Антибактериальные средства Шимановский Н.Л., Карева Е.Н., МБФ 2011г.

фагоцитоз

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА – используются для подавления жизнедеятельности МО в тканях и средах больного, а также для подавления роста клеток опухолей.

I.Противомикробные средства. ХТ средства (избирательные в отношении МО) 1)антибактериальные 2)противоспирохетозные 3)противопротозойные 4)противогрибковые 5)противовирусные 1906-П.Эрлих разработал теорию избирательной токсичности 1929-А.Флеминг открыл пенициллин 1942-З.В.Ермольева получила первый отечественный пенициллин

АБП - самая многочисленная группа ЛС. 20% от всех ЛС, применяемых в клинической практике. В России - более 30 различных групп АБ, число препаратов (без учета дженериков) более 200.

Более 50% заболеваний носит инфекционный характер. адекватная ХТ позволяет в 3- 4 раза снизить частоту инфекционных осложнений, необходимость повторных хирургических санаций, и т.д.

АБП (по источнику получения) 1.природные (собственно АБ, например пенициллин),пенициллин 2.полусинтетические (амоксициллин или цефазолин)амоксициллинцефазолин 3.синтетические (сульфаниламиды, нитрофураны, ФХ).сульфаниламиды нитрофураны

По химическому строению 1.Бета-лактамные : пенициллины - цефалоспорины - карбапенемы - монобактамы. 2.Аминогликозиды 3.Тетрациклины 4.Макролиды 5.Фторхинолоны 6.Хлорамфеникол 7.Линкозамиды 8.Гликопептиды 9.Рифамицины 10.Полимиксины 11.Фосфомицин

По характеру антибактериального действия 1.Бактериостатические (макролиды, тетрациклины, левомицетин). 1.Бактерицидные (полимиксин, аминогликозиды, все β-лактамы, азитромицин, рифампицин нистатин)

По механизму антибактериального действия 1.нарушение синтеза клеточной стенки β-лактамы карбапенемы Гликопептиды (ванкомицин) (+ азолы)

По механизму антибактериального действия 2. повышение проницаемости цитоплазматической мембраны – поверхностно активные - полимиксины

По механизму антибактериального действия 3. нарушение синтеза белка: А) обратимое связывание с 30 или 50 s рибосом МО – тетрациклины, макролиды

По механизму антибактериального действия 3. нарушение синтеза белка: б) необратимое связывание с 30s рибосом – аминогликозиды

По механизму антибактериального действия 4. Нарушающие метаболизм нуклеиновых кислот: А) блок РНК-полимеразы – рифампицин Б) топоизомеразы - хинолоны

По механизму антибактериального действия 5. Антиметаболиты (блок синтеза фолиевой кислоты) Сульфаниламиды, Триметоприм,

синтез клеточной стенки -лактамы гликопептиды фосфолипиды цитоплазматичек ой мембраны полимиксины РНК- полимераза рифампицин синтез ДНК ДНК-гираза сульфаниламиды фторхинолоны синтез белка (50S ингибиторы) макролиды линкозамиды хлорамфеникол синтез белка (30S ингибиторы) аминогликозиды тетрациклины

Кривые роста бактерий в присутствии бактериостатических и бактерицидных антибиотиков

β-лактамы угнетение синтеза пептидогликана клеточной стенки - ингибирование транспептидазы; + нарушают равновесие между синтезом пептидогликана и его аутолизом

Пептидогликан синтезируется в три этапа в трех различных частях клетки МО (30 ферментов). Пенициллин связывает фермент, который катализирует pentaglycine сшивку. Гр «+» слоев пептидогликана. Гр «-» – 1-2.

Образование ковалентной связи пенициллина с с транспептидазой

Транспептидаза относится к пенициллин связывающим белкам, которые есть у всех МО (St.aureus -4, E.Coli – 7). Связь ковалентная со всеми ПСБ.

Пенициллин связывающий белок

β-лактамы пенициллины цефалоспорины карбапенемы монобактамы

β-лактамы Пенициллины: 1.Природные (бензил-, феноксиметил-) – Гр «-» кокки 2.Полусинтетические (нафциллин) – уст. к пенициллиназе - St. aureus 3.Аминопенициллины (ампициллин, амкоси- ) – Гр «-» 4.ШСД – тикарциллин, пиперациллин – + псевдомонады.

Пенициллин 1928 г Флеминг – 1938 г - системно «Удивительное вещество, выращенное в подкладных суднах и пропущенное через полицию Оксфорда для очистки». 1 суточная доза л среды. 10% Технологии глубинных культур – 1950 г – 150 тонн в месяц

Пролонгированные, или депо-пенициллины (пенициллина прокаин, бензилпенициллина бензатин) - мелкокристаллические сусп., - только в/м. Медленно всасываются, не создают высоких концентраций в крови, плохо проникают через ГЭБ. Бензатина бензилпенициллин - более длительный t 1/2, чем пенициллин прокаина (до 12 сут), его действие продолжается в течение 34 нед. Показания. Лечение и профилактика инфекций, вызванных в-гемолитическим стрептококком (тонзиллит, рожа, скарлатина), профилактика ревматической лихорадки, сифилис (кроме нейросифилиса и врожденного сифилиса).

Лактамные антибиотики составляют основу современной ХТ. Наиболее распространенный механизм формирования резистентности выработка микроорганизмами в-лактамаз (ферментов, разрушающих в- лактамное кольцо). Основные ПЭ аллергические (могут носить перекрестный характер с другими в-лактамами).

Разрушение бета-лактамного кольца пенициллиназой (бета-лактамазой)

Ингибиторы β-лактамазы: клавулановая кислота (+амоксициллин=аугментин) сульбактам тазобактам

Ингибиторозащищенные пенициллины комбинация Повышение активности в отношении пенициллинорезистентного S. aureus, H. influenzae, М. catarrhalis, N. gonorrhoeae, E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., анаэробов, включая B. fragilis. Пиперациллин/тазобактам и тикарциллин/клавуланат обладают антисинегнойной активностью.

Антимикробная активность цефалоспоринов I поколение –цефазолин –цефалексин ограниченный II поколение спектр –цефуроксим преим. Грам(+) III поколение –цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон –цефиксим, цефтибутен широкий спектр Грам(-) и Грам(+) IV поколение –цефепим

Карбапенемы: имипенем и меропенем Наиболее широкий спектр среди всех бета-лактамов Сохраняют активность в отношении МО, резистентных к пенициллинам, цефалоспоринам III-IV, ФХ За 15 лет применения не отмечено существенного увеличения устойчивости Грам(-) бактерий (кроме P.aeruginosa)

Эффективность бета- лактамов выше: 1.Чем меньше тел МО; 2.Чем раньше начало лечения (лог-фаза), 3.Не дей. на внутриклеточные патогены

Антибиотики ингибиторы биосинтеза белка

Классификация макролидов 14- членные 15-членные (азалиды) 16-членные Эритромицин Олеандомицин Рокситромицин Кларитромицин Эритромицин Олеандомицин Рокситромицин Кларитромицин Азитро- мицин Азитро- мицин Спирамицин Мидекамицин Джозамицин Спирамицин Мидекамицин Джозамицин Кетолиды (телитромицин)

Отличительные особенности макролидов Эритромицин –Активность не уступает современным макролидам in vitro. Проблемы биодоступности (лекформа!) и переносимости Рокситромицин (рулид) –Хорошая переносимость Кларитромицин (клацид, фромилид) –Самая высокая активность против Г(+) кокков и H. pylori –Проблемы переносимости Спирамицин (ровамицин) –Безопасность у беременных Джозамицин (вильпрафен), мидекамицин (макропен).

Азалиды: Азитромицин (сумамед) высокая эффективность в отношении Гр «-» кокков, возбудителей атипичных пневмоний (mycoplasma) x100 лучше эритромицина накапливается в фагоцитах – повышение их активности применяется 1 раз в 1-2 дня (более активен)

Макролиды: ПЭ: 1.аллергия 2.Гепатотоксичность Резистетнтность

Антибиотики – конкурентные ингибиторы синтеза фолиевой к-ты

Сульфаниламиды Structural relationship of p-aminobenzoic acid and sulfonamides Sulfonamidep-amino benzoic acid

Статический эффект - сохр. иммунитет Широкий спектр, но Много устойчивых штаммов (ранее - пр. выбора при менингитах и мочевой инфекции) Комбинация:

Синергизм конкурентных ингибиторов

Sites of Sulfonamide and Trimethoprim Inhibition Механизм действия Сульфометоксазол и триметоприма

Показания: 1.Мочевая инфекция 2.Инф. дыхательных путей 3.Кишечные инфекции

Хинолоны и фторхинолоны Нафтиридин Хинолин Хинолоны Фторхинолоны Широкий антимикробный спектр Высокая биодоступность Низкая токсичность Преимущественная активность в отношении Гр- бактерий у всех фторхинолонов –Отличительная особенность новой группы фторхинолонов (моксифлоксацин, левофлоксацин и др.) – повышенная активность в отношении Гр+ микробов, атипичных микроорганизмов и анаэробов F F F

Механизм действия фторхинолонов Фторхинолоны блокируют 2 фермента со строго определенными функциями, блокируя ДНК репликацию. Топоизомераза IV (parC, parE) Фторхинолон ДНК - гираза (gyr A, gyr B)

ДНК- гираза ФХ

Результат блокады ФХ топоизомеразы IV типа

Препараты Ингибирование фермента, ИД 50 мг/л * ДНК-гираза Е.coli KL-16 Топоизомераза тимуса теленка (топоII ) Индекс - ИД 50 топоII:ИД 50 ДНК-гираза Ципрофлоксацин0, Офлоксацин0, Норфлоксацин1, Спарфлоксацин0,39>200>513 Ломефлоксацин0, Активность ФХ в отношении ДНК-гиразы E.coli и топоизомеразы II млекопитающих С.М. Навашин, П.С. Навашин, "Антибиотики и химиотерапия"

ММД ФХ – 2.

стимулируют синтез IL-2 и γIFN ; снижают продукцию про-воспалительных цитокинов Il-1 и TNFα. (цАМФ (ФДЭ) и NF-kappa B, АР-1 + триггерное действие на эукариотический эквивалент бактериальных белков SOS сигнала). ММД ФХ – 3. иммуномодулирующая активность (Stewart et al., 2003).Stewart et al., 2003

У пациентов с тяжёлой пневмонией левофлоксацин вызывает более быстрое снижение уровня ФНОα в плазме, восстановление сатурации кислорода и ЧСС по сравнению с пациентами лечеными цефтриаксоном. Calbo E, Antimicrob Agents Chemother, 2008

АБ и гиразная активность АБ активность + Гр(+) эффект Абсолютно необходимы для бак.транспорта и связывания с гиразой связывание с гиразой Контроль АБ активности, фармакокинетика Фармако- кинетика анаэробная активность контроль активности, Ф/кинетика адаптировано по M.I.Andersson, A.P.MacGowan, 2003.

Основные группы и препараты хинолонов моча системные Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемедиевая кислота Левофлоксацин Спарфлоксацин Ципрофлоксацин Офлоксацин НорфлоксацинПефлоксацинЛомефлоксацин Моксифлоксацин Гатифлоксацин Гемифлоксацин +anaerobe +S.pneumoniae +pseudomonas Entero- bacteriaceae

« ФХ - хорошо проникают в ткани –уровень в ткани легкого в 25 раз превышает концентрацию в крови. В жидкости на поверхности эпителия нижних дыхательных путей и в слизистой околоносовых пазух он накапливается в концентрации в 12 раз большей, чем МИК для S.pneumoniae.

P Ball*, 2003

фторхинолоны Медленное развитие резистентности Отсутствие плазмидной резистентности

вероятность развития резистентности после курса терапии Высокая средняя низкая макролиды и амино- пенициллины защищенные пенициллины, цефалоспорины III и фторхинолоны защищенные пенициллины, цефалоспорины III и фторхинолоны Цефалоспорины II/ Ш

резистентность

Мутация

Перенос генов

Формирование устойчивости (проблема резистентности) Резистентность к антибактериальным препаратам возникает, когда: Была не правильно подобрана ДОЗА препарата Не соблюдалось время приема препарата Не соблюдалась кратность приема препарата Не соблюдалась длительность приема препарата

Антимикробная терапия Цель – эрадикация возбудителя заболевания

при первичном назначении антибактериального лечения основой является эмпирическая терапия, учитывающая характер вероятного возбудителя

АБТ 1.Эмпирическа 2.Направленная 3.Профилактическая

Принцип разумной достаточности Эффективность в отношении предполагаемых возбудителей; Оптимальная доза (создание высоких концентраций препарата в очаге поражения); Достаточный срок.

В многочисленных исследованиях было доказано, что при одних и тех же заболеваниях возбудители одинаковые!!! Например, в 60% случаев возбудителем пневмонии является пневмококк. Поэтому, было введено такое понятие, как СТАНДАРТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Наиболее значимые МО Грам «+» –Стафилококки (Staphylococcus aureus и другие) –Пневмококки (Streptococcus pneumoniae) –Стрептококки Группа А – бета-гемолитические (S.pyogenes) Другие (S.viridans) –Энтерококки (E.faecalis) Грам «-» –Кишечная палочка –Клебсиелла –Гемофильная палочка –Синегнойная палочка

Анатомические предпосылки распространения инфекции в дыхательном тракте S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, group A streptococci Мукоцилиарный барьер обеспечивает стерильность среднего уха, параназальных синусов и легких

Этиология ОБРС Willett et al. J Gen Intern Med 1994;9:38-45

А.Н. Цой, 2003

антимикробная резистентности Str. pneumoniae по результатам PROTEKT US с 2000 по 2004 гг штаммов S. pneumoniae. нарастает распространённость штаммов с комбинацией генов erm(B) и mef(A). Левофлоксацин демонстрировал высокую активность in vitro независимо от генотипа резистености к макролидам. Jenkins SG, Ann Clin Microbiol Antimicrob 2008.

Препаратами выбора в лечении инфекций дыхательных путей являются: Бета-лактамы; Макролиды Респираторные фх

Резистентность МО (пневмококков)

Нижние дыхательные пути частота выделения полирезистентных штаммов S. Pneumoniae при ВБП в некоторых странах составляет >30% и H. Influenzae, продуцирующих beta-lactamase - 12% to 27% Karlowsky J.,2003

Факторы риска выявления резистентных штаммов S.pneumoniae: 1.возраст старше 65 лет, 2.терапия АБ в течение последних 3 месяцев, 3.хронический алкоголизм, 4.иммунодефицитные заболевания, 5.множественные сопутствующие заболевания внутренних органов. Этиологическая значимость P. aeruginosa возрастает при "структурных" заболеваниях легких (бронхоэктазы, муковисцидоз), кахексии, длительном лечении ГК, терапии АБ широкого спектра действия более 7 дней за последний месяц.

Современные рекомендации по антибактериальной терапии острого бактериального синусита у взрослых: Синусит легкого течения Синусит среднетяжелого течения Предшествующая (в течение 1-1,5 мес) антибактериальная терапия НЕТДАНЕТДА «Респираторные» фторхинолоны Амоксициллин/клавуланат Комб. терапия (амоксициллин или клиндамицин + цефиксим) Амоксициллин (амоксициллин/ клавуланат) Цефуроксим аксетил

Исследование высокодозового кратковременного лечения левофлоксацином острого бактериального синусита ВЫВОД: лечение левофлоксацином в дозе 750 мг 5 дней обладает не меньшей эффективностью по сравнению с дозой 500 мг 10 дней. Michael Poole, Otolaryngology-Head and Neck Surgery (2006) 134, Эрадикация n (%) Рецидив n (%) Левофлоксацин 750 (N = 135) b 127 (94,1)8 (5,9) Левофлоксацин 500 (N = 130) 123 (94,6)7 (5,4)

Предпочтительный термин системы органов а Левофлоксацин 750 мг (N = 389) n (%) Левофлоксацин 500 мг (N = 391) (%) 95%-ный ДИ b Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы Головокружение12 (3,1)5(1,3)(-4,0, 0,4) Головная боль18 (4,6)12 (3,1)(-4,4, 1,3) Нарушение со стороны органов ЖКТ Боль в животе4(1,0)10 (2,6)(-0,5, 3,5) Диарея20 (5,1)19 (4,9)(-3,5, 2,9) Диспепсия8 (2,1)8 (2,0)(-2,1, 2,1) Сухость во рту10 (2,6)6(1,5)(-3,2, 1,1) Тошнота с 32 (8,2)17 (4,3)(-7,4, -0,4) Рвота d 14 (3,6)5(1,3)(-4,6, 0,0) Психиатрические нарушения Бессонница11 (2,8)10 (2,6)(-2,7, 2,1) Нарушения, в основе которых лежит развитие устойчивости Кандидоз половых органов3 (0,8)10 (2,6)(-0,1, 3,7) Вторичные термины Реакция в месте процедуры6(1,5)8 (2,0)(-1,5, 2,5) Общее количество пациентов с нежелательными явлениями 155(39,8)135 (34,5)(-12,2, 1,6)

Резистентность короткий срок влияние левофлоксацина и азитромицина на чувствительность орофарингеальной флоры к АБ. 143 здоровых добровольца 71 -левофлоксацин в дозе 750 мг 1 раз в сутки 5 дней 72 -азитромицин в дозе 500 мг в 1 день, затем 250 мг 1 раз в сутки со 2 по 5 день. Nord CE., Curr Med Res Opin 2009.

резистентные стрептококки (S. mitis, S. salivarius, S. Sanguis) 53 из 117 штаммов – гр.азитро 0 из 121 штаммов – гр.лево Nord CE., Curr Med Res Opin 2009

ПЭ антибиотиков 1) влияние на иммунитет 2) химиотерапевтическое действие 3) токсические эффекты на органы и ткани 4) смешанного характера

Влияние на иммунитет аллергия – перекрестная в пределах одной группы препаратов подавление клеточного иммунитета (иммунодепрессанты)

Химиотерапевтическое действие суперинфекция (ШСД) реакция обострения (бактерицидный антибиотик)

Токсические - органотропный эффект Гепатотоксичское действие тетрациклины (также являются хелатообразующими соединениями - связывают Ca2+ в кости – вызывают повышение окостенения, нарушение формирования зубов)

Нефротоксичность · полимиксины · аминогликозиды · цефалоспорины I

Ототоксичность аминогликозиды обратимо действуют на волосковые клетки (также действуют их метаболиты) образуются NO, O2окислительный стрессснижение выделения глутамата (первичного медиатора) корковая глухота (неправильное восприятие звуков)отмена аминогликозидов

Профилактика ПЭ - рациональная антибактериальная терапия: назначать антибиотики ШСД, бактерицидные подбирать оптимальную длительность использования комбинировать препараты

Антимикробные препараты - ЛС, избирательно угнетающие жизнедеятельность бактерий, вирусов, грибов, простейших. в России - 30 групп АБ, > 200 брэндов – то есть: НЕТ «ИДЕАЛЬНОГО» АНТИБИОТИКА (НЯ – 3-12%) Резистентный микроорганизм - Микроорганизм считается резистентным к АБ, если он имеет механизмы резистентности к данному препарату, и при лечении инфекций, вызванных этим возбудителем, нет клинического эффекта от терапии даже при использовании максимальных терапевтических доз АБ. Перекрестная резистентность - резистентность микроорганизма к АМП одного химического класса. Антиинфекционные ЛС Антимикробные ЛС Гельминты, прионы, эктопаразиты и др.

Особенности антибиотиков 1. Мишень-рецептор находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма. 2. Активность антибиотиков не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности).

Условия действия антибиотиков 1) Биологически важная для жизнедеятельности бактерий система должна реагировать на воздействие низких концентраций препарата через определенную точку приложения (наличие «мишени») 2) Антибиотик должен обладать способностью проникать в бактериальную клетку и воздействовать на точку приложения; 3) Антибиотик не должен инактивироваться раньше, чем вступит во взаимодействие с биологически активной системой бактерии. Т D

Принципы рационального назначения антибиотиков (1-5) Компонента «больной» 1. Материал для микробиологической диагностики следует брать до начала лечения. 2. Учет факторов - возраст, переносимость до начала эмпирической терапии

Принципы рационального назначения антибиотиков (2-5) Компонента «микроорганизм» 3. Учет факторов - чувствительность, резистентность, устойчивость, выживаемость

Принципы рационального назначения антибиотиков (3-5) Компонента «врач» 4. Необходимо иметь современную и объективную информацию о препаратах 5. Комплаентность больного, контроль выполнения назначений

Принципы рационального назначения антибиотиков (4-5) Общие принципы 6. Максимальные дозы до полного преодоления болезни; предпочтительный способ введения препаратов парентеральный. Местное и ингаляционное применение антибактериальных препаратов должно быть сведено до минимума. 7. Периодическая замена препаратов недавно созданными или редко назначаемыми (резервными).

Принципы рационального назначения антибиотиков (5-5) Общие принципы 8. Проведение программы циклической замены антибактериального препарата. 9. Комбинированное использование препаратов, к которым развивается устойчивость. 10. Не следует заменять один антибактериальный препарат на другой, к которому существует перекрестная устойчивость.

КЛАССИФИКАЦИЯ АБ (Р. Таушниц) -лактамные антибиотики (бактерицидные) (время-зависимые - D раз., кратность): Пенициллины Природные: бензилпенициллин (натриевая, калиевая, новокаиновая соли), бензициллин (бициллин) - 1, 3, 5, бензатин бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин. Гр « + » Несовместимы с аминогликозидами в 1 шприце, с аллопуринолом – «ампициллиновая» сыпь

Полусинтетические: 1. Изоксазолилпенициллины (пенициллиназостабильные, антистафилококковые): оксациллин 2. Аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин 3. Карбоксипенициллины (антисинегнойные): карбенициллин 4. Уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин 5. Ингибитор-защищенные пенициллины: амоксициллин/клавуланат, (панклав, ранклав и др.) амоксициллин/сульбактам (трифамокс) ампициллин/сульбактам (сультамициллин) Гр « + » Гр « - »

-лактамные антибиотики - Цефалоспорины I поколение Парентеральные Цефазолин – лидер продаж 2005 г. Пероральные Цефалексин Цефадроксил Гр « + » При сочетании с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками возможно повышение риска нефротоксичности (особенно у пациентов с нарушениями функции почек)

II поколение Парентеральные Цефуроксим Пероральные Цефуроксим аксетил Цефаклор Гр « - » Гр « + »

III поколение Парентеральные Цефтриаксон (Азаран, Цефаксон) – лидер закупок ЛПУ в 2006 г. Цефотаксим (Цефантрал) – на втором месте по закупкам 2006 г. Цефтазидим (Тизим) – на 5-м месте, но самый быстрый рост за год. Цефоперазон – спад закупок на 35% Пероральные Цефиксим (Супракс) Цефтибутен Гр « - »

IV поколение Парентеральные Активны в отношении некоторых штаммов, устойчивых к III поколению цефалоспоринов. Более высокая устойчивость к b-лактамазам широкого и расширенного спектра действия. Показания - лечение тяжелых нозокомиальных инфекций, вызванных полирезистентной флорой; инфекций на фоне нейтропении. Цефепим (Максипим – спад закупок на 11%), Цефпиром

-лактамные антибиотики Карбапенемы : Меропенем, эртапенем (4-6 место по закупкам в 2006 г.) Препараты резерва, более устойчивые к действию бактериальных -лактамаз, более быстро проникают через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, обладают более широким спектром активности и применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные (внутрибольничные). Несовместимы с другими бета-лактамами ! Гр « + » Гр « - » Анаэробы

-лактамные антибиотики Монобактамы : (моноциклические -лактамы) Азтреонам Препарат резерва, узкого спектра действия, назначаемый в сочетании с препаратами, активными в отношении Гр «+» кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкосамиды, ванкомицин), и анаэробов (метронидазол) ~ ~ ~ Гр « - » аэробы

Механизм действия -лактаминов Мишень действия - пенициллиносвязывающие белки бактерий, выполняющих роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии. Эффект бактерицидный. Пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих => специфическая токсичность в отношении макроорганизма для -лактамов не характерна.

Для преодоления приобретенной устойчивости микроорганизмов, вырабатывающих особые ферменты - - лактамазы (разрушающих -лактамы), разработаны необратимые ингибиторы -лактамаз - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам, тазобактам. Они используются при создании комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов.

Лекарственные взаимодействия (1-2) Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико- химической несовместимости. При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск "ампициллиновой" сыпи. Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии.

Лекарственные взаимодействия (2-2) Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта.

Лекарственные взаимодействия При сочетании с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, возможно повышение риска нефротоксичности. Антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч. При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами возрастает риск кровотечений, особенно желудочно-кишечных. В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция.

Лекарственные взаимодействия Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими -лактамными антибиотиками ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Группа аминогликозидов I поколение: Стрептомицин, Неомицин, Канамицин II поколение: Гентамицин, Тобрамицин, Нетилмицин III поколение: Амикацин Гр « - » аэробыГр « + » Бактерицидный эффект

Группа аминоциклитолов (структурно сходны с аминогликозидами) Природные: Спектиномицин – нет регистрации Механизм действия Бактериостатическое действие, подавление синтеза белка рибосомами бактериальных клеток. Узкий спектр антимикробной активности - гонококки, в том числе - штаммы, резистентные к пенициллину

Механизм действия Бактерицидное действие, нарушение синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их концентрации. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно.

Лекарственные взаимодействия Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с -лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физикохимической несовместимости. Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином. Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами. Индометацин, фенилбутазон и другие НПВП, нарушающие почечный кровоток, замедляют скорость выведения аминогликозидов.

Группа хинолонов/фторхинолонов I поколение (нефторированные хинолоны): 3 кислоты - налидиксовая, пипемидовая (Уротракин) узкий спектр, препараты 2-го ряда при инфекции МВП и кишечника II поколение (фторхинолоны) : Гатифлоксацин (Гатиспан), Гемифлоксацин (Фактив), Левофлоксацин (Таваник, Флорацид, Элефлокс), Ломефлоксацин, Моксифлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин (Заноцин, Офлоцид), Пефлоксацин, Спарфлоксацин, Ципрофлоксацин (Ципролон, Цифран ОД). Гр « - » Гр « + » Бактерицидный эффект, Концентрационно-зависимые, главное - D сут. ципрофлоксацин + тинидазол = Цифран СТ

Механизм действия Хинолоны/фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки - ДНК-гиразу и нарушая биосинтез ДНК.

Лекарственные взаимодействия (1-4) При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов. Могут замедлять элиминацию метилксантинов и повышать риск их токсических эффектов. При сопутствующем применении НПВС, производных нитроимидазола и метилксантинов повышается риск нейротоксических эффектов.

Лекарственные взаимодействия (2-4) Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов. Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.

Лекарственные взаимодействия (3-4) Повышают кардиотоксичность препаратов, удлиняющих интервал QT на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий. При одновременном назначении с глюкокортикоидами повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых.

Лекарственные взаимодействия (4-4) При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов. При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

Группа макролидов и азалидов 14-членные (время-зависимые, D раз., кратность): Природные - Эритромицин Полусинтетические - Кларитромицин, Рокситромицин 15-членные (азалиды – С-зависимые, D сут.): Полусинтетические – Азитромицин (Азивок, Сумамед) 16-членные (время-зависимые, D раз., кратность): Природные - Спирамицин, Джозамицин, Мидекамицин Полусинтетические - Мидекамицина ацетат Гр « + » Бактериостатический, а в больших дозах - бактерицидный эффект

Механизм действия Макролиды временно прекращают размножение грамположительных кокков. Эффект обусловлен нарушением синтеза белка рибосомами микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на бета-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Обладают умеренной иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью. Угнететают цитохром Р-450 в печени.

Лекарственные взаимодействия (1- 2) Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина. Опасно сочетать макролиды с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT. Макролиды увеличивают биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.

Лекарственные взаимодействия (2- 2) Антациды снижают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ. Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови. Макролиды не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции. Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.

Группа тетрациклинов Природные: тетрациклин Полусинтетические: доксициклин Сохраняют клиническое значение при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, боррелиозах и некоторых особо опасных инфекциях, тяжелой угревой сыпи. Механизм действия Обладают бактериостатическим эффектом, нарушая синтез белка в микробной клетке. Гр « + » Гр « - »

Лекарственные взаимодействия (1- 2) При приеме внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином может снижаться их биодоступность вследствие образования невсасывающихся комплексов и повышения рН желудочного содержимого. Поэтому между приемами перечисленных препаратов и антацидов необходимо соблюдать интервалы 1-3 ч. Не рекомендуется сочетать тетрациклины с препаратами железа, поскольку при этом может нарушаться их взаимное всасывание.

Лекарственные взаимодействия (2- 2) Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и снижают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены его на тетрациклин. При сочетании с тетрациклинами возможно снижение надежности эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов. Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени.

Группа линкозамидов Природные: линкомицин Его полусинтетический аналог: клиндамицин Механизм действия Бактериостатическое действие обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях - бактерицидный эффект. Узкий спектр антимикробной активности - Гр «+» кокки (в качестве препаратов второго ряда) и анаэробная флора (неспорообразующая). Гр « + »

Лекарственные взаимодействия Антагонизм с хлорамфениколом и макролидами. При одновременном использовании с опиоидными анальгетиками, ингаляционными наркотическими средствами или миорелаксантами возможно угнетение дыхания. Каолин- и аттапульгит-содержащие противодиарейные препараты снижают всасывание линкосамидов в ЖКТ, поэтому между приемами этих препаратов необходимы интервалы 3-4 ч.

Группа гликопептидов Природные: ванкомицин, капреомицин (Капреостат) Механизм действия Нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и коагулазонегативных стафилококков действуют бактериостатически. Препараты выбора при инфекциях, вызванных MRSA, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам. TBC. Гр « + » (рост закупок в 2006 г.)

Лекарственные взаимодействия При одновременном применении с местными анестетиками увеличивается риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции. Аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, петлевые диуретики увеличивают риск нейротоксических эффектов гликопептидов. Аминогликозиды и этакриновая кислота повышают риск ототоксического действия гликопептидов.

Группа полимиксинов Полимиксин В - парентеральный Полимиксин М - пероральный Механизм действия Оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки. Узкий спектр активности, высокая токсичность. Полимиксин В - резервный препарат, применяемый при лечении синегнойной инфекции, Полимиксин М - инфекции ЖКТ. Гр « - »

Лекарственные взаимодействия Не следует сочетать полимиксин В с аминогликозидами и амфотерицином В (повышение риска нефротоксичности), а также с миорелаксантами и анестетиками (угроза развития паралича дыхательных мышц).

Группа ансамицинов Природные: рифамицин Полусинтетические: рифампицин, рифабутин Механизм действия Бактерицидный эффект, специфические ингибиторы синтеза РНК. Широкий спектр активности. Рифампицин - ПТП (противотуберкулезный препарат) первого ряда, Рифабутин - ПТП второго ряда. Гр « - »Гр « + »

Лекарственные взаимодействия Рифампицин - индуктор микросомальных ферментов системы цитохрома P-450; ускоряет метаболизм многих лекарственных препаратов: непрямых антикоагулянтов, пероральных контрацептивов, глюкокортикоидов, пероральных противодиабетических средств; дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, флуконазола. Пиразинамид снижает концентрацию рифампицина в плазме крови в результате воздействия на печеночный или почечный клиренс последнего.

Группа амфениколов Природный: Хлорамфеникол (Левомицетин, Синтомицин) Полусинтетические:Тиамфеникол Механизм действия Бактериостатическое действие, из-за нарушения синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях обладает бактерицидным эффектом в отношении пневмококка, менингококка и H.influenzae. Используется как препарат II ряда при лечении менингита, риккетсиозов, сальмонеллезов и анаэробных инфекций.

Лекарственные взаимодействия Антагонист макролидов и линкосамидов. Снижает эффективность препаратов железа, фолиевой кислоты и витамина В 12 за счет ослабления их стимулирующего действия на гемопоэз. Ингибитор микросомальных ферментов печени, усиливает эффекты пероральных противодиабетических препаратов, фенитоина, варфарина. Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, фенобарбитал и фенитоин) снижают концентрацию хлорамфеникола в сыворотке крови.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА Сульфаниламиды (+ триметоприм) Нитроимидазолы: Метронидазол Тинидазол ОРНИДАЗОЛ (Гайро) Проблема эффективности (резистентность)

В выборе вина я не испытываю трудностей… …меня удовлетворяет самое лучшее Уинстон Черчилль КАКОЙ АНТИБИОТИК ВЫБРАТЬ ? Лучшие антибиотики – с длительным опытом применения и хорошо известным профилем безопасности. Самым дорогим АМП в итоге является тот, который не оказывает эффекта.

Антибиотики, наиболее часто закупаемые больницами в 2006 г - Цефтриаксон (+ 96% за год, по сравнению с 2005 г.) – III пок. - Цефотаксим (+ 41% за год) - Цефазолин (+ 4%) – лидер 2005 года, цефалоспорин I покол. - Меропенем (+ 33%) - Цефтазидим (+ 119%) - Имипенем + Целастатин (+60%) - Левофлоксацин (+51%) - Амоксициллин + Клавулановая кислота (+ 17%) - Цефоперазон (- 35%) - Цефепим (- 11%) - Ванкомицин (+ 92%) Самые покупаемые бренды 2006 года: Меронем (меропенем), Цефазолин, Тиенам (карбапенем), Таваник (Левофлоксацин), Цефотаксим, Цефтриаксон, Амоксиклав, Максипим (цефепим), Тизим (цефтазидим).

Фармакодинамика Все бета-лактамы и макролиды (кроме азалидов – азитромицина) – являются «времязависимыми антибиотиками», то есть максимальный эффект достигается при поддержании концентрации в сыворотке в 2-4 раза выше МПК или минимум в течение 50% времени между дозами. Вывод: особое внимание обращать на РАЗОВУЮ ДОЗУ и КРАТНОСТЬ ВВЕДЕНИЯ.

Фармакодинамика Все фторхинолоны и азалиды (азитромицин) – являются «концентрационно-зависимыми антибиотиками», то есть максимальный эффект достигается при отношении AUC к МПК более чем в раз. Для этого их концентрация в сыворотке в течение всех 24 часов должна быть на уровне МПК Вывод: особое внимание обращать на СУТОЧНУЮ ДОЗУ.

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА 1. АБ - назначаются часто - около 40% ЛС в специализированных отделениях длительного пребывания пожилых пациентов. 2. АБ часто назначаются эмпирически (ориентировочное определение возбудителя) - необходимо как можно раньше начать лечение, из-за высокого риска быстрого прогрессирования инфекционного воспаления, развития осложнений, частой декомпенсации сопутствующей патологии, неблагоприятного прогноза заболевания. Клинические проявления инфекции у пожилых пациентов могут быть атипичными, неспецифичными или вообще отсутствовать - частое отсутствие лихорадки, наличие когнитивных нарушений, внезапно наступающая спутанность сознания, слабая выраженность локальной симптоматики инфекции. Нередко клинические симптомы инфекции у пожилых, в частности при инфекциях МВП, вообще отсутствуют.

Около 75 % всех инфекций у пожилых пациентов составляют пневмонии, инфекции МВП, инфекции кожи и мягких тканей. Смертность у пожилых от туберкулеза в 10 раз выше, чем у молодых, а от инфекций МВП в 5-10 раз выше. Основными возбудителями инфекций МВП являются E.сoli, Proteus spp., другие энтеробактерии, реже - Enterococcus spp., S.aureus. Большинство случаев инфекций МВП у пожилых протекает скрытно (бессимптомная бактериурия). Возбудителями внебольничной пневмонии у пожилых людей могут быть энтеробактерии и P.aeruginosa. Этиологию пневмоний не всегда удается определить, ввиду невозможности получения адекватного образца мокроты для исследования и трудности выявления отличий между микробной колонизацией аэробными грамотрицательными микроорганизмами и истиной инфекцией. Частота и степень колонизации ротоглотки грамотрицательными микроорганизмами нарастает с возрастом.

Фармакокинетические свойства АМП у пожилых могут изменяться, вследствие сопутствующих заболеваний с наличием функциональных нарушений почек и печени. Наряду с манифестной патологий (ХПН, нарушение функции печени и др.) следует также учитывать возрастные изменения почек и печени, влияющие на метаболизм и элиминацию АМП. Известно, что с возрастом происходит снижение показателей клубочковой фильтрации, что следует учитывать при назначении АМП, выводящихся почками. При выборе АМП у пожилых пациентов с сопутствующей ХПН предпочтительнее назначение ЛС, метаболизирующихся в печени (макролиды, орнидазол) или имеющих двойной путь элиминации (цефоперазон). Для АМП с почечным путем выведения необходимо уменьшать дозу пропорционально снижению клубочковой фильтрации. Фармакокинетическое взаимодействие АМП с другими ЛС приобретает особое значение у пожилых людей, получающих несколько препаратов по поводу часто имеющейся у них сопутствующей патологии (препараты кальция, железа, НПВС, теофиллин и др.). Например, всасывание фторхинолонов может нарушаться у пожилых пациентов, получающих в связи с сопутствующей патологией препараты железа, алюминия, магния, кальция.

Комплаентность фармакотерапии. У людей пожилого и старческого возраста предпочтительнее применение АМП, назначаемых 1- 2 раза в сутки. Особенно это актуально для инъекционных препаратов, поскольку обеспечивает не только удобный режим дозирования, но и снижает риск постинъекционных осложнений (флебиты, гематомы). Одно- или двухкратный прием АМП внутрь способствует большей комплаентности пожилых пациентов, у которых вследствие нарушение памяти, зрения и отсутствия, нередко, постороннего контроля, возникают проблемы в соблюдении предписанного режима приема.

Резистентность к АМП у пожилых людей встречается чаще, чем у молодых. Этому способствует полиморбидность пожилых, более частая предшествующая антибактериальная терапия, особенно у пациентов с неоднократными инфекционными обострениями ХОБЛ или рецидивирующей инфекции МВП и, наконец, проживание в домах-интернатах. Широкое и часто необоснованное использование АМП способствует формированию резистентности не только к "старым", но и к относительно недавно появившимся препаратам, например к фторхинолонам. Поэтому при выборе АМП для эмпирической терапии следует учитывать локальную эпидемиологию антибиотикорезистентности, сложившуюся в регионе, стационаре, отделении.

Безопасность АМП имеет особое значение у пожилых пациентов в связи с сопутствующими, нередко множественными, заболеваниями. Так, у людей старческого возраста чаще регистрируются нефротоксическое и ототоксическое действие аминогликозидов, нефротоксический эффект высоких доз цефалоспоринов, а назначение ко-тримоксазола сопряжено с более высоким риском нейтропении. Целесообразно уменьшение дозы АМП у пациентов с выраженным снижением массы тела, особенно у женщин. При назначении АМП, экскретируемых почками, необходима коррекция дозы с учетом клиренса креатинина, который снижается после 30 лет жизни ежегодно на 1 мл/мин. Следует с осторожностью назначать пожилым или по возможности избегать применения аминогликозидов, амфотерицина В, ванкомицина. С целью обеспечения большей безопасности, более предпочтительно назначение АМП внутрь или своевременное переключение с парентерального пути введения на пероральный (ступенчатая терапия).

Стоимость АМП при прочих равных условиях имеет немаловажное значение для пожилых людей. Вместе с тем, оценивая их финансовые возможности, врач должен отдавать себе отчет в том, что нередко применение более дешевого ЛС, может приводить к недостаточному эффекту, затяжному течению, развитию осложнений и, в конечном счете, лечение оказывается более дорогим. В конечном итоге самым дорогим АМП является тот, который не оказывает эффекта. Расходы лечебных учреждений на приобретение лекарственных средств в среднем составляют % от бюджета, из них на долю антиинфекционных препаратов приходится 50-60%. что заставляет искать новые подходы к их применению – в том числе «ступенчатую» терапию

Ступенчатая терапия (англ: секвентальная - sequential therapy, streamline therapy, step-down therapy, switch therapy, follow-on therapy, deescalation therapy) - двухэтапное применение антиинфекционных препаратов (АИП) с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Основная идея - сокращение длительности парентерального введения АИП, что может привести к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению срока пребывания в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии. Несмотря на очевидные преимущества ступенчатой терапии, в силу разных причин (отсутствие оральных антибиотиков или сомнение в их эффективности, сложившиеся стереотипы и т.д.) она не всегда применяется на практике.

Критерии для перехода с парентерального пути введения на пероральный АМП (оптимально – через часа): 1. Нормальные показатели температуры тела при 2-кратном измерении за последние 16 часов; 2. Тенденция к нормализации числа лейкоцитов; 3. Субъективное улучшение самочувствия; 4. Отсутствие признаков возможного нарушения всасывания АМП. Обычно переходят на пероральную форму того же АМП, однако возможно применение препарата, близкого по спектру активности к парентеральному АМП. Например, если парентерально вводился ампициллин, внутрь назначается амоксициллин. Следует отдавать предпочтение АМП с хорошей биодоступностью и удобным режимом дозирования (1-2 раза в сутки). Таким требованиям могут отвечать современные фторхинолоны, в частности левофлоксацин. Имеются данные о высокой эффективности левофлоксацина в рамках ступенчатой терапии, сопоставимой с цефтриаксоном и превосходящей комбинацию - цефтриаксон или цефуроксим аксетил в сочетании с эритромицином или доксициклином при лечении тяжелой внебольничной пневмонии.

Критерии оценки качества антимикробной химиотерапии 1.Есть ли показания для АБ-терапии/АБ- профилактики ? Оправданно ли вообще назначение АБ? 2. Адекватны ли сроки назначения антибиотиков ? Слишком ранние (до забора материала для бак.анализа), Слишком поздние (профилактика после операции). 3. Адекватен ли выбор антибиотика ? эффективность (спектр активности, чувствительность) фармакокинетические параметры (путь, доза и кратность введения), токсичность, аллергические реакции, стоимость препарата 4. Адекватна ли продолжительность АБ-терапии ? В настоящее время отмечается недостаток доказательств выбора оптимальных сроков продолжительности антибиотикотерапии большинства инфекционных болезней. Определение длительности назначения АБ даже при распространенных инфекциях часто основывается лишь на сформировавшихся традициях. Средняя продолжительность АБ-терапии в Европе: самая короткая в Великобритании (8 дней) и наиболее длительная во Франции (12 дней).

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА СУЛЬФАНИЛАМИДЫ Уступают по активности антибиотикам, но имеют преимущества: 1 Малая токсичность (можно применять в амбулаторной практике) 2 Нет противопоказаний в детском возрасте 3 Относительно низкие цены Препараты обладают бактериостатическим противомикробным эффектом (в условиях иммунодефицита не активны), активны только против делящихся штаммов.

Механизм действия СА: 1 Конкурентное ингибирование ПАБК. Функция ПАБК - субстрат для построения фолиевой кислоты). ПАБК + птерин + глутаминовая кислота = дигидрофолиевая кислота. Реакцию катализирует фермент фолатсинтетаза. Дигидрофолиевая кислота + 2 протона водорода = тетрагидрофолиевая кислота (коэнзим F). Реакция идет под действием фермента фолатредуктазы. Коэнзим F необходим для активации одноуглеродных соединений, которые используются при синтезе азотистых оснований. Отсутствие или недостаток азотистых оснований приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот и, следовательно белков микробной клетки. 2 Конкурентное связывание птерина. 3 Ингибирование фолатсинтетазы.

Из механизма действия СА следует: 1.Препараты действуют только в высоких концентрациях (концентрация препарата в месте действия должна превышать концентрацию ПАБК в десятки и сотни раз) 2. СА малотоксичны для животных клеток (в том числе для клеток человека) из-за того, что в животных клетках не происходит синтез дигидрофолиевой кислоты (она захватывается готовой). Но в печени происходит гидрирование дигидрофолиевой кислоты под действием фолатредуктазы. 3.В средах с высокими концентрациями ПАБК противомикробная активность препаратов снижается (нецелесообразно использовать в гнойном очаге) 4. Микроорганизмы становятся резистентным к действию СА, если синтезируют ПАБК в больших количествах.

Спектр действия СА - широкий: 1.Грамм (-) и Грамм (+) кокки, 2.Грамм (-) бактерии, 3.Возбудитель холеры, 4.Хламидии (возбудитель трахомы), 5.Простейшие (возбудитель малярии и токсоплазмоза), 6.Актиномицеты (возбудители глубоких системных микозов). Ограниченное действия в отношении: 1.Синегнойной палочки, 2.Бруцеллы, 3.Энтерококков.

Классификации СА 1 По всасыванию Плохо всасываются (оказывают только местное действие) Хорошо всасываются Фталазол, Сульгин, Дисульформин, Салазопроизводные (Салазопиридазин) Все остальные

2 По длительности эффекта Тип действия Период полувыведения Ударная доза Поддерживающая доза Частота приема Среднего ч 2-3 г. 1-2 г. 2-4 в сутки Сульфазин, Метилсульфазин, Сульфаметоксазол

2 По длительности эффекта (продолжение) Тип действия Период полувыведения Ударная доза Поддерживающая доза Частота приема Длительного >24 ч в сутки Сульфамонометакс ин, Сульфапиридазин, Фтазин, Сульфадиметоксин Сульфапиридазин и Сульфадиметоксин прочно связываются с белками плазмы, что приводит к накоплению (кумуляции) препаратов - пролонгированному действию

2 По длительности эффекта (продолжение) Тип действия Экстремальные случаи: Ударная доза Поддерживающая доза Частота приема Хронические случаи: Ударная доза Поддерживающая доза Частота приема Сверхдлительного в сутки 2 1 раз в неделю Сульфален СА длительного и сверхдлительного действия – более токсичны

Бактрим (Бисептол) Триметоприм (80 мг) - ингибитор фолатредуктазы + СA (400 мг) - ингибирует фолатсинтетазу. За счет комбинированного действия Бисептол действует на 60-95% штаммов (обычные препараты действуют на 60% штаммов). Метаболизируется в токсические вещества (эпоксиды). Побочное действие: Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Противопоказания: 1 Беременность 2 Заболевания кроветворных органов

Применение сульфаниламидов 1 Инфекции мочевыводящих путей (кишечная палочка, протей) - острые и хронические циститы, пиелиты, асимптоматическая бациллурия. 2 Бактериальная дизентерия (не всасывающиеся СА - Фталазол, Сульгин). В тяжелых случаях назначается Бисептол (2 таблетки 2 раза в день в течении 5 дней). 3 Профилактика менингококковой инфекции 4 Инфекции желчевыводящих путей (холецистит, холангит) - применяется Сульфален, Сульфапиридазин. 5 Рожистое воспаление - местное и системное применение 6 Инфекции глаз (коньюнктивиты,блефариты) - применяется Альбуцид 7 Инфекции верхних дыхательных путей. 8 Трахома (местно и системно) 9 Малярия - Сульфазин (+ противомалярийные препараты др. групп) 10 Токсоплазмоз (+ кортикостероиды) 11 Глубокие микозы 12 Сепсис - Этазол-натрий, Норсульфазол-натрий (1-2 г 5-10% раствора). 13 Неспецифический язвенный колит

Салазопроизводные Распадаются на салазовую кислоту (противовоспалительное действие) и сульфаниламид противомикробное действие). Побочные эффекты: 1 Диспептические расстройства 2 Нарушения центральной нервной системы (1%) 3 Аллергии (5-10%) 4 Нарушение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения) 5 Гемолитическая анемия (редко) 6 Полиневриты (исчезают после отмены) 7 Поражения почек (5%). Выражается в ознобе (повышение температуры), гематурии, болях в пояснице. Сульфаниламиды могут выпадать в осадок, их ацетилированные производные плохо растворимы в кислой среде. Меры профилактики побочных явлений: Щелочное питье, не рекомендуются кислые продукты (уменьшение риска кристаллурии). Назначается сода (5-10 г/сутки) и поливитаминные препараты (особенно витамины группы В).

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА 1.Хиноксидин (таблетки), 2.Диоксидин (внутривенно, внутрь полостей). Препараты обладают бактерицидным действием и применяются при тяжелых формах гнойно-некротических процессов. Спектр действия - широкий: протей, синегнойная палочка, палочка Фридлендера, кишечная палочка, стафилококк, стрептококки, стафилококки, возбудители газовой гангрены и дизентерии. Действует на штаммы, устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам.

Применяются: 1 Инфекций мочевыводящих путей 2 Желчевыводящих путей 3 Легких и плевры 4 Сепсис 5 Местное применение при ожогах и язвах. В детской практике не показаны. Побочное действие : 1 Диспептические расстройства 2 Аллергии 3 Судороги икроножных мышц

ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА Фурациллин, Фурадонин, Фуразолидон, Фуразолин, Фурагин По противомикробной активности близки к антибиотику Тетрациклину. По механизму - нарушение митохондриального дыхания, ингибирование цикла трикарбоновых кислот. Спектр действия широкий : 1.Гр (-) и Гр (+) бактерии, 2. Патологические грибы, 3. Крупные вирусы, 4. Трихомонады, 5. Лямблии.

Достоинства нитрофуранов : 1. Высокая противомикробная активность, 2. Широкий спектр, 3. Низкая токсичность, 4. Малая скорость развития устойчивости. Кинетика - через 3 часа в моче определяются следующие доли исходного количества препарата: Фурадонин 25% Фуразолидон 8% Фурациллин 1%

Фурадонин Применяется внутрь для лечения инфекций мочевыводящих путей,при сепсисе, перитоните.Местно - для промывания гнойных ран. Фурациллин Обработка операционного поля, лечение химических и термических ожогов. Местное лечение тонзиллитов и отитов (полоскание), коньюнктивитов (глазные капли), инфекций мочевыводящих путей. Фуразолидон Применяется внутрь для лечения бактериальной дизентерии, сальмонеллеза, трихомониаза.

ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА Хинозол - местное лечение гнойных ран и язв. Энтеросептол, Мексаформ (комбинированный препарат с Энтеросептолом), Мексаза - лечение бактериальных дизентерий, диспепсий, связанных с бактериями. 5-НОК - лечение инфекций мочевыводящих путей (применяется редко по причине аллергий).

ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОСЕМИКАРБАЗОНА Фарингосепт - местное лечение тонзиллитов, стоматитов, подготовка к операциям на ротовой полости, носоглотке. ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТИРИДИНА Налидиксовая кислота, Невипрамон, Неграм. Обладают бактериостатическим действием, активны в отношении Гр (-) флоры, хорошо всасываются. Применяются для лечения инфекций мочевыводящих путей, холециститов, энтероколитов. Быстро развивается устойчивость.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФТОРХИНОЛОНА Препарат T ½ Доза внутрь Доза в/в Ципро- флокс-ацин 4 часа Нор- флокс-ацин 4 часа О- флокс-ацин 7 часов Пе- флокс-ацин 10 часа 0.2 Все препараты применяются 2 раза в сутки Спектр противомикробной активности очень широкий, близок к цефалоспоринам 4-го поколения

Механизм действия Угнетения фермента ДНК-гиразы (отвечает за образование суперспирали) - раскручивание суперспирали (дополнительно действует на связи, образуемые этим ферментом) - неконтролируемый рост - разрушение микробной клетки. Препараты эффективны в отношении: 1 Гр (-): кишечной палочки, клебсиеллы, протея, шигеллы, сальмонелл, энтеробактера, легионеллы, псевдомонады, гемофильной палочки, возбудителя менингита. 2 Гр (+) - эффективность вариабельна: Золотистый и эпидермальный стафилококк - все препараты, а стрептококк групп А,В,С, пневмококк - офлоксацин и ципрофлоксацин. 3 Анаэробы (вариабельное действие): клостридия, бактероиды 4 Прочие: хламидия, микобактерия туберкулеза

Достоинства препаратов данной группы: 1 Очень широкий спектр 2 Хорошо проникают в органы и ткани, в том числе в спинномозговую жидкость (особенно при воспалении - легче в раза). 3 Накапливаются в макрофагах 4 Можно вводить парэнтерально и энтерально (на 1-м этапе лечения - внутривенно, на 2-м этапе лечения - внутрь). 5 Незначительно связываются с белками - большие концентрации активного вещества 6 Действуют на штаммы, резистентные к другим антибиотикам. 7 Обладают бактерицидным действием - можно вводить при иммунодефиците. 8 Можно сочетать с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами, клиндомицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином. Вследствие этих свойств фторхинолоны относятся к антибиотикам резерва

Применение: 1 Инфекции дыхательных путей ("уличные" - пневмококк, микоплазма, легионелла, "госпитальные" - синегнойная палочка, энтеробактер, протей) 2 Инфекции мочевыводящей системы (кишечная палочка, протей, энтерококк) 3 Инфекции половой системы (хламидия, гонококк, уреаплазма (+ Тетрациклин)). 4 Хирургические инфекции (аппендицит, перитонит, холецистит, панкреатит (внутривенно)). 5 Остеомиелит и гнойный артрит - Ципрофлоксацин и Пефлоксацин 6 Бактериальные кишечные инфекции (шигелла, сальмонелла тифа)

Побочное действие (1-5%): 1 Диспептические расстройства 2 Головная боль 3 Артралгия 4 Фотосенсибилизация кожи 5 Эозинофилия Противопоказания: 1.Беременность (применять по жизненным показаниям) 2.Дети до 14 лет (во время созревания костей препараты накапливаются в хрящевой зоне, что приводит к нарушениям скелета) 3.Эпилепсия (абсолютное противопоказание, так как препараты обладают антагонизмом ГАМК - могут вызвать судороги)

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИРОХЕТОЗОВ - трепанематозы 1 Базовая группа (наиболее выраженный эффект) - природные пенициллины (Бензилпенициллина калиевая, натриевая и новокаиновая соль, Бициллин- 1,3,5 ) Развития устойчивости возбудителя сифилиса не установлено. Применяются на всех стадиях лечения. 2 Резервные (при непереносимости пенициллина) Полусинтетические пенициллины: Оксациллин и Ампициллин Цефалоспорины 1-го поколения Тетрациклины: Тетрациклин, Олететрин, Доксициклин (Вибромицин) Макролиды: Эритромицин Препараты Висмута: Бийохинол и Бисмоверол применяются для лечения скрытых форм (поздних) и третичных форм. Бийохинол и Бисмоверол уступают пенициллинам по активности, в чистом виде не помогают (применяются в комплексной терапии). Побочные эффекты: 1 Поражение слизистых и кожи 2 Поражение печени и почек (редко)

Низкомолекулярные 5-нитро-имидазолы (12) ПРЕПАРАТЫ Метронидазол (60-е гг.) Тинидазол Секнидазол Орнидазол (90-е гг.) Ниморазол Панидазол, Ронидазол R 1 CH 2 CH 2 OH СН 2 СН 2 SO 2 C 2 H 5 СH 2 CH(OH)CH 3 СH 2 CH(OH)CH 2 Cl T 1/2 7 11, Биодоступность 90 %, проникновение в ткани, жидкости и внутрь клеток– % от уровня в крови. ТС мах = 2 часа. Связь с белками – 15% Выводение метаболитов: Почки – 65 % Желчь – 22 % J01XD03 Атом галогена в молекуле орнидазола обеспечивает ему высокую биодоступность, способность проникать внутрь клеток и преодолевать микробную резистентность. (СН 3 )

Восстановление нитрогруппы микробными нитроредуктазами в анаэробных условиях Синтез свободных радикалов, повреждающих ДНК Нарушение репликации и транскрипции ДНК Угнетение синтеза белка и деградация микробной ДНК Нарушение клеточного дыхания МЕХАНИЗМ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ИМИДАЗОЛОВ

Спектр активности: Простейшие Трихомонады (Trichomonas vaginalis), Лямблии (Lamblia intestinalis, Giardia lamblia), Амебы (E.histolytica), Лейшмании (Leishmania spp.). Облигатные и факультативные анаэробы (Грам «+», Грам «-», микроаэрофилы) Бактероиды (включая Bacteroides fragilis), Клостридии (включая Clostridium difficile), Фузобактерии, Эубактерии, Пептострептококки, Пептококки (P.niger), Гарднереллы (G.vaginalis). Не влияет на: аэробные бактерии, микобактерии, грибы, вирусы и прионы Орнидазол

Трихомоноз, бак.вагиноз, неспецифический уретрит, лямблиоз, балантидиаз, амебиаз. Периоперационная профилактика при интраабдоминальных вмешательствах. Анаэробные или смешанные аэробно- анаэробные инфекции различной локализации: брюшная полость; малый таз; кожа; мягкие ткани; кости и суставы; нижние дыхательные пути; полость рта; ЦНС и др. Показания к назначению ДОЗА -3х1 или 1х2 (5 дней), детям – 25 мг/кг однократно

Отличия Орнидазола от Метронидазола Трихопол (метронидазол, Польфарма С.А.) – лидер среди фальсификатов ЛП в РФ в I полугодии 2006 года. Эффективность при трихомониазе % (у метронидазола – %) Безопасность: лучшая переносимость. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не нужна коррекция дозы. Не увеличивает интервал Q-T, не аритмогенен. Нет сульфирамоподобных реакций на алкоголь. Удобство применения: Более короткий курс лечения (не 7 дней, а 5 дней).

ИЗОМЕРЫ НИТРОРЕДУКТАЗЫ Метронидазол Орнидазол III

Взаимодействия Расширяет возможности -лактаминов, фторхинолонов, макролидов, аминогликозидов, ванкомицина, СА. Вытесняет из связи с альбуминами непрямые антикоагулянты и противоэпилептические средства Противопоказания Гиперчувствительность, заболевания ЦНС Беременность (I триместр) и лактация Орнидазол + _

Клинические апробации ОРНИДАЗОЛА в РФ г. - Каф. кожных и венерических болезней ММА (исполнитель - проф.Ломоносов К.М.) ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 25 мужчин и женщин в возрасте от 21 до 45 лет Ds: неосложненный урогенитальный трихомониаз (моноинфекция) Инкубационный период заболевания составлял от 4 до 15 дней. Диагноз ставился на основании обнаружения возбудителя в отделяемом мочеполовых органов бактериоскопическим методом с применением иммерсионной системы. Моноинфекция трихомониаза подтверждалась лабораторными исследованиями на другие урогенитальные инфекции. Лечение: ГАЙРО по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней. Излеченность контролировали путем бактериоскопических исследований на З и 10 день после окончания терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: Трихомонада не была обнаружена ни у одного из пролеченных пациентов с трихомониазом. Сделан вывод о 100% излеченности пациентов. Все больные лечение переносили без выраженных побочных эффектов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ БАЗЫ - препарат Гайро (орнидазол), учитывая его высокую терапевтическую эффективность и относительно невысокую стоимость, может стать препаратом 1 в лечении урогенитального трихомониаза.