Статистика в клинических исследованиях лекарственных средств - от точного плана к понятному результату Вербицкая Е.В. Лаборатория биомедицинской статистики НИЦ СПбГМУ им.И.П. Павлова

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 2 участие специалистов по биостатистике и ведению баз данных во всех проектах участие специалистов по биостатистике и ведению баз данных во всех проектах Стандартная схема: Стандартная схема: Исследовательская группаИсследовательская группа+ биостатистик биостатистик специалист по базам данных специалист по базам данных персонал для ввода данных персонал для ввода данных Требования GCP

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 3 Более 80% клинических испытаний не планируется и результаты исследований не обрабатываются в России Более 80% клинических испытаний не планируется и результаты исследований не обрабатываются в России В России не готовят специалистов по Биомедицинской статистике (не специальности) В России не готовят специалистов по Биомедицинской статистике (не специальности) Клинические исследования выполненные в России очень редко включаются в международные обзоры из-за качества планирования и статистической обработки Клинические исследования выполненные в России очень редко включаются в международные обзоры из-за качества планирования и статистической обработки

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств % публикаций в медико- биологических периодических изданиях содержат ошибки в статистической обработке Бюллетень государственного высшего аттестационного комитета российской федерации 5 СЕНТЯБРЬ 1997 год «Об использовании прикладной статистики при подготовке диссертационных работ по медицинским и биологическим специальностям» В.П.Леонов; П.В.Ижевский Бюллетень государственного высшего аттестационного комитета российской федерации 5 СЕНТЯБРЬ 1997 год «Об использовании прикладной статистики при подготовке диссертационных работ по медицинским и биологическим специальностям» В.П.Леонов; П.В.Ижевский Бащинский С.Е. Статистика умеет много гитик. Международный журнал медицинской практики. Бащинский С.Е. Статистика умеет много гитик. Международный журнал медицинской практики 1998;4: Леонов В.П., Реброва О. Ю., Ижевский П.В., Солнцев В.Н., Дромашко С.Е, Полтавец В.И. В новый век - с доказательной биомедициной //ПОИСК, N 20 (522) 21 мая 1999 Леонов В.П., Реброва О. Ю., Ижевский П.В., Солнцев В.Н., Дромашко С.Е, Полтавец В.И. В новый век - с доказательной биомедициной //ПОИСК, N 20 (522) 21 мая 1999 Солнцевым В.Н. в 2002 г. «Кардиология 21 век» (анализ статей в журнале «Кардиология») Солнцевым В.Н. в 2002 г. «Кардиология 21 век» (анализ статей в журнале «Кардиология») Вербицкой Е.В. (анализ статей в «Бюллетене экспериментальной биологии и медицины» за г) Вербицкой Е.В. (анализ статей в «Бюллетене экспериментальной биологии и медицины» за г)

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 5 РАЗРАБОТКА ПРОТОКОЛА РАЗРАБОТКА ПРОТОКОЛА Подготовка таких разделов протокола, как «рандомизация» и «обработка данных и методы анализа»Подготовка таких разделов протокола, как «рандомизация» и «обработка данных и методы анализа» Подготовка списка рандомизированных кодовПодготовка списка рандомизированных кодов Подготовка детального плана проведения статистического анализаПодготовка детального плана проведения статистического анализа РАЗРАБОТКА ИНФОРМАЦИОННЫХ КАРТ РАЗРАБОТКА ИНФОРМАЦИОННЫХ КАРТ РАЗРАБОТКА БАЗЫ ДАННЫХ И МЕТОДОВ ХРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ (БЕЗОПАСНОСТИ ДАННЫХ) РАЗРАБОТКА БАЗЫ ДАННЫХ И МЕТОДОВ ХРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ (БЕЗОПАСНОСТИ ДАННЫХ) ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ

СТАНДАРТ ОТРАСЛИ ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ КАЧЕСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ОСТ (утв. Минздравом РФ от 29 декабря 1998 г.) Дата введения

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 7 7. ПРОТОКОЛ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ И ПОПРАВКИ К ПРОТОКОЛУ 7.4. МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Основные и второстепенные показатели, измеряемые в ходе исследования Описание вида/метода исследования (например, двойной слепой, плацебоконтролируемый метод параллельных групп) и схематическое изображение методологии, процедур и стадий исследования Описание мер, позволяющих снизить/избежать влияние человеческого фактора: Рандомизация. Рандомизация. Применение слепого метода. Применение слепого метода.

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 8 7. ПРОТОКОЛ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ И ПОПРАВКИ К ПРОТОКОЛУ 7.7. Оценка эффективности Перечень показателей эффективности Методы и сроки оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективности Оценка безопасности Перечень показателей безопасности Методы и сроки оценки, регистрации и статистической обработки показателей безопасности.

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 9 7. ПРОТОКОЛ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ И ПОПРАВКИ К ПРОТОКОЛУ 7.9. СТАТИСТИКА Описание всех методов статистической обработки данных. Этапы (промежуточный анализ) Предполагаемое число испытуемых, включаемых в исследование. В случае многоцентрового клинического испытания число включаемых в исследование испытуемых указывается для каждого исследовательского центра отдельно Применяемый уровень значимости Критерии прекращения испытания Процедуры регистрации отсутствующих, не анализируемых и фальсифицированных данных.

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 10 Задачи на этапе планирования исследования Определение основных задач, исходя из основных целей исследования Определение основных задач, исходя из основных целей исследования Дизайн исследованияДизайн исследования Определение показателей, которые будут регистрироваться (создание списка переменных)Определение показателей, которые будут регистрироваться (создание списка переменных) Определение методов сравнения, которые будут применяться Определение методов сравнения, которые будут применяться Анализ исследуемой популяцииАнализ исследуемой популяции определение метода формирования адекватной выборки определение метода формирования адекватной выборки Определение размера выборки Определение размера выборки РАЗМЕР ВЫБОРКИ НЕ ВЫБИРАЕТСЯ, А РАССЧИТЫВАЕТСЯ !!!РАЗМЕР ВЫБОРКИ НЕ ВЫБИРАЕТСЯ, А РАССЧИТЫВАЕТСЯ !!! Определение метода рандомизации Определение метода рандомизации Формирование базы данныхФормирование базы данных

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 11 РАЗРАБОТКА ПРОТОКОЛА РАЗРАБОТКА ПРОТОКОЛА Подготовка таких разделов протокола, как «рандомизация» и «обработка данных и методы анализа»Подготовка таких разделов протокола, как «рандомизация» и «обработка данных и методы анализа» Подготовка списка рандомизированных кодовПодготовка списка рандомизированных кодов Подготовка детального плана проведения статистического анализаПодготовка детального плана проведения статистического анализа РАЗРАБОТКА ИНФОРМАЦИОННЫХ КАРТ РАЗРАБОТКА ИНФОРМАЦИОННЫХ КАРТ РАЗРАБОТКА БАЗЫ ДАННЫХ И МЕТОДОВ ХРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ (БЕЗОПАСНОСТИ ДАННЫХ) РАЗРАБОТКА БАЗЫ ДАННЫХ И МЕТОДОВ ХРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ (БЕЗОПАСНОСТИ ДАННЫХ) ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 12 Анализ результатов исследований Проводится по окончании исследования, процедура вскрытия кодов описывается в протоколе исследования Проводится по окончании исследования, процедура вскрытия кодов описывается в протоколе исследования Промежуточный анализ может проводиться толькоПромежуточный анализ может проводиться только если это оговорено в протоколе если это оговорено в протоколе и в сроки, оговоренные в протоколе и в сроки, оговоренные в протоколе Анализ результатов проводится строго в соответствии с процедурами, описанными в протоколе Анализ результатов проводится строго в соответствии с процедурами, описанными в протоколе

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 13 Анализ результатов исследований результаты результаты полученные методами, не описанными в протоколеполученные методами, не описанными в протоколе Полученные при разбиении испытуемых на подгруппы, не запланированные в протоколе и не учитывавшиеся при рандомизацииПолученные при разбиении испытуемых на подгруппы, не запланированные в протоколе и не учитывавшиеся при рандомизации ….…. Не могут расцениваться как результаты клинического испытания Не могут расцениваться как результаты клинического испытания Но могут быть гипотезами для планирования следующего Но могут быть гипотезами для планирования следующего

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 14 Компьютерные программы для статистического анализа Стандартизированные статистические пакеты Стандартизированные статистические пакеты SASSAS SPSSSPSS StatisticaStatistica R S+S+ STATASTATA Epi InfoEpi Info …..….. ДругиеДругие Не являются программами для статистического анализа Не являются программами для статистического анализа EXCEL – программа электронных таблицEXCEL – программа электронных таблиц ACCESS – программа для организации баз данныхACCESS – программа для организации баз данных

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 15 Спасибо за внимание! Контакты: Лаборатория биомедицинской статистики НИЦ СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова Вербицкая Елена Владимировна т

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 16 Контрольная группа / группа сравнения (там, где она необходима)

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 17 Рандомизация (там, где она необходима)

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 18 Адекватность применяемых методов ( там, где описание статистических методов есть 46% и 49%)

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 19 Виды исследований в зависимости от времени ПрошлоеНастоящееБудущее Ретроспективные исследования Проспективные исследования СубъективностьОбъективность Исследования поперечного среза

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 20 Адекватная выборка Адекватная выборка Контроль Контроль Рандомизация Рандомизация Ослепление Ослепление Как получить значимые результаты?

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 21 Формирование экспериментальной выборки Экспериментальная выборка Изучаемая популяция Больные ИБС в Санкт-Петербурге Целевая популяция Все больные ИБС

Выборка должна быть однородной Неоднородность выборки - основная причина ошибок

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 23 Отбор пациентов в исследование Критерии включения – критерии, соответствие которым определяет пригодность пациента к участию в клиническом исследовании Критерии включения – критерии, соответствие которым определяет пригодность пациента к участию в клиническом исследовании Критерии исключения – критерии, по которым пациент не может быть включен в исследование Критерии исключения – критерии, по которым пациент не может быть включен в исследование

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 24 Стратификация Вмешивающиеся (конфаундинг) факторы – факторы, возможно, оказывающие влияние на исход Вмешивающиеся (конфаундинг) факторы – факторы, возможно, оказывающие влияние на исход Пол,Пол, Возраст,Возраст, стадии заболевания ….стадии заболевания …. Разбиение на подгруппы (страты) Разбиение на подгруппы (страты) Если необходимо – то только при планированииЕсли необходимо – то только при планировании Разбиение по результатам исследования вызывает смещение оценок (ошибки - bias)Разбиение по результатам исследования вызывает смещение оценок (ошибки - bias)

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 25 Как получить значимые результаты? Адекватная выборка Адекватная выборка Контроль Контроль Рандомизация Рандомизация Ослепление Ослепление

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 26 Для чего нужен контроль при проведении исследований? «Результаты исследования всегда могут быть улучшены отбрасыванием контрольной группы» - закон H. Muench «Результаты исследования всегда могут быть улучшены отбрасыванием контрольной группы» - закон H. Muench Огурцы опасны для здоровья, поскольку все лица, употребляющие огурцы в пищу, умирают Огурцы опасны для здоровья, поскольку все лица, употребляющие огурцы в пищу, умирают

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 27 Дизайн контролируемых исследований Параллельный дизайн Параллельный дизайн Перекрестный дизайн Перекрестный дизайн

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 28 Как получить значимые результаты? Адекватная выборка Адекватная выборка Контроль Контроль Рандомизация Рандомизация Ослепление Ослепление

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 29 Неправильные методы рандомизации По первой букве фамилии По первой букве фамилии По датам рождения По датам рождения По дням госпитализации По дням госпитализации Методслучайных чисел Метод случайных чисел Метод «подбрасывания монеты» Метод «подбрасывания монеты» Правильный метод рандомизации

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 30 Вид рандомизации зависит от дизайна эксперимента Сбалансированный /несбалансированный N конт. = N эксп. N конт. N эксп. Простой/ Стратифицированный

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 31 Размер выборки Не выбирается, рассчитывается! Не выбирается, рассчитывается! на основена основе вариабельности основных показателей, полученной из вариабельности основных показателей, полученной из предшествующих пилотных исследованийпредшествующих пилотных исследований ранее проведенных исследованийранее проведенных исследований литературных данныхлитературных данных и ожидаемого эффекта и ожидаемого эффекта

Повышение качества клинических исследований лекарственных средств 32 PS power and sample size program PS power and sample size program Dupont WD and Plummer WD: PS power and sample size program available for free on the Internet. Controlled Clin Trials,1997;18:274 Dupont WD and Plummer WD: PS power and sample size program available for free on the Internet. Controlled Clin Trials,1997;18:274 ndex.htm ndex.htm