Современные подходы к терапии рака легкого 2008 г. IRE1048 Дата одобрения

Рак легкого: значение проблемы В структуре заболеваемости мужского населения России рак легкого занимает 1-е место. На момент диагностирования в 60-70% случаев заболевание имеет распространённый характер (IIIB-IV ст.). Химиотерапия в сравнении с поддерживающей терапией (best supportive care) увеличивает: медиану выживаемости больных на 2-3 месяца. 1-летнюю выживаемость на 10-15%.

Задачи лекарственной терапии при НМРЛ IIIB-IV стадии: На данном этапе излечение таких больных является недостижимой целью. Реальные задачи: Увеличение продолжительности жизни. Увеличение времени до прогрессирования заболевания. Уменьшение симптомов болезни. Улучшение качества жизни пациентов.

Стандартные химиотерапевтические комбинации при НМРЛ (1-я линия терапии): 2-х компонентные химиотерапевтические комбинации - стандартный лекарственный подход.2-х компонентные химиотерапевтические комбинации - стандартный лекарственный подход. 1-я линия Цисплатин + этопозид Цисплатин + гемцитабин Цисплатин + паклитаксел Цисплатин + доцетаксел Цисплатин + винорельбин Карбоплатин + паклитаксел Паклитаксел + гемцитабин Применение комбинаций на основе препаратов платины привело к: - повышению общей частоты ответа на терапию на 25-35%; - времени до прогрессирования – до 4-6 месяцев; - средней общей выживаемости до 8-10 месяцев; - выживаемости в течение 1 года до 30-40%; - выживаемости в течение 2 лет до 10-15%.

Токсичность 4 х режимов комбинированной химиотерапии ( ECOG 1594 ) 70%4%26%37% Гемцитабин + цисплатин 66%10%1%49% Доцетаксел + цисплатин 57%3%1%42% Паклитаксел +карбоплатин 69%16%2%55% Паклитаксел + цисплатин Токсичность IV cт. Фебрильная нейтропения Тромбоцито- пения IV ст. Нейтропения IV ст. Режим

Можно ли помочь больным с первично рефрактерными опухолями, или больным, лечившимся с эффектом и с развившейся вторичной резистентностью опухоли к препаратам I линии химиотерапии?

Частота ответа при НМРЛ уменьшается с каждым последующим режимом химиотерапии Частота объективного ответа( OR, %) Massarelli et al 2003 Линия химиотерапии

Возможности выбора лечения при распространенном НМРЛ ограничены общим состоянием пациента: Локальный рост и распад опухоли (окклюзия дыхательных путей и крупных сосудов, включая «кава –синдром», злокачественный плеврит, прорастание опухоли в нервные стволы, легочное кровотечение, поражения головного мозга, скелета и патологические переломы, поражение абдоминальных органов). Паранеопластические синдромы. Опухолевая интоксикация (истощение, анемия). Побочные эффекты химиотерапии (нейтропения, фебрильная нейтропения, тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, периферическая нейропатия, периферические отеки, нарушение функции почек, реакции в месте введения). Период оставшейся жизни короткий и является тяжелым испытанием для больного.. Сопутствующие заболевания.Сопутствующие заболевания. Massarelli et al 2003

Решение в пользу той или иной комбинации должно быть сбалансированным между ожидаемым эффектом и токсичностью химиотерапии. Большинство больных с НМРЛ не получают даже вторую линию химиотерапии, т.к. токсические эффекты терапии настолько серьезны, что не компенсируют те положительные эффекты, которые может дать такое лечение. Химиотерапия Доцетаксел Паклитаксел Навельбин Гемцитабин и др. Таргетная терапия Гефитиниб Эрлотиниб Симптоматическая терапия Выбор лечения во II линии терапии.

Shepherd, F. A. et al. J Clin Oncol; 18: Химиотерапия второй линии Доцетаксел НСТ Всего75 мг/м мг/м 2 Частота ответа5.8%5.5%6.3% Средняя общая выживаемость 7,07,55,94,6 Выживаемость в течение 1 года 29%37%19% Shepherd FA et al. J Clin Oncol 2000;18: Доцетаксел 100 мг/м 2 НСТ 100 Доцетаксел 75 мг/м 2 НСТ 75 Время выживания (мес) Накопленная вероятность Логарифм. ранговый тест, p=0,780 Логарифм. ранговый тест, p=0,010

Направленная терапия немелкоклеточного рака легких Ингибиторы тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR TKI)

Рецептор эпидермального фактора роста Состоит из 2 частей: экстрацелюллярной и интрацелюллярной, которая связана с тирозинкиназой(ТК). Передаёт пролиферативный сигнал от поверхности клетки к ядру. Экспрессирован в нормальных эпителиальных клетках. Лиганды рецептора - эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-, амфирегулин. 1.Связывание рецепторов с лигандами вызывает активацию ТК внутриклеточной части рецептора. 1.Активация ТК рецепторов ф.роста запускает каскад пролиферативного сигнала от поверхности клетки к ядру.

Интрацелюллярная часть речептора Мембрана Экстрацелюллярная часть рецептора Подавление активности EGFR-рецептора: EGFR TKI EGF PI3-K RASRAF SOS GRB2 Эпидермальный фактор роста Пролиферация Инвазия АнгиогенезМетастазы Подавлениеапоптоза Тирозинкиназа

Гиперэкспрессия EGFR различными видами опухолей: Гиперэкспрессия EGFR коррелирует с плохим прогнозом Тип опухолиЧастота экспрессии EGFR НМРЛ40-80% Плоскоклеточный рак головы и шеи80-100% Рак пищевода43-88% Рак толстой кишки25-77% Рак мочевого пузыря70% Рак желудка33% Рак яичников35-70% Рак молочной железы15-91% Рак предстательной железы40% C.Arteaga, Semin Oncology, V 30: 3-14, 2003.

Гефитиниб: 2000 год IDEAL 1 & IDEAL 2. Рандомизация гефитиниб 250 мг/день гефитиниб 500 мг/день IDEAL 1 & IDEAL 2: прогрессирование после ранее проведенной ХТ Прием гефитиниба до прогрессирования или токсичности Критерии оценки ОЭ Токсичность (IDEAL 1) Контроль симптомов заболевания (IDEAL 2) IDEAL = IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer N=426 Это Важно: В исследования были включены ТОЛЬКО ХТ-рефрактерные больные, для которых не разработано стандартов лечения Fukuoka M et al. J Clin Oncol 2003

IDEAL 1&2: эффективность и токсичность: ~50% пациентов получили преимущество при назначении гефитиниба Более чем у 40% пациентов наблюдается симптоматическое улучшение У больных с объективным ответом или стабилизацией гефитиниб обеспечивает также субъективное улучшение состояния (показатели FACT-L) 1-летняя выживаемость ~ 30% Низкая токсичность Отмена лечения из-за непереносимости < 2% Fukuoka M et al. J Clin Oncol 2003

Уроки исследований IDEAL Частота объективного эффекта гефитиниба в зависимости от характеристики больных: Пол (IDEAL 1 & 2) –Женщины - 25% –Мужчины - 8% Национальность (IDEAL 1) –Японцы - 27% –Европейцы - 11% Курение (IDEAL 1 & 2) –Никогда некурившие - 31% –Курильщики - 8% Гистология (IDEAL 1 & 2) –Аденокарцинома -19% –Плоскоклеточный рак - 7% Fukuoka M et al. J Clin Oncol 2003

Цели Первичные: выживаемость Вторичные: качество жизни Безопасность время до неудачи лечения объективный ответ Исследовательские: Анализ опухолевых биомаркеров (EGFR) ISEL: дизайн исследования 1692 больных, 210 центров, 28 стран 1692 больных, 210 центров, 28 стран гефитиниб (250 мг/сут.) + BSC плацебо + BSC Рандомизация (2:1) Пациенты с: Гистологически/ цитологически подтвержденным местнораспространенным или метастатическим НМРЛ 1 или 2 предшествующих режимов ХТ(50%) Нечувствительность к большинству применяемых режимов ХТ или прогрессия через 90дней после окончания последнего цикла ХТ(90%) Chang A et al., J Thoracic Oncology, 2006

ISEL: выживаемость в общей популяции больных месяцы риск медиана, мес. 1-летняя выживаемость ОР 0.89 (95% ДИ, 0.77, 1.02); p=0.087 гефитиниб 5.6 мес. 27% плацебо 5.1 мес. 21% гефитиниб плацебо Пропорция выживших Chang A et al., J Thoracic Oncology, 2006

ISEL Выживаемость: Азиатская раса n=342, ОР 0,66 p-value (95% ДИ, 0.48, 0.91) Доля живых Время (месяцы) гефитиниб плацебо Chang A et al., J Thoracic Oncology, 2006

BR.21 Shepherd F et al., NEJM, 2005

Как сравнимы ISEL и BR.21? Результаты отличаются? ОР и 95% ДИ Выживаемость Объективный ответ 9% vs 1% 8% vs 1% BR.21 ISEL Исслед.EGFR-TKI Эрлотиниб Гефитиниб Пациенты (n) В пользу активного агента В пользу плацебо Shepherd F et al., NEJM, 2005 Chang A et al., J Thoracic Oncology, 2006

Пациенты в исследовании ISEL были более рефрактерны к лечению.Пациенты в исследовании ISEL были более рефрактерны к лечению. –90% были рефрактерны к последней ХТ –только 18% ответили (40% в BR21) на последнюю ХТ –у 45% отмечено прогрессирование (21% in BR21) после последней ХТ Каковы основные отличия исследуемых групп? Shepherd F et al., NEJM, 2005 Chang A et al., J Thoracic Oncology, 2006

SIGN исследование Рандомизация n=141 гефитиниб (250 мг/сут) доцетаксел (75 мг/м 2 / 3 недели) Первичные задачи: Симптоматическое улучшение Вторичные задачи: Объективный ответ Общая выживаемость Выживаемость без прогрессирования Cufer et al. Anticancer Drugs; 2006: II фаза, рандомизированного исследования гефитиниб vs доцетаксел ( 2 линия терапии распространенного НМРЛ) 1:1

SIGN: Качество жизни & Улучшение симптомов LCS, Lung Cancer Subscale; FACT-L, Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung Пациенты (%) Улучшение симптомов (LCS) Качество жизни (FACT- L) гефитиниб 250 мг/день доцетаксел 75 мг/м 2 /3 недели Среднее изменение от исходного состояния (95% ДИ) 0.69 (-0.26, 1.64) 1.33 (0.33, 2.34) 1.55 (-2.07, 5.17) 0.39 (-3.45, 4.23) Cufer et al. Anticancer Drugs; 2006: 401-9

SIGN Общая выживаемость месяцы : Риск : Время наблюдения (мес) Доля выживших ОР=0.96 (0.61, 1.52),p=0.87 n=141 доцетаксел гефитиниб =0.87 гефитиниб доцетаксел Cufer T et al. Anti-Cancer Drugs, 2006 медиана (мес)

НейтрофилыЛейкоцитыГемоглобинТромбоциты Гефитиниб (n=67) Доцетаксе л (n=67) Гематологическая токсичность 3-4 степени Исследование SIGN T. Cufer, Anti-Cancer Drugs 2006, Vol 17 No 4 Токсичность(%)

Выводы: Исследование SIGN В качестве второй линии химиотерапии эффективность Гефитиниба 250 мг и Доцетаксела одинакова по следующим параметрам: –частота объективного ответа –время до прогрессирования и продолжительность жизни Гефитиниб обладает меньшей токсичностью и лучшей переносимостью. T. Cufer, Anti-Cancer Drugs 2006, Vol 17 No 4

Гефитиниб 250 мг/сут Доцетаксел 75 мг/м 2 Каждые 3 недели 1466 пациента рандомизированы с марта 2004 по февраль 2006 INTEREST Международное, мультицентровое, рандомизированное исследование, III фаза INTEREST: IRESSA Non-Small Cell Lung Cancer Trial Evaluating REsponses & Survival Against TAXOTERE Douillard et al 2007

Предварительные данные первичного анализа = 6 марта 2007 когда умерло 1189 пациентов ((81.6%) от общего числа 1433 смертей для оценки первичных задач) INTEREST: IRESSA Non-Small Cell Lung Cancer Trial Evaluating REsponses & Survival Against TAXOTERE INTEREST Международное, мультицентровое, рандомизированное исследование, III фаза Местно-распространённый или метастатический НМРЛ Возраст 18 лет; PS 0–2; Предполагаемая выживаемость по крайней мере 8 недель Кандидаты для проведения химиотерапии с доцетакселом Прогрессирование или рецидив заболевания после 1-2 линии химиотерапии (по крайней мере один - платиносодержащий) Douillard et al 2007

Первичные задачи Вторичные задачи Обшая выживаемость INTEREST Международное, мультицентровое, рандомизированное исследование, III фаза Безрецидивная выживаемость (PFS) Общий объективный ответ опухоли (ORR) Качество жизни Переносимость Douillard et al 2007

Набор по странам Европа: Белгия, Швейцария, Германия, Дания, Эстония, Испания, Франция, Хорватия, Италия, Латвия, Швеция, Словения, Турция Азия: Китай, Гон-Конг, Индонезия, Малайзия, Филиппины, Тайланд Центральная и Южная Америка: Аргентина, Бразилия, Мексика Douillard et al 2007 NB Азиатская популяция определялась как представители восточного происхождения, несмотря на страну набора (n=323)

Демографическая характеристика (ITT популяция) WHO, ВОЗ; CR, полная регрессия; PR, частичная регрессия; SD, стабилизация заболевания; PD, прогрессирование заболевания; Возраст

Месяцы Доля выживших риск : гефитиниб доцетаксел Общая выживаемость Общая популяция : ОР (96% ДИ) = (0.905, 1.150) Гефитиниб доцетаксел N медиана общей выживаемости (мес.) 1 летняя 32% 34% выживаемость Douillard et al 2007

Общая выживаемость для пациентов с EGFR FISH+ (ITT) Доля выживших 8589n Медиана ОВ (мес) 1-летняя выживаемость % % гефитинибдоцетаксел месяцы риск : гефитиниб доцетаксел ОР (95% ДИ) = 1.09 (0.78, 1.51), p= Douillard et al 2007

Для EGFR FISH+ пациентов показатели общей выживаемости не отличаются (доцетаксел vs гефитиниб) ОР=1.09; 95% ДИ от 0.78 до 1.51; p= (медиана выживаемости 8.4 vs 7.5 месяцев) Douillard et al 2007

Общая выживаемость в зависимости от расы. Не азиатыАзиаты Доля выживших гефитиниб доцетаксел риск: гефитиниб доцетаксел месяцы месяцы N события медиана мес Гефитиниб доцетаксел ОР (95% ДИ) = 1.01 (0.89, 1.14) p = N события медиана мес Гефитиниб Доцетаксел ОР (95% ДИ) = 1.04 (0.80, 1.35) p = Douillard et al 2007

Женщины Мужчины Доля выживших Гефитиниб Доцетаксел риск: гефитиниб доцетаксел N события медиана мес гефитиниб доцетаксел ОР (95% ДИ) = 1.09 (0.95, 1.25) p = N события медиана мес гефитиниб доцетаксел ОР (95% ДИ) = 0.95 (0.78, 1.17) p = Доля выживших месяцы гефитиниб доцетаксел месяцы Общая выживаемость в зависимости от пола. Douillard et al 2007

Общая выживаемость в зависимости от курения. Не курящие Доля выживших гефитиниб доцетаксел Курящие Доля выживших гефитиниб доцетаксел риск: гефитиниб доцетаксел N события медиана мес гефитиниб доцетаксел ОР (95% ДИ) = 1.05 (0.93, 1.19) p = N события медиана мес гефитиниб доцетаксел ОР (95% ДИ) = 0.93 (0.70, 1.23) p = месяцы месяцы Douillard et al 2007

Выводы: Равноэффективность по показателю общей выживаемости (включая FISH+ пациентов). Гипотеза о преимуществе общей выживаемости при приеме гефитиниба по сравнению с доцетакселом у больных EGFR FISH+ не доказана. Вероятней всего преимущество в подгруппах связано с одними и теми же факторами, не зависящими от проводимой терапии (гефитиниб или доцетаксел) Douillard et al 2007

Качество жизни и улучшение симптомов заболевания (общая популяция) (по данным FACT-L, TOI, LCS) FACT-LTOILCS p

Качество жизни и улучшение симптомов заболевания EGFR FISH+ (по данным FACT-L, TOI, LCS) FACT-L TOILCS p= p= p= % пациентов с длительным клинически занчимым улучшением гефитиниб n=59 доцетаксел n=61 Douillard et al 2007

Побочные эффекты(ПЭ) n (%) Побочные эффекты Серьезные ПЭ ПЭ приведшие к смерти ПЭ приведшие к прекращению лечения ПЭ 3 или 4 степень(СТС) Гефитиниб (n=729) 527 (72.3) 28 (3.8) 6 (0.8) 30 (4.1) 62 (8.5) Доцетаксел (n=715) 588 (82.2) 130 (18.2) 15 (2.1) 78 (10.9) 291 (40.7) Побочные эффекты, связанные с терапией Douillard et al 2007

Гематологические изменения % больных с изменением лаб. данных (ст 3/4) от начала терапии гефитиниб (n=729) доцетаксел (n=715) нейтропения2.2%58.2% анемия1.4%4.3% тромбоцитопения1.1%2.2% Douillard et al 2007

Выводы из исследования INTEREST: Гефитиниб и доцетаксел имеют аналогичные показатели клинической эффективности (объективный ответ и общая выживаемость) во II линии терапии у не выборочной популяции (включая расу, курение, гистологию и пол), но у гефитиниба имеется преимущество по показателям качества жизни и улучшению симптомов заболевания. Повышенное число генных копий (реакция FISH+) не является предиктором наилучшей клинической эффективности для гефитиниба по сравнению с доцетакселом. Douillard et al 2007

Медиана выживаемости у пациентов с НМРЛ во II-III линии терапии - III фазы исследований 5 Медиана выживаемости (мес) ISEL гефитиниб 5.6мес (90% рефрактерных пациентов) INTEREST рефрактерные пациенты гефитиниб 6.2мес INTEREST рефрактерные пациенты доцетаксел 6.3мес BR21 эрлотиниб 6.7мес INTEREST гефитиниб 7.6мес INTEREST доцетаксел 8.0мес HANNA доцетаксел 7.9мес HANNA пеметрексед 8.3мес TAX317 доцетаксел 7.5мес X X X X X X X X X Рефрактерные пациенты имели более короткую медиану выживаемости не зависимо от проводимой терапии

НМРЛ: кому следует назначать гефитиниб? Показания: Предназначен для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее леченных с помощью стандартных режимов химиотерапии, содержащих платину и доцетаксел. Учитывая данные клинических исследований об эффективности гефитиниба, он может быть препаратом выбора во II линии терапии НМРЛ. следует планировать лечение этим препаратом на каком-то этапе лечения у каждого больного НМРЛ. Douillard et al 2007