1 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Исследования стабильности (акцент на ГЛС) Всемирная организация здравоохранения Семинар «Качество лекарственных средств, GMP и биоэквивалентность Киев, Украина 3-7 октября 2005 г. Theo Dekker, D.Sc., consultant to WHO Research Institute for Industrial Pharmacy North-West University, Potchefstroom, South Africa

2 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Темы для обсуждения 1.Цели исследований стабильности 2.Глоссарий / определения Для полноты усвоения - материалы по самоподготовке 3.Протокол исследования/требования 4.Примеры противо-туберкулезных и AРВ комбинированных препаратов с фиксированной дозой (Fixed-dose combination FDC) Количественное выражение продуктов распада Оценка / аналитические требования к распаду 5.Составление отчета о данных стабильности См. Приложения 3 и 4 основного пособия – самоподготовка 6.Оценка данных стабильности 7.Итоговые замечания Примечание: 25ºC/60%RH = 25ºC ± 2ºC / 60% RH ± 5% RH

3 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Цели исследований стабильности Цель испытаний стабильности найти подтверждения того, каким образом качество лекарственной субстанции [AФИ] или лекарственного препарата [ГЛС] меняется в зависимости от времени под влиянием разнообразных факторов окружающей среды (температура, влажность и свет) А также Установить период повторного исследования для AФИ или срок годности для ГЛС и рекомендовать условия хранения ICH QA1(R2)

4 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Глоссарий [ICH QA1(R2)] (1) Период повторного исследования Предположительный период времени, в течение которого AФИ остается в пределах своих спецификаций, следовательно, может использоваться для производства определенного лекарственного препарата, если при этом AФИ хранится в надлежащих условиях По истечении этого периода, серию AФИ, предназначенную для производства ГЛС, следует повторно исследовать на соответствие спецификациям, после чего незамедлительно использовать Серия активного ингредиента может быть повторно исследована много раз и каждая часть серии используется после каждого повторного исследования до тех пор, пока сохраняется соответствие спецификации Для большинства биотехнологических/биологических субстанций, известных как нестабильные, правильнее устанавливать срок годности, чем период повторного исследования.То же касается некоторых антибиотиков

5 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Глоссарий [ICH QA1(R2)] (2) Дата повторного исследования Дата, по истечении которой образцы AФИ подлежат проверке для подтверждения того, что материал по- прежнему соответствует спецификации, а значит, пригоден для производства определенного лекарственного препарата, (при соблюдении надлежащих условий хранения) Дата окончания (истечения) срока годности Дата, проставленная на маркировке контейнера с ГЛС и указывающая время, до наступления которого предполагается сохранение у серии соответствия утвержденной спецификации срока годности ГЛС при соблюдении надлежащих условий хранения, и по истечении которой его нельзя использовать {без повторного исследования !!}

6 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Глоссарий [ICH QA1(R2)] (3) Исследования в ухудшенных (стрессовых) условиях (AФИ) Исследования по выявлению внутренней стабильности AФИ. Являются составной частью стратегии разработки и обычно проводятся в более неблагоприятных условиях, чем при ускоренных исследованиях. Стрессовые исследования (готовые препараты) Исследования по оценке влияния ухудшенных условий на готовый препарат. Они включают исследования светоустойчивости (см. ICH Q1B) и специальные исследования для определенных препаратов, (напр., дозированных ингаляторов, кремов, эмульсий, препаратов жидких лекарственных форм, требующих холодильного хранения).

7 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Глоссарий [ICH QA1(R2)] (4) Ускоренные исследования Исследования, спланированные для интенсификации химического разложения или провоцирования физических изменений AФИ или ГЛС с помощью гипертрофированных условий хранения, и рассматриваемые как часть официальных исследований стабильности Оценить долговременные химические эффекты в неускоренных условиях (реального времени) оценить эффект краткосрочных отклонений от указанных в маркировке (моделирование условий морских грузоперевозок) Результаты ускоренных исследований не всегда могут предопределить физические изменения Принятые ускоренные условия для твердых пероральных форм: 40ºC/75%RH

8 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Примеры условий, моделирующих морские перевозки (возможные отклонения от требуемых условий хранения) UNICEF Kampala (1989): Температура Относительная влажность

9 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Стабильность серий (ГЛС) Данные стабильности трех первичных серий к моменту подачи Одна серия должна быть минимум промышленного масштаба, две другие минимум пилотного Состав и производственные процессы должны совпадать с предложенными для маркетинга Система укупорки контейнера как предложено для маркетинга Предпочтительно произведенные с использованием разных серий API Полная информация об исследуемой серии (табличный формат) Следующий слайд

10 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Требуемая информация о стабильности серий Примерная таблица 1я1я 2я2я 3я3я Номер серии Дата производства Производитель Объем серии (kg) Размер серии (кол-во единиц) Вид серии (полноценная, пилотная, etc.) Первичная упаковка Первичный анализ данных Номер серии AФИ

11 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Спецификации стабильности Исследования стабильности должны включать определение тех свойств (параметров) ГЛС, которые чувствительны к изменениям во время хранения, что, в свою очередь, может сказываться на качестве, безопасности и/или эффективности Исследование должно охватывать физические, химические, биологические и микробиологические параметры, а также содержание стабилизаторов (например, антиоксидантов, противомикробных агентов), и функциональные испытания (например, для систем модифицированного высвобождения) From ICH Q1A(R2)

12 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Пример: спецификации ГЛС – непокрытая таблетки Параметр Пределы высвобождения Пределы стабильности Внешний видПолное описаниеКак для высвобожд. ИдентификацияМинимум 1 метод Для исследований стабильности не требуется. Не рассматриваются как изменение препарата. РазмерыДиаметр, etc Средняя молекулярная масса Ссылка на лит. данные Однородность массы Ph.Eur/USP/Int.Ph Содержание воды Специфика препарата Как для высвобожд.? Прочность таблетки* Специфика препарата Как для высвобожд.

13 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Пример: спецификации ГЛС – непокрытая таблетка (прдолж.) ПараметрПределы высвобождения Пределы стабильности Хрупкость * 1 % (обычно) Как для высвобожд. Растворение Устанавливаются для каждого препарата Как для высвобожд. РаспадНе требуется при выполнении растворения Сопутствующие в-ва (продукты распада) Только при их выделении во время производства Требуется. Предел до одной/двух десятых Оценка (содержание) %, если не обосновано иное Возможно % если указано Микробные пределыЭкспресс-тест Истечение срока годности * В исследовании нет необходимости, если оно проводилось в процессе

14 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Спецификации стабильности ГЛС Специально для FDCs Продукты распада следует измерять в % относительно AФИ, а не виде суммы AФИ, напр., Таблетки rifampicin / isoniazid Rifampicin quinone (продукт распада) в % of rifampicin. Таблетки Lamivudine + Stavudine + Nevirapine Thymine (продукт распада) as % of stavudine Если 2 AФИ реагируют друг с другом, продукт распада следует указывать с учетом худшего, например Rifampicin / isoniazid tablets. Из двух AФИ образуется Isonicotinyl hydrazone. Спецификация: % hydrazone относительно rifampicin. Неизвестные продукты распада – с учетом худшего варианта

15 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Аналитические методы определения стабильности Аналитические методы должны удовлетворять целям исследования стабильности (указания стабильности), особенно в случаях Оценки AФИ в составе ГЛС Определения продуктов распада Определения стабилизаторов Фармакопейные методы Могут не подходить (напр., неспецифичные типа титрования) Могут не существовать для рассматриваемых целей (например, продукты распада)

16 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Оценка FDC препаратов, содержащих rifampicin, методом распада (1) Рассмотрение отдельных продуктов распада: 1.Isonicotinyl hydrazone 2.Rifampicin quinone 3.Rifampicin N-oxide 4.3-Formyl rifamycin (присутствует в FDCs?) 5.25-Desacetyl rifampicin Все следует определить и выразить по отношению к рифампицину

17 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Оценка FDC препаратов, содержащих rifampicin, методом распада (2) Примеры методов: Фармакопея США 28 (2, 3, 4 FDC капсулы/таблетки) Метод оценки (определение стабильности при исследовании в нашей лаборатории) Отсутствие спецификаций/тестов для продуктов распада S. Singh et al. (NIPER) Различные методы HPLC, относящтеся в основном к определению isonicotinyl hydrazone, одновременно с rifampicin и isoniazid (примеры см. далее) Внутренний анализ HPLC Для оценки rifampicin и продуктов распада Другие APIs по отдельным методикам

18 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 FDC препараты, содержащие rifampicin A NIPER HPLC method S. Singh et al., Pharm. Pharmacol. Commun., 6, (2000)

19 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 FDC препараты, содержащие rifampicin Внутренняя HPLC хроматограмма C-18: methanol/phosphate buffer pH 7.0 : 6/4 Сигналы четко обособлены rifampicin N-Oxide Hydrazone Quinone 3-Formyl rifamycin

20 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Lamivudine + Stavudine + Nevirapine табл. 150 mg 40 mg 200mg Согласно WHOPAR of TRIOMUNE Lamivudine и nevirapine совместимы (стабильны) Stavudine демонстрирует несовместимость с обоими APIs Основным продуктом распада считается thymine (продукт распада stavudine) HPLC (по лит. данным с изм.) для образцов, хранящихся при 30°C/60%RH на протяжении 12 месяцев, приведен на след. стр. Гипотетический пример и сигнал для thymine Допущение: все субстанции выявляют одинаковую чувствительность Высчитайте процентную долю распада для thymine Как вы выразите определенные сопутствующие вещества

21 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Lamivudine + Stavudine + Nevirapine табл. HPLC хроматограмма (по лит. данным с изм.) mAU SubstancePeakArea (mAU)% degradation Stavudine Lamivudine Thymine ? Nevirapine Sum of areas 1800 Thymine

22 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Исследование частоты и условий хранения Пример: таблетки и капсулы Зона IV: условия для исследований в реальном времени в рамках проекта преквалификации, если не указано другое Зона II: только если указано (можно прибегнуть к зоне IV) Предложения ASEAN для зоны IV: 30ºC / 75% RH Данные реального времени должны охватывать минимум 12 месяцев Тем не менее, см. Приложение 2 к Руководству Данные за 6 месяцев для некоторых FPPs, содержащих стабильные APIs Условия Месяц ºC / 65% RH (зона IV)XXXXXXXX 40ºC / 75% RH (катализатор) XX 25ºC / 60% RH (зона II)XXXXXXX

23 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Существенные изменения стабильности 1.Изменение содержания на 5% от исходного уровня 2.Любой продукт распада, превышающий свой критерий приемлемости 3.Невозможность получить критерии приемлемости для внешних характеристик, физических параметров и функциональных исследований (напр., цвет, ресуспендизация, прочность) 4.и, если применимо к лекарственной форме: Невозможность получить критерии приемлемости для pH; или Невозможность получить критерии приемлемости для растворения 12 единиц приема Спецификации растворения для высвобождения и стабильности должны совпадать (в противном случае возможны изменения BE)

24 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Подводные рифы Ценность анализа все еще имеет пределы но изменение стабильности превышает 5.0% Пример Предел оценки высвобождения: 95.0 – 105.0% Предел оценки стабильности : 92.5 – 105.0% Оценка высвобождения:101.0% (по специф.) 24-месячная оценка:93.0% (по специф.) Снижение активности:8.0% !! Это существенное изменение !!

25 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Оценка данных стабильности 1.Данные демонстрируют отсутствие/ незначительные изменения во времени Статистический анализ не требуется Предлагаемый срок годности = 2 x данные реального времени (R), но не более чем R + 12 месяцев (max 30 мес.) Исключение из правил: см. Приложение 2 Руководства 2.Данные демонстрируют отклонение(я) Требуется статистический анализ [см. ICH Q1A(R2)] Предлагаемый срок годности основан на статистическом анализе 3.Обязательства Для подтверждения предварительного (экспериментального) срока годности требуются данные реального времени Первые 3 производственные серии для определения стабильности Последующие исследования стабильности (FUST) – одна серия в год

26 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Заключительные комментарии Исследование стабильности одна из важных составляющих гарантии того, что пациент получает препарат, соответствующий установленным стандартам безопасности, эффективности и качества Для исследований стабильности важны четкое планирование и выполнение Если получены неудовлетворительные данные потеря драгоценного времени Всегда включайте все параметры, которые могут меняться в зависимости от времени (в т.ч., содержание воды, хрупкость и прочность в случае непокрытой таблетки) – платить авансом, чтобы сэкономить впоследствии Обратите внимание на анализ и расчет содержания продуктов распада в препаратах FDCs