Антибактериальная Де- Экскалационная терапия академик РАЕН, профессор НАЗАРОВ И.П. Красноярский государственный медицинский университет

Стартовая Адекватная Терапия Эмпирическая антибактериальная терапия широкого спектра, начатая при первом подозрении на серьезную инфекцию. Эмпирическая антибактериальная терапия широкого спектра, начатая при первом подозрении на серьезную инфекцию. Выбор такого антибактериального препарата, который обеспечивает адекватное перекрытие всех вероятных патогенных возбудителей. Выбор такого антибактериального препарата, который обеспечивает адекватное перекрытие всех вероятных патогенных возбудителей. Kollef MH et al. Chest 1999;115:

При выборе Стартовой Адекватной Терапии в расчет принимаются: Особенности пациента: локализация, степень тяжести инфекции, врачебный прогноз вероятности ухудшения и летального исхода. Особенности пациента: локализация, степень тяжести инфекции, врачебный прогноз вероятности ухудшения и летального исхода. Локальные данные чувствительности к антибиотикам и эпидемиологические показатели: перекрытие спектра вероятных патогенов (по имеющимся локальным данным). Локальные данные чувствительности к антибиотикам и эпидемиологические показатели: перекрытие спектра вероятных патогенов (по имеющимся локальным данным). Дозирование и продолжительность стартовой антибактериальной терапии: обеспечение достаточной концентрации препарата в месте инфекции и хорошая переносимость пациентом. Дозирование и продолжительность стартовой антибактериальной терапии: обеспечение достаточной концентрации препарата в месте инфекции и хорошая переносимость пациентом. Комбинированная или монотерапия: выбранный стартовый антибиотик должен быть достаточен по спектру, не вести к росту резистентности и иметь потенциал синергидного действия на случай необходимости. Комбинированная или монотерапия: выбранный стартовый антибиотик должен быть достаточен по спектру, не вести к росту резистентности и иметь потенциал синергидного действия на случай необходимости.

Каким пациентам Эмпирическая Терапия Широкого Спектра может дать преимущества? Пациенты с жизнеопасными инфекциями, например, с такими, как: Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) Госпитальная пневмония (ГП) Госпитальная пневмония (ГП) Инфекции кровотока Инфекции кровотока Внегоспитальная пневмония тяжелого течения Внегоспитальная пневмония тяжелого течения Менингит Менингит

Стартовая неадекватная терапия у критических пациентов с тяжелыми инфекциями Заблуждение Заблуждение Есть время начать с одного режима терапии, а затем, при необходимости, сменить на более широкий по спектру (эскалация). Есть время начать с одного режима терапии, а затем, при необходимости, сменить на более широкий по спектру (эскалация). Факт Факт К росту летальности приводит неадекватность стартовой антибактериальной терапи К росту летальности приводит неадекватность стартовой антибактериальной терапи Kollef MH et al. Chest 1999;115: Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:

Неадекватная Стартовая Терапия ВАП Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22: Kollef MH et al. Chest 1998;113: Luna CM et al. Chest 1997;111: Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156: Rello 97 Alvarez-Lerma 96 Luna 97 Kollef 98 73% 68% 34% 24% % пациентов, получивших Неадекватную Стартовую Терапию

Летальность, ассоциированная с Неадекватной Стартовой Терапией у критических пациентов с тяжелыми инфекциями в ОРИТ 0%20%40%60%80%100 % Luna, 1997 Ibrahim, 2000 Kollef, 1998 Kollef, 1999 Rello, 1997 Alvarez-Lerma,1996 Адекватная стартовая терапия Неадекватная стартовая терапия *Летальность, упомянутая как общая или связанная с инфекцией Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22: Ibrahim EH et al. Chest 2000;118L Kollef MH et al. Chest 1999; 115: Kollef MH et al. Chest 1998;113: Luna CM et al. Chest 1997;111: Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156: Летальность*

Адекватная терапия ведет к снижению летальности при грам-отрицательном сепсисе Характер основного заболевания Летальность - адекватная терапия Сводные данные Летальность - без адекватной терапии Сводные данные Р Быстро приводит к летальному исходу 84%(80-86%)85%(71-100%)NS Приводит к летальному исходу 42%(39-45%)67%(63-72%)

Алгоритм классификации госпитальной пневмонии по ATS (American Thoracic Society) Campbell GD et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: Тяжелая ВАП

Спектр потенциальных возбудителей госпитальной пневмонии* В основе - тяжесть заболевания Campbell GD et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;153: * Исключая пациентов с иммуносупрессией. ** Включая тяжелую госпитальную пневмонию (ГП) без факторов риска (раннее начало) *** Тяжелая ГП с факторами риска (начало в любое время) или тяжелая ГП без необычных факторов риска (позднее начало) Умеренная-средняя (нет факторов риска**) Умеренная-средняя (факторы риска) Тяжелая*** Основные возбудители Грам(-) энтеробактерии Основные возбудители, ПЛЮС Анаэробы Основные возбудители, ПЛЮС P. aeruginosa (Не псевдомонады) (после абдоминальной операции; очевидная аспирация) E nterobacter штаммы Acinetobacter E. coli Klebsiella Proteus Вероятность MRSA Serratia marcescens Haemophilus influenzae S. aureus (включая MRSA в случае комы, черепной травмы, диабета, почечной недостаточности) Метициллин-чувствительные Legionella Staphylococcus aureus (Стероиды-высокие дозы) Streptococcus pneumoniae P. aeruginosa (продленная ИВЛ, соп. забол. легких, стероиды, антибиотики)

У больных ВАП отмечается дополнительная заболеваемость и летальность ВАП приводит: к 32.3% повышению относительного риска смертности к 32.3% повышению относительного риска смертности к значительному увеличению сроков госпитализации (19 или 14 дней, p

Факторы риска развития резистентности при ВАП Предлеченность антибиотиками в течение последних 15 суток 1 Предлеченность антибиотиками в течение последних 15 суток 1 Длительная госпитализация 2 Длительная госпитализация 2 Продолжительность ИВЛ > 7 суток 1 Продолжительность ИВЛ > 7 суток 1 1 Trouillet J-L et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Lautenbach E et al. Clin Infect Dis 2001;32:

Влияние предшествующей антибактериальной терапии и продолжительности ИВЛ при ВАП ИВЛ = искусственная вентиляция легких. MRSA=метициллин-резистентный Staphylococcus aureus * число возбудителей ** число эпизодов Trouillet J-L et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: % 21.7% 3.1% 13.2% 21.9% 15.1% 3.1% 19.7% 0% 5% 10% 15% 20% 25% P. aeruginosaA. baumannii Enterobacteriaceae MRSA ИВЛ > 7 суток, без предлеченности антибиотиками 32*/17** ИВЛ > 7 суток, предлеченность антибиотиками 152*/84** % микроорганизмов, ответственных за возникновение ВАП

У всех пациентов имели место предшествующая антибактериальная терапия и ИВЛ 7 суток. Trouillet J-L. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Комбинированная терапия у критических пациентов с ВАП Aztreonam+ amikacin + vancomycin Piperacillin-tazobactam + amikacin + vancomycin Ceftazidime + amikacin + vancomycin Imipenem + amikacin + vancomycin % чувствительных штаммов 90100

Какие из антибактериальных препаратов обеспечивают Адекватность Стартовой Эмпирической Терапии, если принимать в расчет наиболее часто встречающиеся патогены ?

Чувствительность к антибиотикам резистентных штаммов Klebsiella pneumoniae Paterson DL. IDSA 1998.

Исход лечения при инфекциях, вызваанных продуцентами ESBL* Лечение % Летальности Антибиотики, не показавшие активности in vitro 71 Бета-лактамы (активные in vitro) 44 Фторхинолоны (активные in vitro) 36 Имипенем8 Paterson DL. IDSA *ESBL = БЛРС = бета-лактамазы расширенного спектра действия

Показатели резистентности к Acinetobacter baumannii в европейских ОРИТ 16%5%9% Imipenem 81%75%78% Ciprofloxacin 51%10%36% Amikacin 58%75%44% Pip/taz 76%81%70% Ceftazidime ИспанияПортугалияФранцияАнтибиотик Pip/taz=пиперациллин / тазобактам Hanberger H et al. JAMA 1999;281:67-71.

Как будет работать Де-Эскалационная Терапия ?

В настоящее время - в Эру Резистентности - препараты не следует удерживать в статусе резервных Имея дело с тяжелым пациентом, начинайте с адекватного стартового эмпирического режима терапии (например, с имипенема). Имея дело с тяжелым пациентом, начинайте с адекватного стартового эмпирического режима терапии (например, с имипенема). Используйте полученные микробиологические данные и клинический ответ пациента в качестве основания для фокусировки терапии (де-эскалация), укорочения курса терапии или ее окончания. Используйте полученные микробиологические данные и клинический ответ пациента в качестве основания для фокусировки терапии (де-эскалация), укорочения курса терапии или ее окончания.

ВЫВОДЫ Стартовая неадекватная терапия: приводит к росту летальности у пациентов с тяжелыми инфекциями. приводит к росту летальности у пациентов с тяжелыми инфекциями. Адекватная стартовая терапия: означает начало лечения с антибиотика широкого спектра, с последующей фокусировкой на основании клиничских и микробиологических данных. Не следует удерживать в резерве антибиотики широкого спектра. означает начало лечения с антибиотика широкого спектра, с последующей фокусировкой на основании клиничских и микробиологических данных. Не следует удерживать в резерве антибиотики широкого спектра. Должна базироваться на стратификации больных, локальных данных по эпидемиологии и антибиотикочувствительности. Должна базироваться на стратификации больных, локальных данных по эпидемиологии и антибиотикочувствительности. Означает адекватность препарата, режима дозирования и продолжительности лечения. Означает адекватность препарата, режима дозирования и продолжительности лечения.

Де-Эскалационная Терапия дает врачу возможность назначить критическому пациенту антибиотик самого широкого спектра на старте, чтобы предупредить быстрое ухудшение, избежать развития резистентности и спасти больному жизнь. Де-Эскалационная Терапия дает врачу возможность назначить критическому пациенту антибиотик самого широкого спектра на старте, чтобы предупредить быстрое ухудшение, избежать развития резистентности и спасти больному жизнь. ВЫВОДЫ

Что означает Правильная концепция, начиная от Старта?

Де-Эскалационная Терапия : Стартовая Адекватная Терапия Стартовая Адекватная Терапия: Стартовый режим эмпирической антибактериальной терапии широкого спектра действия, который обеспечивает полную эффективность в отношении всех идентифицированных патогенов. Мощный старт с изначально адекватной терапии и знание локальных микробиологических данных обеспечивают перекрытие необходимого спектра патогенов. Не делайте антибиотики широкого спектра последним резервом. Мощный старт с изначально адекватной терапии и знание локальных микробиологических данных обеспечивают перекрытие необходимого спектра патогенов. Не делайте антибиотики широкого спектра последним резервом. Если ситуация позволяет, проводите де-эскалацию, то есть переходите к режиму целевой антибактериальной терапии, основанной на полученных микробиологических данных и клиническом течении заболевания. Если ситуация позволяет, проводите де-эскалацию, то есть переходите к режиму целевой антибактериальной терапии, основанной на полученных микробиологических данных и клиническом течении заболевания.

Каковы составляющие Стартовой Адекватной Терапии?

Выберите режим эмпирической терапии широкого спектра, основанный на клинической симптоматике, специфичной для отделения антибиотикограмме и существующих протоколах лечения. Алгоритм Стартовой Адекватной Терапии Соответственно модифицируйте режим терапии Еще раз оцените прогнозы пациента Получите и проанализируйте микробиологические данные

Что понимать под неадекватной стартовой терапией?

Определение Неадекватной Стартовой Терапии Антибиотик не охватывает инфицирующих патогенных возбудителей(ля). 1,2 Возбудитель не был чувствителен к выбранному антибиотику по причине резистентности. 1,2 Режим дозирования был неадекватен. Последующий фактор: была показана, но не была применена комбинированная терапия. 1 Kollef MH et al. Chest 1999;115: Ibrahim EH et al. Chest 2000;118: Стартовая терапия предполагается неадекватной, если, по микробиологическим данным,

К чему приводит Неадекватная Стартовая Терапия?

Какие из пациентов являются кандидатами на Стартовую Агрессивную Антибактериальную терапию?

Диагностика ВАП Количественные культуральные методы: Эндотрахеальный аспират, используя эндотрахеальную трубку Забор материала защищенными щетками (ЗЩ) под контролем фибробронхоскопии Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) под контролем фибробронхоскопии БАЛ не бронхоскопический Качественные культуральные методы: Гемокультуры Культуры плевральной жидкости Эндотрахеальные аспираты Самое главное не то, как поставить диагноз ВАП, а то, что это следует сделать быстро. Для диагностики ВАП могут быть применены следующие методики:

Основные моменты Эмпирического Подхода к терапии ВАП Клинически определить наличие пневмонии Немедленно после получения материала из нижних дыхательных путей начать терапию Использовать комбинированную терапию, предлагаемую в Рекомендациях, модифицированную в соответствии с локальными микробиологическими данными –регулярно получать данные мониторинга из лаборатории Модифицировать терапию на основании полученных бактериологических данных, монотерапию применять при отсутствии резистентных патогенов Расценивать клиническое улучшение течения заболевания (ответ) и микробиологические данные, как основания для укорочения сроков терапии или ее окончания Если пациент не отвечает на терапию: –всегда рассмотреть возможность наличия вторичных очагов инфекции (синусы, брюшная полость) –рассмотреть возможность повторения забора культур/бронхоскопии

Факторы риска летальности при ВАП Углубление дыхательной недостаточности Углубление дыхательной недостаточности Тяжесть основного заболевания Тяжесть основного заболевания Разновидность ОРИТ, в которое госпитализирован пациент Разновидность ОРИТ, в которое госпитализирован пациент Наличие признаков шока Наличие признаков шока Возраст > 45 лет Возраст > 45 лет Терапия кортикостероидами Терапия кортикостероидами Предлеченность антибиотиками (предшествующая антибактериальная терапия) Предлеченность антибиотиками (предшествующая антибактериальная терапия) Неадекватность стартовой антибактериальной терапии Неадекватность стартовой антибактериальной терапии Инфицирование резистентными патогенами / патогенами высокого риска (например, Pseudomonas, Acinetobacter, метициллин- резистентный S. aureus) Инфицирование резистентными патогенами / патогенами высокого риска (например, Pseudomonas, Acinetobacter, метициллин- резистентный S. aureus) Применение H 2 блокаторов Применение H 2 блокаторов Длительность госпитализации по поводу ВАП > 9 суток Длительность госпитализации по поводу ВАП > 9 суток Продолжительнсть ИВЛ до развития ВАП > 5 суток Продолжительнсть ИВЛ до развития ВАП > 5 суток Heyland DK. Am J Respir Crit Care Med 1999;159: Luna CM et al. Chest 1999;116: Rello J et al. Chest 1993;104: Torres AR et al. Am Rev Respir Dis 1990;142:

Как влияет Адекватность Терапии на развитие резистентности?

Резистентные патогены, отвечающие за возникновение большого числа госпитальных инфекций и инфекций кровотока Kollef MH et al. Clin Inf Dis 2000;31(Suppl. 4):S131-S138. Коагулазо-негативные Staphylococci P= Инфекции кровотока Госпитальная пневмония Уроинфекции Есть инвазивные устройства (лечебные / диагностические) % возникновения P. aeruginosa P=.002 A. baumannii P=.006 E. coli P=.023 C. albicans P=.009 Нет инвазивных устройств

Патогены, наиболее часто выделяемые у пациентов с госпитальной пневмонией в ОРИТ 1. Pseudomonas aeruginosa 2. Staphylococcus aureus 3. Enterobacter spp. 4. Klebsiella pneumoniae 5. Acinetobacter spp. Richards MJ et al. Crit Care Med 1999;

Летальность и неадекватная терапия при инфекциях, вызванных Enterobacter В исследовании 129 пациентов с бактериемией, вызванной Enterobacter : Умерли 63% (7/11) пациентов, получавших неадекватную терапию, в сравнении с 17% (9/54) пациентов, получавших монотерапию и 16% (10/64) пациентов, получавших комбинированную терапию. Умерли 63% (7/11) пациентов, получавших неадекватную терапию, в сравнении с 17% (9/54) пациентов, получавших монотерапию и 16% (10/64) пациентов, получавших комбинированную терапию. Назначение пациентам цефалоспоринов III генерации в связи с бактериемией, вызванной Enterobacter, в течение последних 14 дней, приводило к появлению мультирезистентных штаммов Enterobacter spр. со значительно более высокой (p

Комбинированная терапия и возникновение резистентности у не-нейтропеничеких пациентов с тяжелыми инфекциями Рандомизация : имипенем - имипенем / нетилмицин % ИЧТ нефротоксичность % успешных результатов* PA PA = P. aeruginosa ИЧТ = изменение числа тромбоцитов Cometta A et al. Antimicrob Agents Chemother 1994;38: Появление резистентности P. aeruginosa к имипенему: n= 8 (монотерапия) n=13 (комбинированная тер.) *Успешный результат = клиническое улучшение, отсутствие развития синдрома сепсиса или септического шока, отсутствие суперинфекции.

Цефалоспорины III и IV поколений Цефалоспорины могут оказаться клинически неэффективны при бактериемии, вызванной K. pneumoniae, даже показав чувствительность in vitro. Многие лаборатории оказываются не в состоянии определить ESBL- продуцирующие штаммы K. pneumoniae. При использовании цефалоспоринов III и IV поколений для лечения инфекций, вызванных продуцентами ESBL, клиническая эффективность не была оптимальной. Paterson DL et al. J Clin Microbiol 2001;39:

Некоторые варианты лечения пневмонии, вызванной MRSA При лечении MRSA: Сходные результаты лечения были получены при применении препаратов хинупристин/далфопристин (56.3%) и ванкомицин (58.3%). Сходные результаты лечения были получены при применении препаратов хинупристин/далфопристин (56.3%) и ванкомицин (58.3%). Сходные результаты лечения были получены при применении препаратов линезолид (66.4%) и ванкомицин (68.1%) Сходные результаты лечения были получены при применении препаратов линезолид (66.4%) и ванкомицин (68.1%) Летальность у больных, которых правильно лечили ванкомицином бывает высокой (50%); фармакокинетика ванкомицина может означать недостаточную тканевую концентрацию препарата. Летальность у больных, которых правильно лечили ванкомицином бывает высокой (50%); фармакокинетика ванкомицина может означать недостаточную тканевую концентрацию препарата. Fagon J-Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Rubinstein E et al. Clin Infect Dis 2001;32: Gonzalez C et al. Clin Infect Dis 1999;29: Bodi M et al. Crit Care Med 2001;29 (Suppl. 4):N82-N86.

ЛИТЕРАТУРА (авторизация) George H. Karam, Louisiana State University Medical School, New Orleans, LA Marin Kollef, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO Carlos Luna, University of Buenos Aires, Argentina Michael Niederman, Winthrop University Hospital, Mineola, NY David Paterson, University of Pittsburgh Medical School, PA Jordi Rello, University Hospital Joan XXIII, Tarragona, Spain Jean-Louis Trouillet, Groupe Hospitalier Bichat-Claude Bernard, Paris, France George H. Karam, Louisiana State University Medical School, New Orleans, LA Marin Kollef, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO Carlos Luna, University of Buenos Aires, Argentina Michael Niederman, Winthrop University Hospital, Mineola, NY David Paterson, University of Pittsburgh Medical School, PA Jordi Rello, University Hospital Joan XXIII, Tarragona, Spain Jean-Louis Trouillet, Groupe Hospitalier Bichat-Claude Bernard, Paris, France