КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ДАРБЭПОЭТИН АЛЬФА ПРИ ЛЕЧЕНИИ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ НА ГЕМОДИАЛИЗЕ П.А. Воробьев, Н.И. Некрасова, М.В. Лесничева МОО «Общество фармакоэкономических исследований» Москва, 2009

Состояние заместительной терапии больных с ХПН в Российской Федерации в гг (Аналитический отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии) Б.Т. Бикбов, Н.А. Томилина Московский городской нефрологический центр, Российское диализное общество, ГКБ 52 г. Москвы. Нефрология и диализ, т.11, 3, 2009 г В 2007 г. в РФ заместительная почечная терапия (ЗПТ) осуществлялась в 508 отделениях/центрах –281 (55,3%) –отделения/центры диализа –46 (9,0%) – центры трансплантации почки –208 (40,9%) – отделения реанимации, детоксикации или гравитационной хирургии крови, ориентированные преимущественно на ОПН

Количество отделений/центров, обеспечивающих лечение больных с терминальной стадией больных ХПН в гг

Динамика числа больных с терминальной ХПН, обеспеченных заместительной почечной терапией (РФ, гг )

Обеспеченность заместительной почечной терапией в России и других странах (по Рутковски, USRDS, ERA-EDTA)

Обеспеченность гемодиализом населения отдельных федеральных округов гг. (обеспеченность ЗПТ Москвы и СПб показана отдельно, соответственно показатели по ЦО и СЗО рассчитаны без учета данных по Москве и СПб)

Показатели состояния гемодиализной помощи в Российской Федерации (на 31 декабря 2007 г) Число отделений гемодиализа – 278 Число отделений на 1 млн населения – 2,0 Число отделений на 100 тыс.кв.км -1,7 Число врачей Число сотрудников среднего мед.персонала – 3174 Число впервые начавших лечение за год Число пациентов на конец года Число сеансов ГД больным ХПН – Количество ГД-мест – 2863 Число больных на 1 ГД-место -5,1 – (от ,8%, более 4-х - свыше 76%) Число сеансов на 1 ГД-место - 690

Возможность определения содержания гемоглобина по Федеральным округам и в целом по России (по годам)

Возможность определения содержания ферритина и трансферрина в гг по Федеральным округам и по России

Анемический синдром при почечной недостаточности полиэтиологичен! хроническое воспаление укорочение жизни эритроцитов дефицит железа дефицит фолиевой кислоты дефицит эритропоэтина ингибиторы к эритропоэтину

Рекомендации по поддержанию уровня гемоглобина у больных ХПН г/л (National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for аnemia of chronic kidney disease, Am J Kidney Dis 2001;37(suppl 1):S182– S238) По меньшей мере 85% диализных пациентов должны иметь концентрацию гемоглобина более 110 г/л (Working Party for European Best Practice Guidelines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal Failure. European Best Practice Guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 5):1–50) Однако, как показывает практика Европейских стран, менее чем 54% пациентов, получающих диализ, имеют рекомендованный уровень гемоглобина

Данные по коррекции анемического синдрома у больных с ХПН на гемодиализе (регистр ) Согласно индивидуальным сведениям об уровне гемоглобина у больных на ГД (около 40% всех больных на ГД) – выше 110 г/л у каждого второго –Ниже 90 г/л –у каждого 7-го больного В 2007 г. препараты ЭПО применялись практически во всех ГД отделениях –Регулярно -75,2% (уровень целевого гемоглобина достигнут у 70,9%) –Нерегулярно -24,8% (уровень целевого гемоглобина достигнут у 40,2%)

Группы эритропоэз- стимулирующих препаратов Рекомбинантный эритропоэтин альфа (эпоэтин альфа,эпрекс, др) Рекомбинантный эритропоэтин бета (эпоэтин бета, рекормон, рэпоэтин-СП, эпокрин,эритростим) Новый эритропоэз-стимулирующий белок (novel erythropoiesis stimulating protein; NESP) – аранесп или дарбэпоэтин альфа

Сравнительные характеристики эритропоэз- стимулирующих препаратов ХарактеристикаЭпоэтин альфа и эпоэтин бетаАранесп (дарбэпоэтин альфа) Класс препаратаРекомбинантные человеческие эритропоэтины, производятся из клеток яичника китайского хомячка Описание молекулыРекомбинантная версия человеческого эритропоэтина Молекула модифицирована для усиления активности in vivo и увеличения периода полужизни Характеристики молекулы Три N-связанные углеводные цепи, до 14 остатков сиаловых кислот, мол. масса Д Пять N-связанных углеводных цепей, до 22 остатков сиаловых кислот, мол. масса Д Механизм действияМеханизм стимуляции эритропоэза аналогичен действию эндогенного эритропоэтина Период полувыведения по данным инструкций компаний- производителей Эпоэтин альфа – часа (п/к), 5-6 часов (в/в) Эпоэтин бета – час.(п/к) 4-12 в/в 73 часа при п/к введении (у онкологических больных, получающих химиотерапию) 21 час при в/в введении (у больных с хронической почечной недостаточностью) Рекомендованная начальная доза и кратность введения Эпоэтин альфа – 150 МЕ/кг 3 раза в неделю. Альтернативно: МЕ 1 раз неделю Эпоэтин бета – 450 МЕ/кг, разделенная на 3-7 введений в неделю. Альтернативно: МЕ 1 раз в неделю 0,45 мкг/кг 1 раз в неделю или 0,75 мкг/кг 1 раз в две недели – в фазе коррекции, с переходом на введение 1 раз в две недели или 1 раз в месяц в поддерживающей фазе у больных с хронической почечной недостаточностью

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: проведение клинико- экономического анализа применения препарата Аранесп (дарбэпоэтин альфа) при лечении анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Этапы Поиск и критический анализ исследований, посвященных изучению эффективности Аранеспа (дарбэпоэтина альфа) при лечении анемии у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе. Выбор критериев эффективности Построение модели для проведения клинико- экономического анализа. Проведение клинико-экономического анализа применения Аранесп (дарбэпоэтин альфа) при лечении анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, по сравнению с терапией таких пациентов другими эритропоэз-стимулирующими препаратами методом затраты - эффективность при проведении 28 и 52-х недельного курса лечения.

Материалы и методы Работа выполнялась в соответствии с требованиями ОСТ «Клинико-экономические исследования. Общие положения» (Приказ МЗ РФ 163 от г.). Клинико-экономическое исследование проводилось с использованием моделирования и метода минимизации затрат. Анализировалась клиническая и экономическая целесообразность применения препарата Аранесп (дарбэпоэтин альфа) при лечении пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе в сравнении с эпоэтином альфа.

В России не проводились клинико- экономические исследования применения эритропоэз-стимулирующих препаратов Был проведен поиск исследований (рандомизированные клинические исследования, обзоры, мета-анализы) эффективности дарбэпоэтина в базе данных Медлайн (Medline)

Критический анализ исследований применения ЭПО у больных с хронической болезнью почек Было изучено … Исследование А. Tanghe и соавт. (41), оценивались общие эксплуатационные расходы, связанные с частотой введения эритропоэз-стимулирующих препаратов (2 раза в неделю, 1 раз в неделю, 1 раз в 2 недели). Было показано, что с помощью уменьшения частоты дозирования можно уменьшить и расходы, что позволит снизить как трудовые, так и материальные затраты диализного отделения. Однако это исследование нельзя назвать клинико- экономическим, так как были оценены только материальные затраты на ведение пациентов и затраты на лабораторные исследования. Оценка клинической эффективности проводимой терапии не проводилась.

Критический анализ исследований показал, что при лечении дарбэпоэтином: 1.Уменьшается частота дозирования препарата (практика диализных центров в США показала, что дарбопоэтин можно применять у больных с хронической почечной недостаточностью на диализе и без диализа вначале еженедельно, затем один раз в 2 недели). 2.При переходе с рекомбинантного ЭПО на дарбэпоэтин доза препарата легко корректируется (в соответствии с рекомендованными расчетами для двух белковых препаратов с учетом молекулярной массы). Общепринято рассчитывать дозу дарбэпоэтина в мкг в неделю в соотношении 200:1 к дозе эпоэтина, измеряемой в ЕД в неделю.

3.Показана равная эффективность эпоэтинов и дарбэпоэтина по выбранным критериям эффективности во всех исследованиях (на больших группах пациентов, включая пожилых пациентов - больных с ХПН на диализе и без диализа) 4.Оценка безопасности препаратов показала сопоставимые результаты

Основой для построения 1-ой модели служили несколько исследований: 1. мультицентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование, проведенное Nissenson et al., 2002 (American Journal of Kidney Diseases, Vol 40, No 1 (July), 2002: pp ).

Дизайн и результат исследования Nissenson et al., пациентов получали эпоэтин альфа в/в 3 раза в нед и 169 – дарбэпоэтин 1 раз в неделю Продолжительность:28 недель, в т.ч 20 нед –титрование дозы, 8-нед –оценка эффективности и безопасности сравниваемых препаратов Критерии эффективности: –Показатель еженедельного прироста концентрации Нв у пациентов в течение 28 недель исследования –Показатель прироста гемоглобина в течение периода титрования дозы –Количество пациентов, которые нуждались в увеличении дозы препаратов в период титрования дозы и в период оценки результатов исследования Вывод: Различия в эффективности в группах пациентов, получающих дарбэпоэтин альфа и эпоэтин альфа, не являются статистически достоверными и клинически пренебрежимо малы Частота побочных эффектов являлась одинаковой в группе дарбэпоэтина альфа и группе эпоэтина. У 93% пациентов, получающих дарбэпоэтин альфа, и 99% больных из группы эпоэтина альфа был зарегистрирован хотя бы один нежелательный эффект от приема препаратов (тошнота, инфекции верхних дыхательных путей и артериальная гипертензия и др.)

Эффективность лечения в исследовании Nissenson et al., 2002 Критерий эффективностиДарбэпоэтинЭпоэтин альфа Еженедельный прирост концентрации гемоглобина в течение 28 недель 2,4 ± 1,0 г/л1,1 ± 0,7 г/л Еженедельный прирост концентрации гемоглобина в течение периода титрования дозы 1,6 ± 0,9 г/л0,0 ± 0,6 г/л Количество пациентов, нуждающихся в увеличении дозы в течение периода титрования дозы 69 %73 % Количество пациентов, нуждающихся в увеличении дозы в течение периода оценки результатов исследования 44 %49 %

Модель для клинико-экономического анализа строилась на следующих допущениях: В основной группе все пациенты получают дарбэпоэтин альфа в дозе 63,18 мкг в неделю в течение первых 20 недель и в дозе 54,18 в течение последующих 8 недель. В контрольной группе пациенты получают эпоэтин альфа в дозе МЕ в неделю в течение первых 20 недель и в дозе МЕ в течение последующих 8 недель. Эффективность и безопасность применения обеих технологий лечения анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью на гемодиализе одинакова.. В условиях равной эффективности и безопасности сравниваемых препаратов целесообразно применение метода минимизации затрат.

При проведении данного клинико- экономического анализа учитывались затраты: на стимуляторы эритропоэза, на медицинские услуги, связанные с введением данных препаратов, оказываемые персоналом. Учесть иные затраты в рамках данного исследования не представлялось возможным из- за дефицита информации, необходимой для расчетов (отсутствие данных об объеме медицинской помощи, оказанной пациентам за период наблюдения). Источником информации о ценах на лекарство служили данные информационного агентства «Фарманалитик»

Расчет затрат на 28 недель лечения различными стимуляторами эритропоэза Лекарстве нный препарат УпаковкаЦена упаковки руб. Доза в неделю в фазу коррекции Доза в неделю в поддерживаю щей фазе Затраты на 28 недель лечения Аранесп30 мкг ,6454,18 мкг1, ,1 руб. Эпрекс2 000 МЕ , МЕ6, ,19 руб.

Расчет затрат на лечение пациентов с хронической почечной недостаточностью и анемией, находящихся на гемодиализе Лекарственн ый препарат Затраты на стимуляторы эритропоэза Затраты на введение препаратов Итого: Аранесп ,1 руб.2 284,8 руб. в/в 1 раз в нед ,9 руб. Эпрекс ,19 руб.6 854,4 руб. 3 раза в нед в/в ,6 руб.

Расчет показателя минимизации затрат CMR = DC1-DC2, (1) СMR = , ,9 = 3 848,70 руб. Схема лечения анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью на гемодиализе с использованием эпоэтина характеризуется большими затратами на достижение эффекта (по критериям: еженедельный прирост концентрации гемоглобина, а также количество пациентов, нуждающихся в увеличении дозы препарата) в сравнении с дарбэпоэтином.

Анализ чувствительности к колебаниям стоимости Эпрекса Группа Затраты на лекарственную терапию и вв введение, руб. Минималь ные Максималь ные Средние Эпрекс ,99 руб ,62 руб ,6 руб. Аранесп ,9 руб.

Построение дополнительной модели по публикации исследования M. Molina и соавт. (Nephrologia, No. 6/2004) У больных с ХПН на гемодиализе изучалась безопасность и эффективность поддержания уровня гемоглобина в пределах от 110 до 130 г/л при изменении способа введения с подкожного на внутривенный эпоэтина-альфа при неизменной дозе по сравнению с переходом к дарбэпоэтину Критерии эффективности. –поддержание устойчивого уровня гемоглобина (от 110 до 130 г/л), –точная недельная стимулирующая доза эритропоэтина – индекс резистентности (ИР), который представляет соотношение: недельная доза на килограмм веса пациента / уровень гемоглобина. – ИР оценивался после 8, 16, 24 недель терапии и сравнивался с исходным значением.

Основные положения Всего в исследовании участвовали 112 пациентов Было показано, что внутривенное введение эпоэтина альфа сопровождалось значительным увеличением показателя резистентности за счет увеличения дозы на 39% после периода мониторинга. Эти данные аналогичны описанным Kauftman и коллегами (увеличение дозы на 32% после изменения способа введения) и полученным в результате мета-анализа, основанного на 27 проспективных исследованиях у 900 пациентов, пребывающих на гемодиализе. Отмечена большая эффективность дарбэпоэтина при внутривенном введении Вывод: дарбэпоэтин обладает большей эффективностью, чем эпоэтин при лечении анемии у больных с ХПН, пребывающих на гемодиализе, в виду своей эффективности и способности поддержания уровня гемоглобина при введении малыми дозами,

Расчет затрат на лечение пациентов дополнительной модели по публикации исследования M. Molina и соавт Лекарственный препарат Затраты на стимуляторы эритропоэза Затраты на введение препаратов Итого: Аранесп ,76 руб ,97 руб ,7 руб. Эпрекс ,83 руб ,28 руб ,1 руб.

Изучение клинико-экономической целесообразности применения дарбэпоэтина альфа в течение 12 месяцев (пролонгированная схема лечения анемии). Публикация A. Icardi, P. Sacco, F. Salvatore, U.Romano (Италия), в которой оспаривалась величина конверсионного фактора для перехода с рекомбинантных эритропоэтинов на дарбэпоэтин. Рекомендованное и общепринятое соотношение равно 200:1 (200 IU эритропоэтина = 1 mg дарбэпоэтин). Для уточнения конверсионного фактора авторами было проведено длительное проспективное наблюдение на группе гемодиализных пациентов. Показано, что перевод на внутривенный дарбэпоэтин может быть в соотношении 240 МЕ эритропоэтинов = 1 мг дарбэпоэтина

Расчет затрат на лечение дарбэпоэтином и эритропоэтином в условиях российского здравоохранения Были рассчитаны ожидаемые затраты на лечение каждым из исследуемых препаратов (дарбэпоэтином и эритропоэтином ) в течение 52 недель (1 год) в условиях российского здравоохранения исходя из следующих предположений: доза эритропоэтина остается стабильной на протяжении всего года и равна дозе, применяемой в исследовании в течение 6 мес наблюдения; доза дарбэпоэтина согласно результатам исследования в первые 7 мес составляет в среднем 35,8 мкг, с 8 по 12 мес – 27 мкг; режим дозирования обоих препаратов соответствует использованному в исследовании (дарбэпоэтин вводился внутривенно 1 раз в неделю у 92% пациентов и 1 раз в 2 недели у 8% пациентов; эпоэтин - внутривенно 2 раза в неделю у 40% пациентов, 3 раза в неделю – у 52% пациентов и 1 раз в неделю у 8%).

Расчет затрат на 52 недели лечения различными стимуляторами эритропоэза Лекарственн ый препарат Затраты, руб. на стимулятор ы эритропоэза на введение препаратов всего Аранесп , , ,42 Эпрекс , , ,81

Показатель минимизации затрат при сравнении терапии дарбэпоэтином альфа и эпоэтином с учетом минимальной цены на Эпрекс равен: CMR = DC1-DC2, (1) СMR = , ,42 = ,39 руб.

Таким образом, Если исходить из предположения, что при длительном применении в течение года эпоэтин назначается в среднем в стабильной дозе 8000 мкг, а доза дарбэпоэтина снижается со временем с 35,8 до 27 мкг, можно ожидать экономии затрат в 78,9 тыс руб. за год на одного больного, получающего Аранесп вместо Эпрекса. В то же время следует отметить, что данные о такой динамике режима дозирования получены в единственном исследовании, включающем небольшое число больных, что не позволяет считать их окончательными. Кроме того, в исследовании имела место большая частота выбытия из-под наблюдения, что снижает достоверность полученных результатов. Данные о режиме дозирования Эпрекса в течение года смоделированы, так как в исследовании больные получали препарат только 6 мес. В результате настоящие расчеты могут расцениваться только как приблизительные.

Выводы (1) В результате поиска исследований оценки эффективности применения дарбэпоэтина альфа (Аранесп) при лечении анемии у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, было обнаружено 9 клинических исследований, в которых доказана равная эффективность дарбэпоэтина и эпоэтина альфа и бета. В модели, построенной на основании анализа исследования Nissenson и соавт., затраты на применение у одного больного препарата Аранесп (дарбэпоэтин альфа) были сопоставимы с таковыми при использовании Эпрекса (эпоэтин альфа) ( ,9 руб. и ,6 руб. соответственно). Показатель минимизации затрат при использовании дарбэпоэтина в сравнении с эпоэтином альфа составил 3 848,70 руб. По дополнительной модели, основанная на данных из публикации M.Molina и соавт. Показатель минимизации затрат при использовании дарбэпоэтина в сравнении с эпоэтином альфа составил 6 469,40 руб. В дополнительной модели, построенной на основании данных из публикации Icardi и соавт., показатель минимизации затрат при назначении дарбэпоэтина в сравнении с эпоэтином альфа составил ,39 руб.

Выводы (2) Дарбэпоэтин (Аранесп) является экономически эффективным препаратом для лечения анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Необходимы дальнейшие исследования с целью уточнения эффективности затрат на лечение анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, в практике здравоохранения России.

Спасибо за внимание!