Суспензии и эмульсии Сёмкина Ольга Александровна доцент кафедры ОФ и БМТ, к.ф.н.
Эмульсии – однородные по внешнему виду ЖЛФ, состоящие из взаимно нерастворимых, тонко диспергированных жидкостей, чаще всего воды и масла. Эмульсии – микрогетерогенные дисперсные системы. Размеры капель жидкости в эмульсиях колеблются от 0,1 до 50 мкм.
Достоинства ЛФ эмульсии 1.Ускорить терапевтическое действие ЛВ, диспергированных в неполярной жидкой фазе - маслах 2.Обеспечить всасывание масляной фазы в желудке из эмульсий первого рода (М/В), ускорить гидролиз диспергированных жиров ферментами ЖКТ 3.Ускорить всасывание масел в мелкодисперсном состоянии при парэнтеральном применении 4.Облегчить прием вязких жидкостей (винилин, масло касторовое и др.) за счет снижения вязкости масленной фазы 5.Замаскировать неприятный вкус и запах ЛВ и масел 6.Смягчить раздражающее действие на кожу и слизистые некоторых ЛВ (хлоралгидрата, бромидов, метилурацила) 7.Использовать как основу для создания комбинированных препаратов, т.к. в их состав можно вводить гидрофильные и гидрофобные ЛВ. 8.Возможность совмещения в одной ЛФ двух несмешивающихся жидкостей 9.Регуляция биодоступности ЛВ
Классификация эмульсий По применению: Для наружного (клизмы, очищающие эмульсии, косметическое молочко и др.); Для внутреннего (микстуры); Для инъекционного (эмульсии для парэнтерального питания) – промышленное производство. Эмульсионные композиции входят в МЛФ (эмульсионные мази, кремы, линименты) Пенообразующие аэрозоли
По типу эмульсии: Эмульсии первого рода (м/в) ДФ (масло) в виде капелек распределена в водной ДС. Эмульсии этого типа – более жидкие, по внешнему виду напоминают молоко. Применяются: внутрь, наружно, инъекционно. Эмульсии второго рода (в/м) ДФ (вода) в виде капелек распределена в масляной ДС. Эмульсии этого типа – более вязкие, густые. По внешнему виду напоминают мягкое сливочное масло. В основном применяются наружно: мази, линименты, кремы. «Множественные» эмульсии, в каплях ДФ диспергирована жидкость, являющаяся ДС, например, в/м/в или м/в/м
1 масло 2 вода 3 ПАВ I две несмешивающиеся жидкости (вода и масло) II прямая эмульсия «м/в» (частицы масла окружены слоем эмульгатора) первого рода III обратная эмульсия «в/м» (частицы воды окружены слоем эмульгатора) второго рода IV сложная эмульсия «вода/масло/вода»
Виды нестабильности эмульсий: Термодинамическая (агрегативная) - проявляется в виде коалесценции (слияния) капелек. Коалесценция протекает в две стадии: первая флокуляция (слипание), когда капельки дисперсной фазы образуют агрегаты; вторая собственно коалесценция, когда агрегировавшие капли соединяются в одну большую; Кинетическая, проявляется вследствие осаждения (седиментации) или всплывания (кремаж) частиц дисперсной фазы под влиянием силы тяжести, согласно закону Стокса; Обращение фаз (инверсия) изменение типа эмульсии от в/м к м/в и наоборот. На инверсию влияют соотношение фаз, природа, концентрация и гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) эмульгаторов, способ приготовления эмульсии.
Виды неустойчивости эмульсий 1 флокуляция (слипание); 2 кинетическая неустойчивость (расслоение): 2а седиментация; 2б кремаж; 3 коалесценция (разрушение); 4 обращение (инверсия) фаз
Химическая стабильность стабильность ЛВ и отсутствие химических реакций между ЛВ и ВВ. Химическая неустойчивость может отражаться на физической стабильности эмульсий, которые могут разрушаться вследствие омыления, окисления, гидролиза составных компонентов, их взаимодействия между собой и с материалом упаковки.
Микробиологическая стабильность Зависит от: микробной контаминации ВВ и упаковки, условий изготовления, гигиены обслуживающего персонала. Следует предъявлять повышенные требования к микробной чистоте таких эмульгаторов, как бентониты, альгинаты, желатин и желатоза. Эмульсии содержат воду, являющуюся благоприятной средой для развития микроорг. В эмульсионные ЛФ вводят консерванты: эфиры пара-оксибензойной кислоты (парабены), спирты ( этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат), кислоты ( бензойная, сорбиновая ), фенолы и др.
Кинетическая (седиментационная) устойчивость Способность системы сохранять равномерное распределение частиц ДФ по все объему или массе препарата: Закон Стокса 2r 2 (d 1 - d 2 ) g V= η V -скорость оседания частиц, м/с; r- радиус частиц, м d 1 - плотность ДФ, г/м 3 ; d 2 - плотность ДС, г/м3; η - вязкость среды, Па х с g -ускорение свободного падения, м/с 2 Скорость седиментации прямо пропорциональна разности плотности ДФ ДС d 1 >d 2 оседание частиц d 1
Скорость седиментации обратно пропорциональна вязкости ДС Повышают вязкость: сироп сахарный, глицерин, растворы ВМС Скорость седиментации прямо пропорциональна размеру частиц ДФ Размер частиц изменяют использованием специальных приемов и правил Уменьшение свободной поверхностной энергии происходит за счет агрегации частиц. Необходимо сохранить максимальное значение G сохранив наибольшее значение площади удельной поверхности и снизив σ, что будет препятствовать слипанию частиц G = ΔS x σ G – изменение свободной поверхностной энергии, н/м ΔS – изменение поверхности, м 2 ; σ – поверхностное натяжение, н/м
Агрегативная устойчивость Способность частиц ДФ противостоять слипанию (агрегации) за счет: 1.Заряд на поверхности частиц ДФ 2.Сольватный слой, оболочка из ВМС, ПАВ вокруг частиц ДФ Нарушение агрегативной устойчивости ведет нарушению седиментационной устойчивости
Механизм стабилизирующего действия ПАВ обусловлен их способностью: адсорбироваться на поверхности твердых частиц или капелек жидкости. Ориентация ПАВ происходит по принципу «подобное к подобному», т. е. полярные части молекул ПАВ будут обращены к полярному веществу, а неполярные части молекул соответственно, к неполярной фазе. ; снижать межфазное натяжение на границе раздела фаз, снижать запас поверхностной энергии образовывать защитную пленку (моно – или полимолекулярный слои); сольватный слой; двойной электрический слой (в случае ионогенных ПАВ); повышать вязкость (ВМВ – производные целлюлозы, крахмал).
Стабилизирующее действие ПАВ в эмульсиях типа: (а) масло в воде (б) вода в масле
Классификация и характеристика эмульгаторов По способности стабилизиро- вать эмульсии 1.эмульгаторы первого рода (м/ в/ в) - для прямого типа эмульсий; 2.эмульгаторы второго рода (в/ в/ м) - для обратного типа эмульсий По химической природе вещества с дифильным строением молекул: ПАВ твины, спены и др.; ВМС: желатин, белки, поливиниловый спирт, полисахариды и др; неорганические вещества: бентонит, аэросил и др. По способу получения синтетические и полусинтетические (МЦ, ПЭГ, спены, твины, эмульгатор Т-2) природные: животного происхождения (желатин, белки); растительного происхождения (полисахариды, крахмал, камеди, альгинаты)
Катионактивные ПАВ Четвертичные аммониевые и пиридиновые соединения (бензалкония хлорид, цетилпиридиний хлорид, этоний) Анионактивные ПАВ соли высших жирных кислот (олеат натрия) соли сульфоэфиров высших жирных спиртов (натрия лаурилсульфат) Амфотерные ПАВ Белки (желатин, желатоза, казеин, казеинат Na) Липиды (лецитин, кефалин, бетаин, стерины) Неионогенные ПАВ Высшие жирные спирты и кислоты (олеинавая к-та, спирты синтетические первичные С16-С21) Сложные эфиры гликолей и жирных кислот (спены, жиросахара, твины, пентол, эмульгатор Т2)
Гидрофильно-липофильный баланс ПАВ имеют дифильное строение, т.е. содержат в молекуле гидрофильные и гидрофобные группы. Соотношение между гидрофильной и гидрофобной частью молекул есть величина, характеризующая гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), числовые значения которого имеются в справочной литературе. ГЛБ = Е / σ где Е - % массовое содержание гидрофильной части; σ - поверхностное натяжение (н/м) Значение 1-20, (это не показатель эффективности эмульгирования, а показатель типа образующейся эмульсии) Эмульсии в/м ГЛБ 3-6 Эмульсии м/в ГЛБ 8-18
Биофармацевтические аспекты эмульсий Биодоступность (БД) определяется количеством всосавшегося в кровь ЛВ от общего содержания его в ЛФ, скоростью появления в кровеносном русле, продолжительностью нахождения его определенной концентрации в организме Чтобы ЛВ попало в кровь, должно произойти его высвобождение из ЛФ, взаимодействие с биообъектом и транспорт через биомембраны.
Эмульсии в зависимости от поставленных задач могут: 1.Способствовать быстрому и полному высвобождению лекарственного вещества; 2.Обеспечивать пролонгацию их действия. Чтобы целенаправленно влиять на БД лекарственного в-ва из эмульсий, необходимо учитывать: липофильность ЛВ; состояние, в котором находится ЛВ в эмульсии (в виде раствора, суспензии или в заэмульгированном виде); место локализации ЛВ (вода, масло, жидкокристаллическая фаза ПАВ).
На высвобождение гидрофильных и липофильных ЛВ оказывают влияние: тип эмульсии; свойства ДС Для высвобождения ЛВ из ДФ эмульсий существует энергетический барьер в виде ДС, в которой вещество плохо смачивается или в которой оно не растворимо - так проявляется эффект замедления скорости высвобождения ЛВ. Для пролонгации действия гидрофильных ЛВ рекомендуются эмульсии в/м и наоборот. Однако этот эффект проявляется неодинаково для эмульсий м/в и в/м.
Суспензии - жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных ЛВ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. По применению: 1. Суспензии для внутреннего применения, 2. Суспензии для наружного применения (в том числе капли глазные) 3. Суспензии для парентерального введения (внутримышечного) Суспензии выпускаются в готовом к применению виде, или в виде порошков или гранул, к которым перед применением прибавляют воду или другую жидкость.
Свойства суспензий: Размер частиц в суспензиях составляет 0,1 – 50 (иногда до100) мкм. Частицы различимы невооруженным глазом Суспензии – мутные, непрозрачные системы в проходящем и отраженном свете, Не устойчивы, при хранении наблюдается седиментация частиц (выделение осадка и осветление жидкости).
Преимущества суспензий 1.Высокая терапевтическая активность по сравнению с таблетками и порошками (при размере частиц ДФ менее 10 мкм); 2.Более высокая дисперсность твердых веществ, чем в таблетках и порошках; 3.Выраженное пролонгированное действие по сравнению с растворами (при наличии частиц ДФ размером 40 мкм) 4.Более удобны в применении, чем таблетки и порошки; 5.Снижение отрицательного воздействия желудочного сока на ЛВ; 6.Возможность отпуска суспензий в виде сухого полуфабриката (гранул), суспендируемого при добавлении воды непосредственно перед применением, что увеличивает срок хранения.
Суспензии должны обладать: Высокой агрегативной устойчивостью (способностью противостоять укрупнению частиц, образованию агрегатов) Высокой конденсационной устойчивостью (способностью противостоять оседанию частиц, сохранять равномерное распределение частиц по всему объему или массе суспензии) Низкой скоростью седиментации (оседания частиц и образования осадка). Частицы должны оседать настолько медленно, чтобы суспензию можно было точно дозировать при приеме.
Устойчивость суспензий зависит от: размера частиц (величины свободной поверхностной энергии, энергии Гиббса), величины межфазного натяжения вязкости среды, соотношения плотностей ДФ и ДС, наличия электрического заряда на поверхности частиц, степени сродства частиц ДФ к ДС и интенсивности взаимодействия частиц со средой
В качестве ВВ в ЛФ «Суспензии» ГФ ХI разрешает использование в-в: повышающих вязкость дисперсионной среды, ПАВ, буферных веществ, корригентов, консервантов, антиоксидантов, красителей, и других ВВ, разрешенные к медицинскому применению. В качестве стабилизаторов суспензий используются: желатоза, камеди, р-ры полисахаридов: крахмала, производных целлюлозы (МЦ, NaKMЦ, микрокристаллическая целлюлоза), ксантан, аубазидан, бентонит (3-4 %), твины, спены и др.
А – частица с гидрофильной поверхностью, неионогенное ПАВ Б - частица с гидрофильной поверхностью, катионо- активное ПАВ В - частица с гидрофобной поверхностью, неионогенное ПАВ Г - частица с гидрофобной поверхностью, анионоактивное ПАВ
Промышленное производство суспензий и эмульсий Получение суспензий и эмульсий осуществляется несколькими способами: интенсивным механическим перемешиванием с помощью быстроходных мешалок и РПА (роторно-пульсационными аппаратами); размолом твердой фазы в жидкой среде на коллоидных мельницах, ультразвуковым диспергированием с использованием магнитострикционных и электрострикционных излучателей. Микрокристаллические взвеси получают конденсационным способом или направленной кристаллизацией при смешивании р-ров в определенных температурных условиях и значениях рН.
НазваниеСоставХарактеристикаПрименение Линимент синтомицина 1% с новокаином 0,5% (Linimentum Syntomycini 1% cum Novocaino 0,5%) Синтомицин 1 г Новокаин 0,5 г Масло касторовое 20 г Эмульгатор г Эмульгатор Т-2 4 г Кислота сорбиновая 0,2 г Спирт 95% 1,4 г Вода дистиллированная до 100 г Густая сметанообразная масса белого или светло-желтого цвета рН 4,35,8 Для лечения ожогов, инфицированных гнойных поверхностей и гнойных ран, слизистых оболочек, трахомы, как антибактериальное средство Линимент бальзамический (по Вишневскому) (Linimentum balsamicum Vischaevsky) Деготь березовый 3 г Ксероформ 3 г Аэросил 5 г Масло касторовое или рыбий жир 89 г Линимент от светло - желтого до бурого цвета, при изготовлении на рыбьем жире имеет специф. запах Противовоспалительное, дезинфицирующее средство для лечения ран, пролежней и др. Линимент нафта- ланской нефти 10% (Linimentum Naphthalani liquidi 10%) Нефть нафталанская рафинированная 10 г Эмульгатор 1 6 г Вода дистиллированная до 100 г Линимент сметанообразной консистенции, светло- коричневого цвета, со слабым запахом нефти, рН 7 - 8,2 Смешивается с водой во всех отношениях Местное противовоспалительное средство. Применяется при заболеваниях кожи (экземы, нейродермит, фурункулез), невралгических болях, воспалительных заболеваниях суставов и мышц.
НазваниеСоставХарактеристикаПрименение Линимент стрептоцида 5% (Linimentum Strepcidi 5%) Стрептоцид 5 г Масло касторовое 34 г Бутилоксианизол 0,02 г Эмульгатор 1 5 г Твин-80 или натрий – карбоксиметил - целлюлоза 1,68 г Вода дистиллированная до 100 г Густая сметанообразная масса светло- желтого цвета со специфическим запахом, рН 6,4 - 7,5 Местно при лечении гнойных ран инфицированных ожогов, рожистого воспаления и других гнойно- воспалительных процессов как антибактериальное средство Линимент синтомицина 10% (Linimentum Syntomycini 10%) Синтомицин 1 г Масло касторовое 20 г Эмульгатор г Кислота сорбиновая 0,2 г Натрий- карбоксиметилцеллюлоза 1,84 г Вода дистиллированная до 100 г Линимент белого или слегка желтоватого цвета со слабым своеобразным запахом. Должен соответствовать требованиям ГФХI Для лечения гнойных ран, гнойно- воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек, трахомы, антибактериальное средство
ВР 1.3. Санитарная подготовка технологической одежды ВР 1.4. Подготовка воздуха ВР.2.1. Взвешивание или отмеривание ЛВ и ВВ УМО Фасовка Кх Км Готовый продукт Карантинное хранение ВР 1. Санитарная Кт Км обработка производства УМО 4.Фасовка и упаковка На склад ТП 3. Приготовление линимента-эмульсии (линимента – суспензии) ВР 1.1 Санитарная обработка производствен. помещений ВР 1.2.Санитарная обработка оборудования ВР 1.5. Получение очищенной воды ВР.2. Подготовка исходных материалов Кт Км Потери механические Потери механические УМО Упаковка ВР.2.2. Подготовка эмульгатора ВР.2.3. Подготовка ЛВ (диспергирование) Стандартизация
ФС «Суспензии, эмульсии» 1. Название препарата на русском языке 2. MHН на русском языке 3. Состав 4. Описание (внешний вид, цвет) 5. Подлинность 6. Значение рН 7. Плотность 8. Вязкость 9. Посторонние примеси (родственные соединения) 10. Размеры частиц (в случае суспензии, эмульсии) 11. Определение объема 12. Микробиологическая чистота 13. Количественное определение 14. Упаковка 15. Маркировка 16. Транспортирование 17. Хранение 18.Срок годности 19. Фармакологическая группа