Проф. Карева Е.Н. Кафедра фармакологии ЛФ ММА 2011 ГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ И АНТАГОНИСТЫ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

ГК Блок витD-зависимой индукции гена остеокальцина в остеобластах; экспресси и генов ММР

суживаются мелкие сосуды и уменьшается экссудация жидкости. ( п овышение сердечного выброса) ГК противовоспалительный эффект

( by Rang et all., PHARMACOLOGY, 1999) ACTION OF ANTIINFLAMMATORY DRUGS

( by Rang et all., PHARMACOLOGY, 1999) ACTION OF ANTIINFLAMMATORY DRUGS

К0РТИКОСТЕРОИДЫК0РТИКОСТЕРОИДЫ Эозинофилы Т-лимфоциты Тучные клетки Макрофаги Дендритные клетки Количество (апоптоз) Цитокины Количество Цитокины Количество

ГК и кроветворение 1.Снижение количества эозинофилов и лимфоцитов. 2.Одновременно повышается содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов

ФК ГК Введение – п/о, местно и парентерально Метаболизм в печени. ПЭ после длительного системного введения:

Побочные эффекты являются проявлением основных свойств ГК, но степень их превышает физиологические нормы.

Костно-мышечная система: – миопатия; – остеопороз; – патологические переломы; – компрессионные переломы позвонков; – асептический некроз головки бедренной кости ПЭ

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ АКТГ Андрогены надпочечников Функция остеобластов, Апоптоз остеобластов Формирование костной ткани Эстрогены Тестостерон Кальцитонин Дигирокальциферол ИФР-1 Абсорбция Са в кишечнике Экскреция Са с мочой Са ПТГ Резорбция костной ткани остеокластами ОСТЕОПОРОЗ Мышечная масса

Профилактика ст.остеопороза бисфосфонаты

Кожа: – кровоизлияния; – угри; – стрии; – истончение кожи; – атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу) - гирсутизм ПЭ

Желудочно-кишечный тракт: – стероидные язвы желудка и кишечника; – кровотечения, перфорации; – эзофагит; – диспепсия; – панкреатит ПЭ

Эндокринная система: – задержка полового созревания; – угнетение гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы; – замедление роста у детей; – нарушение менструального цикла (вторичная аменорея); – стероидный диабет, манифестация латентного диабета ПЭ

Водно-электролитный обмен: – задержка натрия и воды; – гипокалиемия; – отёки; – гиперосмолярная кома ПЭ

Метаболические реакции: – гипергликемия; – гиперлипидемия; – повышение аппетита; – кушингоидный синдром; – отрицательный азотистый баланс ПЭ

Регенерация: – нарушение заживления ран Сердечно-сосудистая система: – гипертензия ПЭ

Центральная нервная система: – неустойчивое настроение; – психоз; – синдром псевдо опухоли мозга - эйфория ПЭ

Иммунитет: – «смазывание» клинической картины инфекций; – активизация туберкулёза и иных инфекций Глаза: – глаукома; – задняя субкапсулярная катаракта; – экзофтальм ПЭ

Аналог природного ГК гидрокортизон или его эфиры (ацетат, сукцинат). парентерально и местно в мазях. внутрь и в /м - редко. при недостаточности надпочечников и других экстренных показаниях – в/в водорастворимый – гидрокортизона гемисукцинат (сополкорт).

Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3 – 4 раза, в несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, задерживает в организме Nа+. - ПЭ реже. Для в/в – водорастворимый преднизолона гемисукцинат.

метилпреднизолон производное преднизолона – (метипред). Минералокортикоидная активность выражена у него в небольшой степени. + препараты пролонгированного действия. Метилпреднизолона ацепонат (адвантан) применяется местно в виде мази.

Значительно более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минералокортикоидной акт-ю у ФТОРСОДЕРЖАЩИХ производных преднизолона – дексаметазона и триамцинолона.

Структуры стероидных гормонов

Дексаметазон (дексазон) по противовоспалительной акт-ти в 30 раз сильнее гидрокортизона (миним. влияние на водно-солевой обмен). Водорастворимый = дексаметазон- 21-фосфата натриевая соль. Аналогичный препарат - бетаметазон

Триамцинолон (полкортолон) по противовоспалительной акт-ти сильнее гидрокортизона в 5 раз. На выделение Nа+, Сl-, K+ и H 2 O практически не влияет. ПЭ: атрофия мышц, потеря аппетита, депрессивные состояния.

Показания к использованию ГК 1.ЗГТ (б-нь АДДИСОНА). 2.ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ/ИС терапия: 1. БА 2. МЕСТНО – КОЖА, ГЛАЗА, УХО, НОС (e.g. ЭКЗЕМА, А. КОНЬЮКТИВИТ, РИНИТ) 3. СОСТОЯНИЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ (e.g. тяжелые А. РЕАКЦИИ) 4. РАЗНЫЕ ПАТОЛОГИИ С АУТОИММУННЫМИ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ КОМПОНЕНТАМИ (e.g. РА, ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ и др.) 5. ПРОФИЛАКТИКА р-ции ОТТОРЖЕНИЯ (пересадка органов, КМ).

3. ОНКОЛОГИЯ: – В КОМБИНАЦИИ С ЦИТОТОК - СИЧЕСКИМИ ЛС (HODGKIN'S D.) – ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ОТЕКА МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАЗАМИ ИЛИ ПЕРВИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИЕЙ ОПУХОЛИ В МОЗГЕ (DEXAMETHASONE) – ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОТЕКА МОЗГА ПРИ РАДИОТЕРАПИИ ОПУХОЛИ/МЕТАСТАЗОВ В ГМ.

кожные заболевания с выраженным воспалительным компонентом необходимость в ЛС, плохо всасывающихся при местном применении. два атома фтора: СИНАФЛАН (флуоцинолона ацетонид) и ФЛУМЕТАЗОНа пивалат. только местно в мазях, кремах. практически не оказывают резорбтивного действия. могут быть причиной суперинфекции - рационально сочетать с АБП, например с неомицином.

Структуры стероидных гормонов

Для местного применения БУДЕСОНИД (апулеин) - мазь и крем + порошок/ингаляций (пульмикорт турбохаллер). БЕКЛОМЕТАЗОНА дипропионат - в виде ингаляций при БА и вазомоторных ринитах (поллинозах). ФЛУТИКАЗОНА пропионат (фликситид) - аэрозоль.

антагонисты ингибиторы синтеза (мет ирап он, митотан), блокада рецепторов ГК (мифепристон).

используются при с-ме Кушинга для исследования продукции кортикотропина (мет ирап он). Митотан, является токсичным препаратом, назначается только при неоперабельной опухоли коры надпочечников

Минералокортикоиды Естественными МК являются АЛЬДОСТЕРОН и 11- ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОН. Главный эффект МК - влияние на водно-солевой обмен – в дистальных отделах нефрона повышают обратное всасывание Nа+ и воды. Одновременно повышается секреция К+.

минералокортикоиды В настоящее время в качестве препарата с МК активностью используется Флудрокортизон (Кортинефф) Обладает выраженным противовоспалительным действием. Вводится внутрь. При хронической недостаточности коры надпочечников (в т. ч. при б-ни Аддисона). при миастении, адинамии, так как повышает тонус и работоспособность мышц.

п/о 50 – 300 мкг/день вместе с ГК

Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой Nа+ и воды. -отёки, пастозность тканей, асцит -Повышение АД. -В тяжёлых случаях - левожелудочковая недостаточность с отёком лёгких.

антагонисты минералокортикоидов нарушают их синтез (метапирон), Блокада рецепторов МК (спиронолактон)

Спиронолактон ( альдактон )

РЕАБСОРБЦИЯ И СЕКРЕЦИЯ В ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦАХ Na + Cl - H2oH2o H2oH2o H2oH2o Na + K+K+ K+K+ K+K+ Cl - 2 АДГ Альдостерон

Режим дозирования ПоказанияКомментарийЭфф.НР Внутрь, низкая доза (10 мг преднизолона), через день) преднизолона Заболевания лёгкой и средней тяжести; поддерживающая терапия Более редкое развитие нежелательных реакций (НР), меньшее подавление гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы +++ Умеренная/высокая доза один раз в день Контроль активности заболевания Хороший эффект при многих ревматических заб-х; меньше НР, чем при разделении на неск. приемов ++ Умеренная/высокая доза в неск. приемов Быстрый контроль активности заб-я Большой эффект, чем при однократном приёме эквивалентной дозы +++ «Мини-пульс» (100–200 мг предни- золона в теч. 2–5 дней)предни- золона Быстрый контроль активности тяжёлого заболевания Более быстрый эффект; возможность последующего использования низкой поддерживающей дозы Внутримышечно депо- глюкокортикоиды Ограниченное использование Временное улучшение состояния++ Внутривенно пульс-терапия Неотложная терапия тяжёлых, угрожающих жизни заболеваний Быстрый эффект; возможность последующего использования низкой поддерживающей дозы ++++

ГР-лигандПроизв-льЭффектИсточник RU 24858Sanofi- Aventis In vitro: диссоциации трансактивации и трансрепресии In vivo: противовоспалительна я активность Belvisi M.G RU 24782Sanofi- Aventis То жеVayssiere B.M. 1997, Al-438Abbot AGТо же + уменьшение побочных эффектов Coghlan M.J , ZK Schering AGТо жеSchake H. 2004, Compound 25Merck research laboratories То жеAli A Диссоциированные ГР-лиганды (по Schacke H., 2006)

Some commonly observed effects of long-term corticosteroid therapy.

Ребенок, БА, эффективная терапия ингаляционным КС - беклометазона дипропионатом. Какой из следующих побочных эффектов вызывает особое беспокойство? А. Гипогликемия. Б. Гирсутизм. С. Подавление роста. Д. Кушинга с-м. Е. катаракта

Мифепристон

ГЧЭ PR P4P4 RU-486 Коактиваторы Корепрессоры RNA Pol 2

1. Созревание шейки матки 2. Координированные сокращения миометрия

В клинике мифепристон применяется в качестве: 1)ингибитора имплантации; 2)контрацептивного средства; 3)средств, прерывания беременности разных сроков по медицинским показаниям; 4)препаратов, применяемых при болезни Иценко-Кушинга; 5)в терапии гиперпластических процессов тканей репродуктивного тракта.