный препарат - это ЛС в определенной ЛФ от определенного производителя (Таблетки Аспирина по 500 мг фирмы Байер)

НАЗВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1. Химическое название - отражает состав и структуру ЛВ. (например: 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота) 2. Международное непатентованное название (МНН, International Nonproprietary Name, INN, генерическое) - это название лекарственного вещества, рекомендованное ВОЗ, принятое для идентификации по принадлежности к определенной фармакологической группе и с целью избежать предвзятость и путаницу. Как правило, отражает химическое строение лекарственного вещества, например: ацетилсалициловая кислота. 3. Патентованное коммерческое название (Brand name). Оно присваивается фармацевтическими фирмами, производящими данный конкретный лекарственный препарат и может являться их коммерческой собственностью (торговой маркой), охраняемой патентом.

1. Пути введения ЛВ в организм Пути введения разделяют на: энтеральные (через ЖКТ) парентеральные (минуя ЖКТ). Путь введения определяет: скорость наступления фарм. эффекта его величину продолжительность характер фармакологического эффекта.

I. Энтеральные пути введения К энтеральным (от греч. ento – внутри и enteron – кишка) путям введения относятся: 1.Через рот (внутрь, пероральный, per os); 2.На слизистую полости рта (трансбуккальный) - лингвально, сублингвально, буккально, дентально 3.Через прямую кишку (ректальный, per rectum).

1. Введение ЛС через рот (перорально) - самый простой и удобный способ, он не требует стерильности препарата и специально обученного персонала. Всасывание ЛВ, имеющих кислый характер начинается уже в желудке (барбитуратов, кислоты ацетилсалициловой и др.), но большинство лекарственных веществ всасывается в кровь в тонком кишечнике, где имеется большая всасывающая поверхность и интенсивное кровоснабжение. «Кислые лекарственные вещества – лучше всасываются в кислой среде желудка»

Приём внутрь зависим от многих факторов: - приём пищи; - одновременный приём других препаратов, усиливающих перистальтику; - разрушение препарата в кишечнике; - задержка препарата в пищеводе. Лучше всего принимать препараты внутрь - в положении сидя и запивая 3-4 глотками воды.

Пероральный путь введения недоступен: - при нарушении акта глотания, - при упорной рвоте, - в бессознательном состоянии, - в раннем детском возрасте, - при отказе больного принимать лекарства и т.д. В этих случаях введение лекарственных средств и/или питательных растворов осуществляется по тонкому желудочному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или в 12-перстную кишку.

Ограничения для приема внутрь Воздействие пищеварительных соков и ферментов, которые могут его разрушить. Поэтому препараты белковой структуры перорально не принимаются. Чтобы избежать разрушающего действия хлористоводородной кислоты, лекарственные формы для перорального применения (таблетки, капсулы) имеют специальные кислоторезистентные покрытия. Они проходят через желудок и растворяются только в тонком кишечнике (кишечно-растворимые формы).

2. Введение на язык (лингвально), под язык (сублингвально) и за щеку (трансбуккально) - также просты и доступны для больного. Вследствие богатого кровоснабжения слизистой оболочки полости рта, всасывание лекарственных веществ происходит довольно быстро. Препараты, назначенные таким путем, не подвергаются воздействию пищеварительных ферментов и хлористо-водородной кислоты. После всасывания в кровь они поступают в общий кровоток, минуя печень.

Действие лекарственных веществ при таком пути введения развивается очень быстро (иногда через 1-2 минуты), что позволяет использовать его при неотложных состояниях. Таким путем вводят некоторые анальгетики (Нимулид ЛТ), средства от поноса, и сердечно- сосудистые препараты (Нитроглицерин). Из-за ограниченной поверхности всасывания эффективно использовать этот путь введения можно только для веществ с высокой способностью к быстрому и полному проникновению через клеточные мембраны.

3. Введение в прямую кишку (ректально) используется: - когда недоступен пероральный путь, - лекарственное вещество обладает неприятным вкусом и запахом, - ЛВ разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрии и проктологии. Из прямой кишки лекарственные вещества всасываются медленно, зато поступают в общий кровоток, частично минуя печень.

Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах, объемом до 50 мл. ЛВ, раздражающие слизистую оболочку прямой кишки предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания. Для очистительных клизм используется холодная вода. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и полисахаридной структуры (не всасываются из толстого кишечника).

II. Парэнтеральные пути введения К парентеральным путям введения относится: 1.Местно - на кожу, слизистые и зубы (кроме ЖКТ) 2.Ингаляционно - в дыхательные пути 3.Инъекционно - 1.В мягкие и твердые ткани. 2.В сосудистые системы (вены, артерии, ЛУ). 3.Внутрикожно и подкожно. 4.Около/над/под твердую и мягкую. оболочки мозга и оболочку нервов. 5.В естественные и патологические полости. 4.Электро-, и фонофорез

Внутривенный, а также внутриартериальный способ применяют при введении препаратов, не всасывающихся в кишечнике или обладающих сильным раздражающим свойством на его слизистую; препараты, быстро разрушающиеся, которые можно вводить длительно путем инфузии, обеспечивая тем самым их стабильную концентрацию в крови. Таким способом достигается немедленный эффект; причем 100% введенного лекарства, попадая в системное кровообращение, достигает тканей и рецепторов.

Внутривенный способ позволяет дозировать поступление лекарства, облегчает введение больших объёмов и раздражающих слизистую веществ, если они растворимы в воде и не оказывают повреждающего действия на эндотелий сосудов. Однако при таком способе введения лекарств увеличен риск побочных эффектов. Такой способ введения непригоден для масляных или нерастворимых в воде лекарств.

Во избежание токсического эффекта или аллергических реакций, введение лекарственных веществ в вену следует производить медленно - до 1-5 мл/мин (часто после предварительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы). Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Такое введение в большой (стартовой) дозе называется болюсным.

Обычно введение осуществляют в два этапа: вначале вводится пробная доза (примерно 0,1 мл) и, лишь убедившись в достаточной переносимости препарата, через 2-3 мин вводят остальное количество, общим объемом до 20 мл. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения. Последняя обычно составляет капель в минуту, что соответствует примерно 1-3 мл раствора.

Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в просвет вены раздражающих веществ (спирт-новокаиновой смеси) приводит к склерозирующему сращению стенок вены, например - при варикозном их расширении. Внутривенный путь введения обычно используется при оказании неотложной медицинской помощи, но может применяться планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно. Этот путь введения часто осложняется попаданием крови за стенку сосуда и образованием гематом.

2. Внутриартериальный путь. Введение лекарственного вещества в артерию, питающую кровью определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты, а также антибиотики. 3. Внутримышечный путь. Лекарственные вещества вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы, а также в мышцы передне-наружной поверхности бедра, задней поверхности плеча, прямые мышцы живота и в подлопаточную область. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови. Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта – эмульсии и суспензии.

4. Подкожный путь. Из подкожной клетчатки лекарственные вещества в кровь всасываются несколько медленнее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение в подкожной клетчатке несколько меньше. Подкожно вводят водные растворы (быстро – до 2 мл, медленно - до нескольких литров в сутки), газы (кислород), эмульсии, суспензии. Обычно для инъекции используется околопупочная область. В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы имплантируются в межлопаточную область.

Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы, поскольку в подкожной клетчатке находится большое количество чувствительных рецепторов. Внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное и подкожное введение требуют стерильных лекарственных форм и осуществляются квалифицированным медицин- ским персоналом

5. Ингаляционный путь (от лат. inhalare – вдыхать). Таким путем вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли, и воздушные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Этот путь введения широко применяют в анестезиологии.

6. Трансдермальный путь. В этом случае лекарственные вещества в форме гелей, мазей или пластырей наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь и оказывают местное или резорбтивное действие. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную концентрацию лекарственного вещества в крови (нитроглицерин часов). Для улучшения всасывания может использоваться фонофорез или электрофорез.

7. Введение лекарственных веществ под оболочки мозга используется для специальных видов обезболивания (перидуральная спинномозговая анестезия) и введения антибиотиков при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга. Здесь особенно важно соблюдать стерильность и применять препараты, полностью лишенные раздражающих свойств.

Лекарственные вещества можно вводить так же: 8. Внутрибрюшинно, 9. Внутриплеврально, 10. В тело и в просвет органа (введение стимуляторов мускулатуры матки в тело матки, кардиотонических средств в сердце), 11. На слизистую оболочку носа. 12. На слизистую оболочку глаза. 13. В полость суставной сумки (например, введение гидрокортизона при ревматоидном артрите).

Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств и механизмы их действия. II. Взаимодействие лекарственных средств с клетками и тканями. С давних пор было замечено, что живые организмы по разному реагируют на различные вводимые в них вещества. Долгое время не существовало объяснений этим разнообразным реакциям, а в науке господствовали воззрения, что внутри живых организмов нет специфических «органов чувств», способных распознать то или иное соединение.

Механизм действия лекарственных средств – это лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток. Под влиянием лекарственного вещества в организме изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

Различают два вида действия лекарств – 1. Местное (возникает на месте его приложения) и 2. Резорбтивное (действие всосав- шегося в кровь и поступившего в ткани лекарства).

И местное и резорбтивное действие может быть: прямым (на месте непосредствен- ного контакта с тканью), и, рефлекторным (влияние лекарств на рецепторы).

«МИШЕНИ» ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1. Биомембраны и ионные каналы 2. Рецепторы (вне-, и внутри клетки) 3. Ферментные системы 4. Внутриклеточные метаболиты 5. Межклеточные вещества 6. Возбудители инфекционных и паразитарных заболеваний 7. Токсины и яды

Действие на специфические рецепторы Рецепторы - макромолекулярные структуры, избирательно чувствитель- ные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов - антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В 1-м случае ЛВ конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества- агониста или естественного медиатора.

Выделяют 4 типа рецепторов :

А. Рецепторы, меняющие число и активность ионных каналов (н-х/р, ГАМКа-рецепторы, глутаматные рецеп- торы). Р ИОНЫ

Б. Рецепторы, прямо связанные с тирозинкиназой (инсулин, колониестиму- лирующие факторы роста) Тирозинкиназа Фосфорили- рование Р

В. Опосредованное (через G-белки) влияние ни ионные каналы и на активность ферментов, регулирующих образование вторичных мессенджеров - цАМФ, цГМФ, инозитол-3-фосфата и диацил-глицерола (м-х/р, альфа-1, 2, бета -1, 2 и 3 адренорецепторы)

Р Вторичные мессенджеры: Кальций, ц-АМФ, ц-ГМФ, И-3-Ф, ДАГ Ф G G ИОНЫ

Г. Влияние на транскрипцию ДНК (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны) и-РНК ЯДРО

Известно более 70 подтипов более чем 20 известных типов рецепторов Новые - PPAR-рецепторы (рецепторы активации пролиферации пероксисом)

1.Адренорецепторы – 9 подтипов (альфа-1А,В,С; альфа-2А,В,С; бета-1,2,3) 2.Холинорецепторы – 6 подтипов (М-1,2,3,4; Н-мышечного и нейронального типа) 3.Опиатные рецепторы – 3 подтипа (мю, дельта, каппа) 4.Аденозиновые рецепторы – 4 подтипа (А1, А2а, А2в, А3) 5.Пуриновые рецепторы – 5 подтипов (Р2х, Р2y, Р2z, Р2т, Р2u) 6.Ангиотензиновые рецепторы – 2 подтипа (АТ1, АТ2) 7.Брадикининовые рецепторы – 2 подтипа (В1, В2) 8.ГАМК-рецепторы – 3 подтипа (GABAa, GABAb, GABAc) 9.Гистаминовые рецепторы – 3 подтипа (Н1,2,3) 10.Дофаминовые рецепторы – 5 подтипов (D1,2,3,4,5) 11.Лейкотриеновые рецепторы – 3 подтипа (LTB4, LTC4, LTD4) 12.Простаноидные рецепторы – 7 подтипов (DP, FP, IP, TP, EP1, EP2, EP3) 13.Рецепторы возбуждающих аминокислот – 3 подтипа (NMDA, AMPA, каинатные) 14.Рецепторы нейропептида Y – 2 подтипа (Y1, Y2) 15.Рецепторы предсердного натрийуретического пептида – 2 подтипа (ANPA, ANPB) 16.Серотониновые рецепторы – 7 подтипов (5-HT1(a-f), 5-HT2 (a-c), 5-HT3, 5- HT4, 5-HT5(a-b), 5-HT6, 5-HT7) 17.Холецистокининовые рецепторы – 2 подтипа (CCКа, ССКв) 18.Глициновые рецепторы – 1 подтип (?)

Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов и электрический потенциал. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Ионные каналы - участки биологических мембран, способные селективно пропускать ионы. Ионный канал может существовать в двух состояниях - открытом (1) и закрытом (2) 1 2

ТРАНСПОРТ ИОНОВ ПО ИОННЫМ КАНАЛАМ I. Пассивный ионный транспорт - диффузия ионов под действием электрохимического потенциала без потребления метаболической энергии II. Активный ионный транспорт (ионный насос) - перекачка ионов из менее концентрированного раствора в более концентрированный с затратой энергии, высвобождаемой при гидролизе АТФ. 1 2 АТФ

Пассивный и активный транспорт проходят в разных видах каналов: 1. Процессы активного и пассивного транспорта имеют различную температурную зависимость: Пассивный транспорт (максимальная активность открытых каналов) не зависит от температуры. Активный транспорт (химическая реакция), ускоряется с повышением температуры. 2. Ингибиторы активного ионного транспорта (сердечные гликозиды) не влияют на пассивные ионные токи. 3. Ингибиторы пассивного ионного транспорта натрия (тетродотоксин и сакситоксин) не влияют на активный транспорт в Na +, K + -насосе.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ ИОННОГО КАНАЛА 1. Воротный механизм - регулятор кинетики переноса ионов Регулируется - 1. Воротными токами (изменением потенциала) 2. Ионами кальция 3. Химическим путем - химические (лекарственные) вещества - в синапсе. 2. Селективный фильтр - определяет специфичность канала для определенных ионов Регулируется - 1. Строением 2. Размерами

Натриевый канал ПОКОЯ АКТИВАЦИИ ИНАКТИВАЦИИ Состояния Канал закрыт Канал открыт Канал закрыт hh h m mm h, m - независимые подвижные диполи (ворота)

Фармакологическая регуляция - местными анестетиками, антиаритмическими, противоэпилептическими средствами.

Калиевые (8 типов) и хлорные (4 типа) каналы 1. Имеет вид воронки диаметром 0,8 нм 2. Фильтр для гидратированных ионов калия и хлора - сужение диаметром 0,3 нм. 3. Воротный механизм локализован на внутренней стороне мембраны

Кальциевые каналы Свойства кальциевых каналов (макромолекулярные белки): 1. Каждый канал пропускает 30 тыс. ионов кальция за 1 сек. 2. Относительно селективны (пропускают ионы натрия, бария, стронция, водорода) 3. Диаметр пор каналов - 0,3 - 0,5 нм 4. Вход ионов кальция по каналам после деполяризации мембраны проходит медленнее, чем вход ионов натрия, поэтому кальциевые каналы называются «потенциалзависимыми медленными» каналами. Натриевые каналы - «потенциалзависимые быстрые» каналы». 5. Регуляторы каналов - ионы кобальта, марганца, никеля, лекарственные средства (антагонисты кальция).

Кальциевые каналы - 3 типа Т - тип каналов - миокард, гладкая мускулатура сосудов. Быстро инактивируются, ток кальция через них - незначительный. N - тип каналов - в мембранах нейронов L - тип каналов - миокард, гладкая мускулатура сосудов. Медленно инактивируются, через них в цитоплазму клеток проникает большая часть ионов кальция. Чувствительны к действию антагонистов кальция. L-каналы состоят из 5 субъединиц - 1, 2,, и. Канал образует 1 - субъединица, имеющая рецепторы для антагонистов кальция. Остальные 4 суъединицы - стабилизаторы работы 1 - субъединицы

АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ ИОНОВ Система активного транспорта включает: 1. АТФ-азу 2. Ионофор - мембранный белок, один из компонентов которого (субъединица) подвергается промежуточному фосфорилированию при помощи АТФ.

АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ ИОНОВ 1. Натрий-калиевый насос (Na +, K + -АТФ-аза) - переносит Na (3 иона) наружу, K (2) внутрь клетки Присутствует во всех клетках, регулирует потенциал действия, регулируется ионами Mg, блокируется CГ 2. Кальциевый насос (Са ++ -АТФ-аза) - переносит кальций из клетки наружу или внутрь саркоплазматического ретикулума Присутствует в митохондриях клеток и в саркоплазматическом ретикулуме миоцитов, регулирует содержание кальция в цитоплазме, процесс генерации потенциала действия и секрецию медиаторов. Регулируется ионами натрия 3. Протонный насос (H + -АТФ-аза, F 1 -АТФ-аза) Присутствует в митохондриях клеток, в отличие от любых других насосов - синтезирует АТФ.

Прямое химическое взаимодействие. Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.