Когортные исследования лекарственной устойчивости ВИЧ в Украине Мария Люльчук, к.мед.н. Украинский центр профилактики и борьбы со СПИДом МЗ Украины ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им.Л.В.Громашевского НАМНУ»

Исследование финансировалось: Всеукраинской Сетью людей, живущих с ВИЧ, Всеукраинской Сетью людей, живущих с ВИЧ, за счет средств Глобального Фонда за счет средств Глобального Фонда

Исследования начаты с 2009 года В каждом регионе в исследуемую группу отбиралось не менее 100 ВИЧ-инфицированных пациентов, отвечающих критериям отбора участников исследования. В каждом регионе в исследуемую группу отбиралось не менее 100 ВИЧ-инфицированных пациентов, отвечающих критериям отбора участников исследования.

Критерии отбора в когортные исследования: Основными критериями включения в исследование являлись: наличие у пациента лабораторно подтвержденного диагноза ВИЧ- инфекции; наличие у пациента лабораторно подтвержденного диагноза ВИЧ- инфекции; наличие показаний к началу АРТ; наличие показаний к началу АРТ; Критерии исключения: предыдущий опыт приема антиретровирусных препаратов; предыдущий опыт приема антиретровирусных препаратов; нежелание участвовать в исследовании. нежелание участвовать в исследовании.

Количество привлеченных в исследуемую группу пациентов центров СПИДа в 2009 году: Крымский республиканский - 107; Крымский республиканский - 107; Донецкий областной - 110; Донецкий областной - 110; Днепропетровский областной - 118; Днепропетровский областной - 118; Николаевский областной - 107; Николаевский областной - 107; Одесский областной - 110; Одесский областной - 110; Киевский городской – 124; Киевский городской – 124; Всего Всего - 676

Структура путей передачи ВИЧ в исследуемой группе (676 пациентов)

Распределение пациентов исследуемой группы по полу Парентеральный путь: инфицирования: Парентеральный путь: инфицирования: - Мужчины – 80,4%; - Женщины – 19,6%. Половой путь: Половой путь: - Мужчины – 32%; - Женщины – 68%.

Распределение пациентов исследуемой группы по возрасту Младше 20 лет – 20 (3,57±0,78%) чел.; Младше 20 лет – 20 (3,57±0,78%) чел.; от 20 до 29 лет – 105 (18,75±1,65%); от 20 до 29 лет – 105 (18,75±1,65%); от 30 до 39 лет (50,89±2,11%); от 30 до 39 лет (50,89±2,11%); от 40 лет и старше (26,79±1,87%). от 40 лет и старше (26,79±1,87%).

Количество выбывших из исследуемой группы пациентов (с января 2009 г. по июль 2012г.): Крымский республиканский - 37; Крымский республиканский - 37; Донецкий областной - 17; Донецкий областной - 17; Днепропетровский областной - 41; Днепропетровский областной - 41; Николаевский областной - 29; Николаевский областной - 29; Одесский областной - 17; Одесский областной - 17; Киевский городской – 40; Киевский городской – 40; Всего Всего - 181

Причины выхода пациентов из исследуемой группы Смерт ь Неявка и отказ от АРТ Смена места жительства Отмена АРТ Замена схемы на ІІ ряд Всего Крымский респ Днепропетр. обл Донецкий Николаевский Одесский Киевский гор Всего 61 (33,7%) 90 (49,7%) 16 (8,8%) 4 (2,2%) 10 (5,5%) 181

Количество выбывших пациентов по причине низкой приверженности к АРТ

Причины смерти пациентов: Причина смерти Название центра СПИДа Крымс кий респ. Днепро петровс кий обл. Донецк ий обл. Николае вский обл. Одесс кий обл. Киевс кий гор. Всего ВИЧ/tbc ,9% злокач.опухоли ,8% Сарк. Капоши ,9% менингоэнцеф ,5% цирроз печени ,6% о.серд. недост ,6% другие ,2% неизвестно 1 1 1,6% Всего

Количество умерших пациентов с коинфекцией ВИЧ/tbc на разных сроках приема АРТ

Частота вирусологической неэффективности АРТ Центр СПИДа Вирусологическая неэффективность АРТ 6 мес. АРТ (556 чел.) 12 мес. АРТ (529 чел.) 24 мес. АРТ (495 чел.) Крымс. респ 680 Днепропетр. 300 Донецкий 200 Николаевский 955 Одесский 652 Киевский гор. 774 Всего 33 (5,9%)25 (4,7%)11 (2,2%)

Секвенирование генома ВИЧ проводилось: В рамках научного сотрудничества между Государственным учреждением «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им.Л.В.Громашевского АМН Украины» и Институтом вирусологии им.Д.И.Ивановского (г.Москва, Россия); В рамках научного сотрудничества между Государственным учреждением «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им.Л.В.Громашевского АМН Украины» и Институтом вирусологии им.Д.И.Ивановского (г.Москва, Россия); с использованием тест-систем «ViroSeqTM HIV-1 Genotyping System» v.2.0 фирмы Abbott (США); с использованием тест-систем «ViroSeqTM HIV-1 Genotyping System» v.2.0 фирмы Abbott (США); Интерпретацию результатов осуществляли с помощью международной базы данных нуклеотидных последовательностей ВИЧ Стенфордского университета ( Интерпретацию результатов осуществляли с помощью международной базы данных нуклеотидных последовательностей ВИЧ Стенфордского университета (

Секвенирование: Проведено в 47 образцов, из них: Проведено в 47 образцов, из них: - 25 образцов получены от пациентов, находящихся на АРТ 6 месяцев, - 22 образца – от пациентов, получающих АРТ в течение 12 месяцев.

Мутации резистентности ВИЧ в образцах крови пациентов через 6 месяцев АРТ Код пациен та пол путь перед ачи ВИЧ Схема АРТ мутации резистентности ВИЧ к НИОТк ННИОТ 90АРКмПИН TDF/FTC/EFV М184V, L74IL, K219E G190S, Y181C, K101E, L1000IL 80АРКмПИН TDF/3TC/EFV М184V, K65R, A62VG190S, Y181C, K101HN 91АРКм полов ой TDF/FTC/EFV М184V, K65R, V75LG190S, K101EK, M230LM Од15м полов ой TDF/FTC/EFV М184V, L74IL, K70E, L210FL, D67N G190S, K101E, E138A НИК96м полов ой AZT/3TC/EFV М184V, L74VG190Q К24ж полов ой AZT/3TC/EFV М184VK103N, P225H

Мутации резистентности ВИЧ в образцах крови пациентов через 12 месяцев АРТ Код пацие нта по л путь пере дачи ВИЧ Схема АРТ мутации резистентности к НИОТк ННИОТ 45АР К мПИНAZT/3TC/EFV М184VG190S, K101E, К24ж поло вой AZT/3TC/EFV М184V, K70KR, T215ST, D67DN K103N, P225H

Мутации резистентности ВИЧ в образцах крови пациентов (продолжение) Код пацие нта по л путь пере дачи ВИЧ Схема АРТ мутации резистентности к НИОТк ННИОТ 18ДонмПИНAZT/3TC/EFV T69N (потенциальная резистентность к ddI, d4T) Од32м поло вой AZT/3TC/Lpv/r K101Q, E138A (потенциальная резистентность низкого уровня к EFV, ETR, NVP, DLV)

Всемирная организация здравоохранения: разработала специальный документ (или методические рекомендации), регламентирующий Глобальную стратегию по предупреждению и оценке лекарственной устойчивости ВИЧ разработала специальный документ (или методические рекомендации), регламентирующий Глобальную стратегию по предупреждению и оценке лекарственной устойчивости ВИЧ The WHO/HIVResNet Global HIV Drug Resistance (HIVDR) Prevention, Surveillance and Monitoring strategy The WHO/HIVResNet Global HIV Drug Resistance (HIVDR) Prevention, Surveillance and Monitoring strategy

Стратегия Глобальной программы ВОЗ : Включает 6 элементов (шагов): 1. Создание национальной рабочей группы (РГ) по ЛУ ВИЧ. 2. Сбор ранних предупреждающих индикаторов. 3. Наблюдение за передачей устойчивых штаммов ВИЧ у недавно инфицированных пациентов. 4. Контроль формирования устойчивых штаммов ВИЧ у пациентов на фоне антиретровирусной терапии. 5. Создание национальной базы данных устойчивых штаммов ВИЧ. 6. Развитие национальной лабораторной стратегии по предупреждению лекарственной устойчивости ВИЧ.

Ранние предупреждающие индикаторы (РПИ) - Цель внедрения системы мониторинга РПИ ЛУ ВИЧ: - Цель внедрения системы мониторинга РПИ ЛУ ВИЧ: оценить, насколько существующие программы предоставления АРТ способны минимизировать риск развития лекарственной устойчивости ВИЧ. оценить, насколько существующие программы предоставления АРТ способны минимизировать риск развития лекарственной устойчивости ВИЧ.

Ранние предупреждающие индикаторы: Существуют 6 рекомендованных и 2 факультативных: РПИ1: Процент пациентов, начавших АРТ в определенный промежуток времени. Целевой показатель – 100%. РПИ1: Процент пациентов, начавших АРТ в определенный промежуток времени. Целевой показатель – 100%. РПИ2: Процент пациентов, утраченных для наблюдения в течение первых 12 месяцев АРТ. Целевой показатель - не больше 20%. РПИ2: Процент пациентов, утраченных для наблюдения в течение первых 12 месяцев АРТ. Целевой показатель - не больше 20%. РПИ3: процент пациентов, продолжающих принимать АРТ после 12 месяцев АРВ-терапии. Целевой показатель – не меньше 70%. РПИ3: процент пациентов, продолжающих принимать АРТ после 12 месяцев АРВ-терапии. Целевой показатель – не меньше 70%.

Ранние предупреждающие индикаторы: РПИ4: своевременное получение АРВ- препаратов. Целевой показатель – не меньше 90%. РПИ4: своевременное получение АРВ- препаратов. Целевой показатель – не меньше 90%. РПИ5: соблюдение графика посещений, связанных с АРТ. Целевой показатель – не меньше 80%. РПИ5: соблюдение графика посещений, связанных с АРТ. Целевой показатель – не меньше 80%. РПИ6: непрерывность снабжения лечебного учреждения лекарственными препаратами (в числителе – количество месяцев в течение выбранного года, когда не наблюдалось дефицита АРВ-препаратов; знаменатель – 12 месяцев). Целевой показатель – 100%. РПИ6: непрерывность снабжения лечебного учреждения лекарственными препаратами (в числителе – количество месяцев в течение выбранного года, когда не наблюдалось дефицита АРВ-препаратов; знаменатель – 12 месяцев). Целевой показатель – 100%.

Ранние предупреждающие индикаторы (факультативные): РПИ7: подсчет таблеток или стандартный метод оценки приверженности: в числителе – количество пациентов, у которых путем подсчета таблеток установлено, что они приняли не менее 90% каждого из препаратов, в знаменателе количество пациентов, у которых оценивался уровень приверженности. Целевой показатель – не менее 90%. Показатель следует использовать только в тех учреждениях, где «физический» подсчет таблеток проводится систематически, в «стандартном формате». РПИ7: подсчет таблеток или стандартный метод оценки приверженности: в числителе – количество пациентов, у которых путем подсчета таблеток установлено, что они приняли не менее 90% каждого из препаратов, в знаменателе количество пациентов, у которых оценивался уровень приверженности. Целевой показатель – не менее 90%. Показатель следует использовать только в тех учреждениях, где «физический» подсчет таблеток проводится систематически, в «стандартном формате». РПИ8: Вирусологическая эффективность АРТ первого ряда через 12 месяцев лечения: в числителе – количество пациентов, у которых через 12 месяцев АРТ вирусная нагрузка составляет меньше 1000 РНК-копий/мл; знаменатель – количество пациентов, получавших АРТ 12 месяцев. Целевой показатель – не менее 70%. Этот показатель следует использовать только в тех странах, где определение вирусной нагрузки проводится в обязательном порядке через 12 месяцев лечения всем пациентам, получающим АРТ в более, чем 75% учреждений страны. РПИ8: Вирусологическая эффективность АРТ первого ряда через 12 месяцев лечения: в числителе – количество пациентов, у которых через 12 месяцев АРТ вирусная нагрузка составляет меньше 1000 РНК-копий/мл; знаменатель – количество пациентов, получавших АРТ 12 месяцев. Целевой показатель – не менее 70%. Этот показатель следует использовать только в тех странах, где определение вирусной нагрузки проводится в обязательном порядке через 12 месяцев лечения всем пациентам, получающим АРТ в более, чем 75% учреждений страны.

Анализ ранних предупреждающих индикаторов (РПИ) в Украине - Собраны данные по шести рекомендованным ВОЗ индикаторам; - Данные вносились медицинским персоналом центров СПИДа в разработанный ВОЗ электронный инструмент.

Крымский республиканский центр индикаторСРП1СРП2СРП3СРП4СРП5СРП6 целевой показатель 100%20%70%90%80%100% полученное значение 99,1%12,3%74,5%78,3%89,6%91,6% 106/107 13/106 79/106 83/106 95/106 11/12 кол-во пациентов с вирусол. неэффект. АРТ 6 мес. АРТ 12 мес. АРТ 24 мес. АРТ количество образцов наличие мутаций резистентности ВИЧ отобранных 6 7 протестировано 6 7 с мутациями резист. 4 4

Днепропетровский областной центр индикаторСРП1СРП2СРП3СРП4СРП5СРП6 целевой показатель 100%20%70%90%80%100% полученное значение 96,6%14,0%75,4%71,9%80,7%91,6% 114/118 16/114 86/114 82/114 92/114 11/12 кол-во пациентов с вирусол. неэффект. АРТ 6 мес. АРТ 12 мес. АРТ 24 мес. АРТ количество образцов наличие мутаций резистентности ВИЧ отобранных 0 протестировано 0 с мутациями резист. 0

Донецкий областной центр индикаторСРП1СРП2СРП3СРП4СРП5СРП6 целевой показатель 100%20%70%90%80%100% полученное значение 100%2,7%85,5%100% 91,6% 110/110 3/110 94/ /110 11/12 кол-во пациентов с вирусол. неэффект. АРТ 6 мес. АРТ 12 мес. АРТ 24 мес. АРТ количество образцов наличие мутаций резистентности ВИЧ отобранных 2 протестировано 2 с мутациями резист. 0

Николаевский областной центр индикаторСРП1СРП2СРП3СРП4СРП5СРП6 целевой показатель 100%20%70%90%80%100% полученное значение 98,1%15,2%80%99%90,5%91,6% 105/107 16/105 84/ /105 95/105 11/12 кол-во пациентов с вирусол. неэффект. АРТ 6 мес. АРТ 12 мес. АРТ 24 мес. АРТ количество образцов наличие мутаций резистентности ВИЧ отобранных протестировано 6 3 в раб с мутациями резист. 2 1

Одесский областной центр индикаторСРП1СРП2СРП3СРП4СРП5СРП6 целевой показатель 100%20%70%90%80%100% полученное значение 100%9,1%87,3%92,7%94,5%91,6% 110/110 96/ / /110 11/12 кол-во пациентов с вирусол. неэффект. АРТ 6 мес. АРТ 12 мес. АРТ 24 мес. АРТ количество образцов наличие мутаций резистентности ВИЧ отобранных протестировано 5 5 с мутациями резист. 1 1

Киевский городской центр индикаторСРП1СРП2СРП3СРП4СРП5СРП6 целевой показатель 100%20%70%90%80%100% полученное значение 91,9%5,3%83,3%78,1%71,9%91,6% 114/124 6/114 95/114 89/114 82/114 11/12 кол-во пациентов с вирусол. неэффект. АРТ 6 мес. АРТ 12 мес. АРТ 24 мес. АРТ количество образцов наличие мутаций резистентности ВИЧ отобранных протестировано 6 7 в раб с мутациями резист. 1 1

СРП по регионам Украины индикатор СРП1СРП2СРП3СРП4СРП5СРП6 кол целевой показатель 100%20%70%90%80%100% пац.с мут Крымский 99,1%12,3%74,5%78,3%89,6%91,6% 5 Днепропетр. 96,6%14,0%75,4%71,9%80,7%91,6% 0 Донецкий 100%2,7%85,5%100% 91,6% 0 Николаевский 98,1%15,2%80%99%90,5%91,6% 2 Одесский 100%9,1%87,3%92,7%94,5%91,6% 1 Киевский 91,9%5,3%83,3%78,1%71,9%91,6% 1

Дальнейшая тактика: - лекарственная устойчивость не обязательно развивается сразу же, как только индикатор показывает, что условия предоставления АРТ не являются оптимальными, - оптимизация работы с учетом полученных индикаторов поможет свести к минимуму риск развития ЛУ ВИЧ. Возможно: - учреждениям, в которых отсутствуют оптимальные условия работы, потребуется увеличение объема ресурсов и обучение персонала. - понадобятся дополнительные исследования для понимания, как наилучшим образом обеспечить необходимую поддержку. Если целевые показатели по РПИ не достигаются в нескольких учреждениях, национальная рабочая группа по ЛУ ВИЧ должна оценить, какие действия предпринять на национальном уровне.

Приверженность пациентов к терапии Название центра СПИДа количест во протести рованных образцов причина повышения уровня ВН ВИЧ наличие мутаций резистентности ВИЧ высокого уровня низкая приверженность пациента к терапии Крымский республик Днепропетровск. обл. 000 Донецкий областной 202 Николаевский обл. 936 Одесский областной 1028 Киевский городской Всего

Частота выбывания из целевой группы пациентов с разными путями инфицирования по причине низкой приверженности

Выводы: Опасной проблемой для ВИЧ- инфицированных пациентов остается коинфицирование ВИЧ/ТБ; Опасной проблемой для ВИЧ- инфицированных пациентов остается коинфицирование ВИЧ/ТБ; На современном этапе развития эпидемии ВИЧ-инфекции в Украине происходит формирование резистентных штаммов вируса к АРВ-препаратам; На современном этапе развития эпидемии ВИЧ-инфекции в Украине происходит формирование резистентных штаммов вируса к АРВ-препаратам; Необходимо усилить работу в направлении формирования приверженности пациентов к терапии. Необходимо усилить работу в направлении формирования приверженности пациентов к терапии.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ