Условия возникновения биофармации в 60-е годы ХХ в. оторванность Фармации от клиники товароведческий подход к характеристике ЛП: масса, цвет, внешний вид, количественное содержание ЛВ феномен терапевтической неадекватности ЛП. Рост численности населения побочное действие ЛП Использование сильнодействующих ЛП расширение ассортимента ЛП Возрастание роли лекарственного лечения Биофармация - наука изучающая биологическое действие ЛП в зависимости от физико-химических свойств веществ, лекарственной формы и технологии приготовления Основоположник - J.Wagner Отечественные ученые: П.Л.Сенов, А.И.Тенцова, И.С.Ажгихин

Направления биофармацевтических исследований Изучение роли фармацевтических факторов Изучение условий всасывания, транспорта, биотрансформации, распределения выделения ЛВ, биологической доступности препаратов и методов ее определения Разработка методов определения ЛВ (или их активных метаболитов) в биожидкостях как объективных показателей Изучение фармакокинетики ЛП и зависимости между содержанием действующего вещества в биожидкостях или органах и выраженностью клинического эффекта 1.Химическая модификация веществ 2.Физико-химическое состояние ЛВ 3.Природа и количества ВВ 4.Вид ЛФ и пути введения 5.Фармацевтическая технология

1.Химическая модификация веществ вещество в виде кислоты, основания или соли – может иметь: различную растворимость, а следовательно и кинетику всасывания (хинина сульфат 1:800, хлорид 1:34, бромид 1:16) проявлять токсическое действие (аскорбиновая кислота и аскорбинат натрия, изменяющий электролитный баланс организма, угнетающий инсулярный аппарат у диабетиков) ретинола ацетат и ретинола пальмитат (активное природное вещество).

2.Физическое состояние веществ Полиморфизм - это способность вещества образовывать несколько кристаллических структур, идентичных химически, но отличающихся по физическим свойствам. структуры углерода (графит, уголь и алмаз). ЛВ: салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды, антибиотики, гормоны, аск - имеет 6 кристаллических форм, кортизон- ацетат – 5 ВВ – масло какао модификации α β β1 γ отличающиеся температурой плавления (24°, °, 34-35° и 18°С соответственно Для большинства модификаций не существует специальных названий и их обозначают буквами: а, в, с…..или цифрами I II, III «+» Возможность направления процесса превращения полиморфных модификаций для получения субстанции с заданными свойствами при использовании в качестве формообразователей ПВП, альгинатов и МЦ, можно получить полиморфные метастабильные модификации антибиотиков и сульфаниламидов с более высокой растворимостью, стабильностью и активностью.

3.Условия в процессе технологии: замена растворителя при получении суспензии или раствора; при измельчении и увлажнении ЛВ; при смешивании и растирании ЛВ, ВВ особенно при наличии влаги; при сушке увлажненных порошковых и гранулированных смесей, при влажной грануляции, прессовании, дражировании, растворении основ и их охлаждении, при получении суспензий, при растворении в гидрофильных или эмульсионных основах и т.д. Причины проявления полиморфизма: 1.Условия синтеза или выделения из природного сырья, в основном - условия кристаллизации субстанции (температура, растворитель, давление) 2.Условия в процессе хранения - переход в более трудно растворимые стабильные модификации, образующие гетерогенные системы - суспензии (в микстурах, инъекционных растворах, мазях) - это ведет к браку или появлению новых свойств, не предусмотренных прописью.

Оптические модификации между оптическими изомерами нет химического различия при кач. и колич. анализе - 100% ЛВ в ЛП, но нет терапевтического действия. –(L-)левомицетин в 2 раза активнее синтомицина (рацемат), –L-пропилнорадреналин в 800 раз активнее D- изомера. Гидратная вода ЛВ, характеризующиеся наличием б/в форм или к/г растворяются и всасываются с различной скоростью и полнотой (различия в БД, и терапевтической эффективности) б/в теофилин, б/в ампициллин, б/в кофеин - быстрее растворяются, быстрее и полнее всасываются, в более высокой концентрации содержатся в плазме крови по сравнению с соответствующими к/г. Электрофизические, модификации и степень ионизации вещества, при всасывании через липидные барьеры (стенка желудка, кишечника, кожа, слизистая, рана) большую роль играет степень ионизации вещества рН ЛВ влияет на: степень ионизации (ЛВ могут быть в ионизированной или неионизированной форме) на растворимость, коэффициент распределения ЛВ, мембранный потенциал поверхностную активность.

Дисперсность (размер частиц) размер частиц ЛВ строго регламентируется при разработке НД на ЛП. Технологическое значение: –влияет на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования и т.д.), Биологическое значение: –влияет на скорость и полноту всасывания при любых способах введения ЛВ (особенно труднорастворимых) чем меньше размер частиц и чем больше их суммарная поверхность, тем скорее вещество раствориться и будет доступным для абсорбции. Технологический прием Микронизирование - дисперсность менее 5 мкм. усиление терапевтического действия микронизирование гризеофульвина, дигоксина, аск и др. позволяет уменьшить дозу при сохранении терапевтического действия микронизированный сульфадимезин - Cmax в крови на 2 ч раньше, на 40% выше, а общее количество всосавшегося ЛВ на 20% больше, чем обычной степени измельчения. БД молекулярного гризеофульвина в ПВП в раз выше, чем микронизированного влияние на побочное действие: аск в ТЖК вызывает кровотечения в жкт более интенсивные и частые при дисперсности 1680 ммк, если дисперсность 125 ммк быстрее растворяется, меньше раздражение снижение терапевтической активности и стабильности: увеличение дисперсности пенициллина и эритромицина ведет к снижению активности при per os (усиливается гидролиз за счет увеличения поверхности контакта ЛВ с биологическими жидкостями)

3. Природа и количества ВВ все ВВ обладают собственной биологической активностью, т.е. фармакологически не индифферентны ВВ вступают во взаимодействие с ЛВ (желательно обратимое) и организмом природа и состав ВВ должны оказывать аддитивное действие, и способствовать снижению дозы ЛВ подбор ВВ строго индивидуален для каждого ЛВ и требует изучения влияния на технологические характеристики, высвобождение ЛВ из ЛФ, и показатели всасывания и выведения ЛВ в организме одна из главных задач биофармации: изучение сочетания ЛВ и ВВ в соответствующей ЛФ всех возможных видов их взаимодействия и влияния этого взаимодействия на фармакокинетику ЛВ

4. Вид ЛФ и пути введения ЛФ структурная единица фармакотерапии От вида ЛФ зависит: эффективность ЛП безопасность ЛП По ЛФ и пути введения определяют транспорт ЛВ в организме и сравнительное изучение БД Недоспутимы: эмпирический выбор произвольная замена Лекарственная форма это рациональная, с фармакологической точки зрения удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия.

5.Фармацевтическая технология Способы приготовления ЛП влияют на скорость высвобождения ЛВ, а следовательно и на полноту и интенсивность всасывания Последовательность операций (смешивание, растворение, нагревание, нанесение покрытия) Характер операций (измельчение, перемешивание, нагревание, грануляция) Интенсивность процессов - скорость Продолжительность отдельных стадий (нагревание, сушка, перегонка) при изготовлении в аптеке выбор технологических операций и приемов зависит от субъективных факторов: квалификации и уровня знаний специалиста, его производственного опыта, аналитического склада мышления, ситуации и т.д. Хорошо выучить теорию Освоить практические навыки Набраться опыта Учиться всю жизнь

Биологическая доступность 1974 ВОЗ Определяется дозой всосавшегося в кровь ЛВ от общего содержания его в ЛФ, скоростью появления в кровеносном русле, продолжительностью нахождения его определенной концентрации в организме БД определяют на добровольцах (больных и здоровых), т.к. in vitro и на животных не всегда коррелирует с таковыми показателями человеческого организма Абсолютная (АБД) – сравнительная оценка концентрации ЛВ в крови и\или моче, в испытуемой и стандартной (в/в инъекции) ЛФ. ( дает наиболее точные результаты) Относительная (ОБД) – оценка всасывания ЛВ в жкт, по сравнению с хорошо всасывающейся пероральной ЛФ (раствор) определяет относительную степень всасывания ЛВ из испытуемого ЛП и препарата сравнения при установлении фармакологической эквивалентности ЛП. ОБД определяется: для различных серий ЛП при изменении технологии производства для аналогичных ЛП, произведенных различными фирмами. –Обычно ОБД устанавливают для ЛП при одном и том же пути введения, используя данные об уровне содержания ЛВ в крови или его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения.

Исследование БД позволяет: Определить какая часть дозы ЛВ всосалась Скорость всасывания Время нахождения и концентрацию ЛВ в организме Фармакокинетика - изучение качественных и количественных изменений ЛВ в биожидкостях и органах, включая этапы всасывания, распределения и выведения

Методы изучения БД 1.Фармакокинетический – 1.измеряют изменения концентрации ЛВ в плазме крови во времени или 2.определяют общее количество ЛВ (метаболитов), выделившихся с мочой после введения одной или повторных доз 2.Фармакодинамический – измеряют фармакодинамические или биохимические реакции на ЛВ (активные метаболиты) Степень БД определяют в сравнении со стандартной ЛФ, которая хорошо всасывается определяется площадью под кривой изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени. БД = В / А х 100 БД = В / А х 100, где: БД – количество всосавшегося ЛВ, после назначения: А – стандартной ЛФ, В – исследуемой ЛФ

Фармацевтическая доступность (ФД) - ФД – показывает взаимодействие ЛВ и ЛФ, определяют in vitro Тест растворения (высвобождения) всасывание большинства ЛВ в жкт происходит посредством диффузии через липофильные мембраны и с некоторым приближением может быть выражено известным уравнением Фика. ds/dt= K(c 1 -c 2 ), Где: dc/dt скорость диффузии, см/мин; К константа диффузии; с 1 концентрация с внешней стороны мембраны, мг/мл; с 2 концентрация с внутренней стороны мембраны, мг/мл Скорость диффузии лекарственного вещества пропорциональна его концентрации в месте всасывания. Равновесный диализ по Крувчинскому через п/проницаемые мембраны : для аппликационных ЛФ Метод высвобождения в агар: для ЛФ с а/б

Биоэквивалентность Соответствие нескольких ЛП, по способности обеспечения одинаковой концентрации действующего вещества в крови и тканях организма (или в пределах 20%) Показатели биоэквивалентности: 1.Максимум концентрации ЛВ в крови 2.Время достижения максимума 3.Площадь под кривой в координатах: концентрация ЛВ в биожидкости - время Фармацевтическая эквивалентность соответствие нескольких ЛП, по способности обеспечения одинаковой скорости высвобождения ЛВ из ЛФ и концентрации ЛВ в стандартных условиях среды высвобождения (в пределах 20%) Показатели фармацевтической эквивалентности: 1.Максимум концентрации ЛВ в среде высвобождения 2.Время достижения максимума 3.Количество высвободившегося ЛВ из ЛФ - площадь под кривой в координатах: концентрация ЛВ в среде высвобождения - время