Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября |0 | От новорожденных к подросткам Калле Хоппу, Д-р мед., Д-р фил. Директор, Информационный Центр по вопросам ядов, Центральная больница Хельсинкского университета Доцент, Кафедра педиатрии и клинической фармакологии, Хельсинкский университет, Хельсинки, Финляндия Председатель, Подкомиссия по педиатрической клинической фармакологии, Международный Союз по вопросам базовой и клинической фармакологии (IUPHAR), Отделение клинической фармакологии

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября |1 | Исторический контекст Сульфаниламид 1937 Сульфисоксазол 1954 Хлорамфеникол 1958 Талидомид 1961 Диэтилстильбэстрол (ДЭС)1971

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября |2 |

Silverman W, Andersen D, Blanc W, Crozier D. A difference in mortality rate and incidence of kernicterus among premature infants allotted to two prophylactic antibacterial regimens. Pediatrics 1956;18:

Burns L, Hodgman J, Cass A. fatal circulatory collapse in premature infants receiving chloramphenicol. New England Journal of Medicine 1959;261(26):

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября |5 | Дети = маленькие взрослые = =

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября |6 | Рост и развитие (Р&Р) Рост и развитие – это непрерывный процесс Рост и развитие – это непрерывный процесс

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября |8 |

9 |9 |

10 | Основные периоды развития Пренатальное развитие / незрелость Рождение – быстрое постнатальное развитие Препубертатный период Пубертатный период Постпубертатный подростковый возраст

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Изменения характера пубертатных изменений у девочек Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child 1969;44(235):

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Изменения характера пубертатных изменений у мальчиков Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child 1970;45(239):13-23

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Воздействия роста и развития на: Дозировку – Размеры тела – Фармакокинетика – ВРМВ (Всасывание, Распределение, Метаболизм, Выделение) – Потребность в специальных лекарственных формах Побочные эффекты Эффективность

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Меньший размер – Более низкая абсолютная доза Доза по отношению к размерам тела – мг/кг – мг/м 2 – мг/кг 3/4 (аллометрическая) Высокий показатель соотношения площади поверхности тела к его массе Значение размеров тела для дозировки

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Фармакокинетика - Всасывание Биодоступность – Специальные лекарственные формы – Различия в зависимости от развития? Воздействия пищи Системное всасывание препаратов местного действия

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Источник : Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology- -drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003;349(12):

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Фармакокинетика – Всасывание в ЖКТ Физиология –Более высокий внутрижелудочный pH у новорожденных –Процессы опорожнения желудка и моторики кишечника «созревают» в течение первой недели жизни

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Источник : Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Фармакокинетика - Всасывание через кожу Физиология – Повышенное всасывание через кожу Общее соотношение площади поверхности тела к массе тела (ППТ/МТ) больше у новорожденных и детей раннего возраста – Системная нагрузка веществом (в мг/кг) повышена Примеры веществ, вызывающих общий токсический эффект при всасывании через кожу – Анилин, нафталин, фенол, салициловая кислота, кортикостероиды, гексахлорофен...

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Фармакокинетика - Распределение Полости тела и рост и развитие Связывание с белками Сдвиг фракций билирубина Проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Источник : Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Фармакокинетика - Выделение Обмен веществ – Постнатальное развитие – Определяющая точка в раннем возрасте – Замедление в пубертатном периоде – Качественные различия Выделение почками

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | В отсутствие метаболизма Воздействия лекарственного метаболизма плода При наличии метаболизма

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Источник : Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Фармакокинетика – Выделение почками Адаптация функции после рождения Высокая интенсивность процессов выделения веществ почками у детей младшего возраста Возвращение к уровню интенсивности, характерному для взрослых, при пубертатном развитии

Источник : Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology- -drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003;349(12):

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Изменения в фармакокинетике цефтриаксона, связанные с возрастом Источник: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Изменения в фармакокинетике цефтриаксона, связанные с возрастом Источник: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Изменения в фармакокинетике Взрослые и дети –Изменения от индивидуума к индивидууму Генетические факторы, факторы окружающей среды и т.д.. –Изменения в организме одного индивидуума Наличие заболевания, прием сопутствующих препаратов и т.д.. Дети –Изменения, вызванные развитием –Изменяющаяся скорость развития

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Клиренс теофиллина (коэффициент очищения крови от вещества) и пубертатное развитие Kolski GB ym. AJDC 1987; 141: 282-7

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Эффективность фармацевтических препаратов в педиатрической популяции Воздействие Р&Р на эффективность – Ингибиторы синтеза простагландинов и открытый артериальный проток (ОАП)

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Побочные эффекты, специфичные для педиатрической популяции Кортикостероиды Тетрациклины – Обесцвечивание зубов Ацетилсалициловая кислота (АСК) – Синдром Рейе Хинолоны – Нарушения роста хрящей

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Исследования безопасности у детей Для оценки безопасности необходимо большее число субъектов исследования, чем для оценки эффективности Воздействия препаратов на рост и развитие могут быть подтверждены только педиатрическими исследованиями –Исследования требуют длительного последующего наблюдения Подтверждающие сигналы о безопасности поступают от: –Исследований на молодых животных –Случаев применения лекарственного средства не по утвержденным показаниям

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Когда необходимы исследования эффективности фармацевтических препаратов в педиатрической популяции? Когда следует подозревать воздействие Р&Р на эффективность: –Антидепрессанты При чисто педиатрических заболеваниях: – Проблемы, связанные с преждевременными родами – Судороги, вызванные высокой температурой При педиатрических формах заболеваний: – Рецидивирующий острый средний отит – Острый лимфобластный лейкоз

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | *CHMP Guideline On Clinical Trials In Small Populations ( Клинические исследования, призванные продемонстрировать эффективность/безопасность у детей, должны : Быть этически приемлемыми Иметь дизайн, отвечающий на вопрос –Значимые, соответствующие возрасту результаты –Контрольное лечение Текущее лечение плацебо/нелицензированное? Использовать для оценки воздействий валидированные методы –валидированные для тех возрастных групп, которые будут исследоваться Обладать характеристиками, нужными для ответа на вопрос –Дизайн подходит для малых популяций?*

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Этично ли проводить педиатрические клинические исследования? Этично ли НЕ проводить педиатрические клинические исследования?

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Характеристики клинических испытаний/исследований у детей Этика –Общие обязательства в отношении защиты несовершеннолетних Приемлемое соотношение «риск-польза» В дополнение: Минимальный вред –Дети юридически не могут давать информированное согласие –Мнение несовершеннолетнего должно учитываться Утверждение Этическим Комитетом –Педиатрическая экспертиза Внутри Комитета С привлечением внешней советнической помощи

Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии / 15 – 19 октября | Характеристики клинических испытаний/исследований у детей... Научно достоверный дизайн –Оценка воздействий методами, валидированными для данной возрастной группы –Характеристики, дающие способность ответить на вопрос Технические проблемы –Ограниченные объемы выборок и т.д. проблемы, связанные с размерами –Способность сотрудничать и т.д., проблемы, связанные с развитием