Мери Пикфорд считала кинематограф менее значимым искусством, нежели театр, но тем не менее в начале 1909 года обратилась на киностудию Biograph Studios. Режиссёр Д. У. Гриффит устроил девушке пробы и, так как их результаты удовлетворили его, в тот же день снял её в короткометражке. В 1909 году он снял актрису более чем в 50 фильмах. В январе 1910 года Гриффит перевёз свою труппу из Нью-Йорка в Лос- Анджелес. Мэри продолжала активно работать, и, хотя в то время на Biograph Studios ещё не существовало титров в перечислением актёров, публика запомнила её, прозвав девочкой с золотыми кудряшками.

В декабре 1910 года Мэри покинула Гриффита и перешла на киностудию Томаса Х. Инса IMP Company, подписав контракт с гонораром в 175 долларов в неделю. Однако качество фильмов, снятых на IMP, разочаровало её, и актриса обратилась в суд с требованием разорвать контракт. Выиграв дело, она стала работать на Majestic Film Corp. с ещё большим гонораром в 225 долларов в неделю. Их сотрудничество не задалось, и в 1912 году актриса вернулась к Гриффиту. К тому времени она стала широко известна. Пресса все чаще упоминала имя маленькой Мэри и анонсировала ленты с её участием. Пикфорд завоевала любовь публики благодаря тому, что её игра отличалась интимностью исполнения: актриса выражала эмоции взглядом, а не экспрессивными жестами, и, как писали газеты, вкладывала в игру всё сердце и душу.

В этот период окончательно сложилось её актёрское амплуа, в котором она задержалась на долгие годы. Миловидная внешность Пикфорд миниатюрное сложение и нежное лицо, обрамлённое завитыми локонами идеально подходила к типажам её героинь. Преимущественно ими были обездоленные сироты, девочки- подростки бедного происхождения, несправедливо обиженные жизнью девушки. Эти персонажи находили отклик в сердцах публики, вызывая сочувствие и расположение.

Из года в год популярность актрисы продолжала расти. Её наиболее кассовыми картинами 1917 и 1918 годов были «Гордость клана», «Маленькая принцесса», «Звезда морей», «Ребекка с фермы Саннибрук» и «Бедная маленькая богатая девочка». Автором сценариев последних двух лентах была Фрэнсис Марион открытая Пикфорд, она впоследствии написала около полутора десятков сценариев к картинам актрисы и в 1921 году срежиссировала драму с её участием под названием «Свет любви».

В 1929 году в свои права начинала вступать эпоха звукового кино, и Пикфорд, разумеется, не могла игнорировать этот факт. Она приобрела права на экранизацию пьесы 1927 года под названием «Кокетка».Публика в конечном итоге с восторгом приняла «Кокетку», а Пикфорд получила за роль Нормы своего первого и единственного «Оскара. В 1929 году Пикфорд выпустила ещё один фильм комедию «Укрощение строптивой». Следующая картина Пикфорд, мюзикл «Кики» вышла в 1931 году и провалилась в прокате, возместив только половину затраченного бюджета.Её следующая «Секреты» тоже не имела кассового успеха. Поэтому Пикфорд решила закончить карьеру и с тех пор более не снималась.